PRAREDUCT 40 mg comprimidos, 28 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	PRAVASTATINA
Código Nacional:	807131
Código Registro:	62688
Nombre de presentación:	PRAREDUCT 40 mg comprimidos, 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	DAIICHI SANKYO ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	1999-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-07-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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PRAREDUCT® 40 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 40 mg de pravastatina sódica.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido.

Comprimido amarillo, biconvexo, oblongo y con el núemro «40» grabado en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta,
cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio,
reducción de peso) es inadecuada.

Prevención primaria
Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con
hipercolesterolemia moderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodio
cardiovascular, como tratamiento adicional a la dieta (ver apartado 5.1).

Prevención secundaria
Reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes
de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de
colesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver apartado 5.1).

Postrasplante
Reducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamiento
inmunosupresor después de trasplante de órganos sólidos. (ver apartados 4.2, 4.5 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con PRAREDUCT, deben descartarse causas secundarias de
hipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar hipolipemiante,
que deberá mantenerse durante el tratamiento.

PRAREDUCT se administra por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, sin
tener en cuenta la ingesta de alimentos.

Hipercolesterolemia: El intervalo de dosis recomendado es de 10 mg a 40 mg una vez al
día. La respuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una dosis
determinada se alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarse
determinaciones periódicas de los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia. La
dosis máxima es de 40 mg al día.

Prevención cardiovascular: En todos los estudios de morbi-mortalidad, la única dosis de
inicio y mantenimiento estudiada fue de 40 mg al día.

Posología después de trasplantes: Después de un trasplante de órgano, se recomienda
una dosis inicial de 20 mg al día en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor
(ver apartado 4.5). Dependiendo de la respuesta de los parámetros lipídicos, la dosis puede
ajustarse hasta 40 mg bajo estrecha supervisión médica (ver apartado 4.5).

Niños y adolescentes (8-18 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica: El
rango de dosis recomendado para niños y adolescentes entre 8 y 13 años es de 10 mg a 20
mg una vez al día, ya que no se han estudiado dosis mayores de 20 mg en esta población.
Para los adolescentes entre 14 y 18 años el rango de dosis recomendado es de 10 mg a 40
mg una vez al día (en el caso de las niñas y las adolescentes en edad fértil, ver apartado 4.6;
resultados del estudio clínico, ver apartado 5.1).

Pacientes ancianos: No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya
factores de riesgo predisponentes (ver apartado 4.4).

Insuficiencia renal o hepática: En pacientes con alteración moderada o grave de la
función renal o con alteración hepática significativa se recomienda administrar una dosis
inicial de 10 mg al día. La dosis debe ajustarse según la respuesta de los parámetros
lipídicos y bajo supervisión médica.

Tratamiento concomitante: El efecto hipolipemiante de PRAREDUCT sobre el colesterol
total y el colesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos
biliares (p. ej., colestiramina, colestipol). PRAREDUCT debe administrarse una hora antes
o, al menos, cuatro horas después de la resina (ver apartado 4.5).
Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin con otros medicamentos
inmunosupresores, deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina una vez al día y el
ajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (ver apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

– Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de
las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite
superior de la normalidad (ver apartado 4.4).

– Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha evaluado la eficacia de pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar
homocigótica. El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a una
elevación del colesterol-HDL. Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA
reductasa, no se recomienda la combinación de pravastatina con fibratos.
En niños en edad prepuberal, antes de iniciar el tratamiento el médico debe valorar
cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del mismo.

Trastornos hepáticos: Al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se han
observado incrementos moderados de los niveles de transaminasas hepáticas. En la mayoría
de los casos, los niveles de transaminasas hepáticas han vuelto a su nivel pretratamiento sin
necesidad de suspender el tratamiento. Debe prestarse atención especial a los pacientes que
presenten un incremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspenderse
si se presentan elevaciones de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-
aminotransferasa (AST) que excedan tres veces el límite superior de la normalidad y se
mantengan.

Pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de
enfermedad hepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.

Trastornos musculares: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(estatinas), pravastatina se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy
raramente, rabdomiolisis. La posibilidad de miopatía debe valorarse en cualquier paciente
que se encuentre en tratamiento con estatinas y que presente síntomas musculares
inexplicados como dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares. En
estos casos, se deben determinar los niveles de creatina-cinasa (CK) (ver a continuación).
El tratamiento con estatinas debe interrumpirse temporalmente cuando los niveles de CK se
encuentren 5 veces por encima del límite superior de la normalidad o cuando aparezcan
síntomas clínicos severos. La aparición de rabdomiolisis, con o sin fallo renal secundario,
ocurre muy raramente (aproximadamente 1 caso entre 100.000 pacientes/año). La
rabdomiolisis es un trastorno agudo del músculo esquelético potencialmente mortal que
puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento y que se caracteriza por
una destrucción masiva de músculo asociada a un aumento importante de la CK
(normalmente entre 30 ó 40 veces por encima del límite superior de la normalidad) seguida
de mioglobinuria.
Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas es
dependiente de la exposición y, por tanto, puede variar con cada fármaco (debido a
diferencias en la lipofilia y la farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidad
para tener interacciones medicamentosas. Aunque no hay una contraindicación muscular
para la prescripción de una estatina, determinados factores pueden aumentar el riesgo de
toxicidad muscular y, por tanto, justificar una evaluación cuidadosa de la relación
beneficio/riesgo y un control médico especial. En estos pacientes está indicada la
determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento con estatinas (ver a
continuación).

El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinas
aumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan. El uso
de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. En general, debe evitarse la
administración conjunta de una estatina y fibratos. La coadministración de estatinas y ácido
nicotínico también debe administrarse con precaución. Se ha descrito también un aumento
de la incidencia de miopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación con
inhibidores del metabolismo del citocromo P450. Esto podría deberse a interacciones
farmacocinéticas que no se han documentado para pravastatina (ver apartado 4.5). Cuando
los síntomas musculares se asocian a tratamiento con estatinas, normalmente suelen
resolverse después de la suspensión del tratamiento.

MINISTERIO
Determinación de la creatina-cinasa e interpretación:

En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizar
determinaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimas
musculares. Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes de
comenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales y
en pacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal y
como se describe a continuación. Si los niveles basales de CK están significativamente
elevados (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), la determinación deberá
repetirse a los 5-7 días posteriores para confirmar estos resultados. La determinación de los
niveles de CK se debe interpretar en el contexto de otros posibles factores que pueden
producir lesión muscular transitoria, como el ejercicio físico intenso o traumatismo
muscular.

Antes del inicio del tratamiento: Se debe tener precaución en pacientes que presenten
factores de predisposición como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de
toxicidad muscular por una estatina o un fibrato, historia personal o familiar de
enfermedades musculares hereditarias o abuso de alcohol. En estos casos, se deben
determinar los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento. También se debe valorar la
determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en personas mayores
de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otros factores de predisposición. Si los
niveles basales de CK están significativamente elevados (5 veces por encima del límite
superior de la normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse y los resultados se deben
volver a determinar a los 5 – 7 días posteriores. Los niveles basales de CK también pueden
servir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento con estatinas.

Durante el tratamiento: Debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente
cualquier dolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados. En
estos casos, se deben determinar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CK
significativamente elevado (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), el
tratamiento con estatina se debe interrumpir. También se debe valorar la interrupción del
tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, incluso si
los niveles de CK permanecen igual o por debajo de 5 veces el límite superior de la
normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede
considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo una estrecha vigilancia
del paciente. Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en dicho paciente, no se
recomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.

Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a
galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben
tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fibratos: El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a la aparición de miopatía. Se
ha notificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo
rabdomiolisis, cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Ya que
estas reacciones adversas no se pueden descartar con pravastatina debe evitarse,
generalmente, el uso combinado de pravastatina y fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato)
(ver apartado 4.4). Si esta combinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadoso
control clínico y de los niveles de CK en los pacientes que se encuentren en tratamiento con
esta combinación.
Colestiramina/Colestipol: La administración concomitante originó un descenso de,
aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuando
pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una
hora antes que colestipol y una comida estándar, no se observó una disminución
clínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efecto terapéutico (ver
apartado 4.2).

Ciclosporina: La administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce un
incremento, aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sin
embargo, en algunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser
mayor. Se recomienda un control clínico y bioquímico de los pacientes que estén
recibiendo esta combinación (ver apartado 4.2).
Warfarina y otros anticoagulantes orales: La biodisponibilidad de pravastatina en el
estado de equilibrio no se alteró después de su administración con warfarina. La
administración crónica de los dos productos no produjo ningún cambio en el efecto
anticoagulante de la warfarina.

Productos metabolizados por el citocromo P450: Pravastatina no se metaboliza de
manera clínicamente significativa por el sistema del citocromo P450. Por esta razón, los
productos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se pueden
añadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambios
significativos en los niveles plasmáticos de pravastatina, a diferencia de lo observado con
otras estatinas. Se ha demostrado específicamente la ausencia de interacciones
farmacocinéticas significativas con pravastatina y otros productos, especialmente aquellos
que son sustratos/inhibidores de CYP3A4, tales como diltiazem, verapamilo, itraconazol,
ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo e inhibidores de CYP2C9 (por
ejemplo, fluconazol).

En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó un
incremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la Cmáx (121%) de pravastatina.
En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente
significativo del AUC (110%) y la Cmáx (127%). Aunque no fueron modificaciones
relevantes, se debe tener precaución especial cuando se administra pravastatina con
eritromicina o claritromicina.

Otros productos: No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la
biodisponibilidad cuando se administró pravastatina en estudios de interacción con ácido
acetilsalicílico, antiácidos (una hora antes de pravastatina), ácido nicotínico o probucol.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: Pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse
a mujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden
embarazadas y hayan sido informadas del posible riesgo. Se recomienda tener especial
cuidado con las adolescentes en edad fértil para estar seguros de que entienden el posible
riesgo que se asocia al tratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una paciente
tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médico
inmediatamente y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo
para el feto.

Lactancia: En la leche humana se excreta una pequeña cantidad de pravastatina, por lo
tanto pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver apartado 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pravastatina no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad de conducir y
utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener
en cuenta que puede ocurrir mareo durante el tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su
frecuencia, en: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Ensayos clínicos: Pravastatina se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudios
aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de
21.000 pacientes tratados con pravastatina (n = 10.764) o placebo (n = 10.719), que
representan más de 47.000 pacientes/años de exposición a pravastatina. Aproximadamente
se siguieron 19.000 pacientes durante una mediana de 4,8 – 5,9 años.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con una tasa
superior al 0,3% en el grupo pravastatina en comparación con el grupo placebo.

Trastornos del sistema nervioso:
Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio.

Trastornos oculares:
Poco frecuentes: alteraciones de la visión (incluida visión borrosa y diplopía).

Trastornos gastrointestinales:
Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea,
flatulencia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero
cabelludo (incluyendo alopecia).

Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes: problemas de micción (como disuria, polaquiuria, nicturia).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuentes: alteraciones sexuales.

Trastornos generales:
Poco frecuentes: fatiga.

Acontecimientos de interés clínico especial:

Músculo esquelético: En los estudios clínicos se han notificado efectos sobre el sistema
músculo esquelético, por ejemplo, dolor músculoesquelético incluyendo artralgia,
calambres musculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK. El
porcentaje de mialgia (1,4% pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular
(0,1% pravastatina frente a < 0,1% placebo) y la incidencia de los niveles de CK 3 veces por encima del límite superior de la normalidad y 10 veces por encima del límite superior de la normalidad en CARE, WOSCOP y LIPID fue similar a placebo (1,6% pravastatina frente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a 1,0% placebo, respectivamente) (ver apartado 4.4).

Efectos hepáticos: Se han notificado elevaciones de las transaminasas séricas. En los tres
estudios a largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOP y LIPID, aparecieron
anormalidades marcadas de los niveles de ALT y AST (3 veces por encima del límite
superior de la normalidad) con una frecuencia similar ( 1,2%) en ambos grupos de
tratamiento.

Postcomercialización

Además de las reacciones descritas anteriormente durante la experiencia
postcomercialización de pravastatina se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema nervioso:
Muy raras: polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempo
prolongado, parestesia.

Trastornos del sistema inmunitario:
Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupus
eritematoso.

Trastornos gastrointestinales:
Muy raras: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:
Muy raras: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy raras: rabdomiolisis, que puede estar asociada con insuficiencia renal aguda
secundaria a mioglobinuria, miopatía (ver apartado 4.4), miositis, polimiositis.
Casos aislados de trastornos tendinosos, alguna vez complicado con rotura.

4.9 Sobredosis

Existe experiencia limitada con la sobredosis por pravastatina. No hay un tratamiento
específico en caso de sobredosis. En caso de una sobredosis accidental, los pacientes deben
ser tratados sintomáticamente y deben tomarse medidas de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes reductores de los lípidos séricos/reductores del
colesterol y triglicéridos/inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Código ATC: C10AA03.

MINISTERIO
Mecanismo de acción:
Pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-
CoA) reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol y
produce un efecto hipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de la
síntesis del colesterol intracelular como consecuencia de su inhibición reversible y
competitiva específica de la HMG-CoA reductasa. Esto produce un incremento del número
de receptores-LDL en la superficie celular y un aumento del catabolismo mediado por
receptores y aclaramiento del colesterol-LDL circulante.
Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis
hepática de colesterol-VLDL, precursor del LDL.
Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolesterolemia, pravastatina sódica
reduce los siguientes valores lipídicos: colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B,
colesterol VLDL y triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol HDL y la
apolipoproteína A.

Eficacia clínica:

Prevención primaria

El estudio «West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)» fue un estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 6.595 pacientes varones de
45 a 64 años con hipercolesterolemia moderada a grave (C-LDL: 155-232 mg/dl
[4,0-6,0 mmol/l]) y sin infarto de miocardio previo, tratados durante un promedio de 4,8
años con 40 mg diarios de pravastatina o con placebo, junto con la dieta. En los pacientes
tratados con pravastatina, los resultados mostraron:

– una reducción en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e infarto de
miocardio no mortal (reducción del riesgo relativo RRR fue del 31%; p = 0,0001 con
un riesgo absoluto del 7,9% en el grupo placebo, y del 5,5% en el grupo de pacientes
tratados con pravastatina); los efectos sobre estos eventos cardiovasculares
acumulados son evidentes tras los 6 primeros meses de tratamiento;
– un descenso en el total de muertes por episodios cardiovasculares (RRR 32%;
p = 0,03);
– cuando se tuvieron en cuenta los factores de riesgo, también se observó una RRR del
24% (p = 0,039) en la mortalidad total entre los pacientes tratados con pravastatina;
– un descenso en el riesgo relativo de la necesidad de someterse a procedimientos de
revascularización del miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o
angioplastia coronaria) del 37% (p = 0,009) y de angiografía coronaria del 31%
(p = 0,007).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del
tratamiento en pacientes mayores de 65 años, ya que no pudieron ser incluidos en el
estudio.
En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de
triglicéridos superior a 6 mmol/l (5,3 g/l) después de una dieta de 8 semanas, en este
estudio, el beneficio del tratamiento de pravastatina no ha sido establecido en este tipo de
paciente.

Prevención secundaria

El estudio «Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic disease (LIPID)» fue un
estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico que comparó los
efectos de pravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo en 9.014 pacientes de edades
comprendidas entre 31 y 75 años durante un promedio de 5,6 años, que tenían niveles de
colesterol sérico normales a elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl
[4,0-7,0 mmol/l], colesterol total medio = 219 mg/dl [5,6 mmol/l]) y con niveles variables
de triglicéridos de hasta 443 mg/dl [5,0 mmol/l] y que habían sufrido infarto de miocardio o
angina de pecho inestable en los 3 – 36 meses anteriores. El tratamiento con pravastatina
redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cardiopatía coronaria en un 24%
(p = 0,0004, con un riesgo absoluto del 6,4% en el grupo placebo, y del 5,3% en el grupo de
pacientes tratados con pravastatina), el riesgo relativo de episodios coronarios (tanto de
muerte por cardiopatía coronaria como infarto de miocardio no mortal) en un 24%
(p < 0,0001) y el riesgo de infarto de miocardio mortal o no mortal en un 29% (p < 0,0001). En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:

– una reducción del riesgo relativo de mortalidad total del 23% (p < 0,0001) y de mortalidad cardiovascular del 25% (p < 0,0001); - una reducción del riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminal percutánea) del 20% (p < 0,0001); - una reducción del riesgo relativo de ictus del 19% (p = 0,048).

El estudio «Cholesterol and Recurrent Events (CARE)» fue un estudio controlado con
placebo, doble ciego, aleatorizado que comparó los efectos de pravastatina (40 mg una vez
al día) sobre la muerte por causa coronaria y el infarto de miocardio no mortal durante una
media de 4,9 años en 4.159 pacientes de edades comprendidas entre 21 y 75 años, con
niveles normales de colesterol total (colesterol total basal medio < 240 mg/dl), que habían sufrido un infarto de miocardio en los 3 - 20 meses previos. El tratamiento con pravastatina redujo de forma significativa:

– la tasa de un episodio coronario recurrente (muerte por cardiopatía coronaria e infarto
de miocardio no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% en el grupo placebo y 10,4%
en el grupo pravastatina);
– el riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía de
derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en
un 27% (p < 0,001).

También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinación
de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del
tratamiento en pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en los
estudios CARE y LIPID.

En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de
triglicéridos superior a 4 mmol/l (3,5 g/l) o más de 5 mmol/l (4,45 g/l) después de una dieta
de 4 u 8 semanas, en los estudios CARE y LIPID, respectivamente, el beneficio del
tratamiento con pravastatina no ha sido establecido en este tipo de paciente.

En los estudios CARE y LIPID, aproximadamente el 80% de los pacientes recibieron ácido
acetilsalicílico (AAS) como parte de sus regímenes de tratamiento.

Postrasplante renal y cardíaco

MINISTERIO
La eficacia de pravastatina en pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor:
– Se ha valorado después de un trasplante cardíaco en un estudio prospectivo,
aleatorizado, controlado (n=97). Los pacientes fueron tratados de forma concurrente
con pravastatina (20 – 40 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor
estándar de ciclosporina, prednisona y azatioprina. El tratamiento con pravastatina
redujo significativamente la incidencia de rechazo cardíaco con compromiso
hemodinámico a un año, mejoró la supervivencia a un año (p = 0,025) y redujo el
riesgo de vasculopatía coronaria en el trasplante, determinada por angiografía y
autopsia (p = 0,049).
– Se ha valorado después de un trasplante renal en un estudio prospectivo, no
aleatorizado, no controlado (n=48) de 4 meses de duración. Los pacientes fueron
tratados de forma concurrente con pravastatina (20 mg) o sin pravastatina y un
régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona. En pacientes que
habían tenido un trasplante renal, pravastatina redujo tanto la incidencia de episodios
de rechazo múltiples y la incidencia de episodios de rechazo agudo demostrados por
biopsia y el uso de inyecciones en pulsos tanto de prednisolona como de
Muromonab-CD3.

Niños y adolescentes (8-18 años):
Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 214 pacientes
pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de 2 años de duración. Los
niños (8-13 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n=63) ó 20 mg de
pravastatina una vez al día (n=65) y los adolescentes (14-18 años) se distribuyeron de
forma aleatoria a recibir placebo (n=45) ó 40 mg de pravastatina una vez al día (n=41).
Los criterios de inclusión del estudio requerían que uno de los padres presentara un
diagnóstico clínico o molecular de hipercolesterolemia familiar. La media del valor del C-
LDL inicial fue de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) y de 237 mg/dl (6,1 mmol/l) en los grupos de
pravastatina (rango: 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) y placebo (rango: 154-375 mg/dl
[4,0-9,7 mmol/l]). En el análisis de los datos agrupados tanto de los niños como de los
adultos, hubo una reducción media significativa en la concentración del C-LDL de -22,9%
y también en la concentración del colesterol total (-17,2%), similar a la eficacia demostrada
en adultos con 20 mg de pravastatina.
El efecto del tratamiento con pravastatina fue similar en los dos grupos de edad. El C-LDL
medio alcanzado fue de 186 mg/dl (rango: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) en el grupo de
pravastatina, comparado con 236 mg/dl (rango: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) en el
grupo placebo. En los sujetos que recibieron pravastatina, no se observaron diferencias en
ninguno de los parámetros endocrinos estudiados [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH,
TSH, estradiol (niñas) o testosterona (niños)] con respecto a placebo. No se observaron
diferencias en el desarrollo, cambios en el volumen testicular o diferencias en la escala de
Tanner con respecto a placebo. El poder de este estudio para detectar diferencias entre los
dos grupos fue bajo.
No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con pravastatina en la infancia
para reducir la morbi-mortalidad en la edad adulta.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:
Pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente,
alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de 1 – 1,5 horas de su administración.

MINISTERIO
En promedio, se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una
biodisponibilidad absoluta del 17%.
La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de la
biodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idéntico
independientemente de la ingesta de alimentos.
Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en
el hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol
y del aclaramiento del colesterol LDL. Los estudios in vitro han demostrado que
pravastatina es transportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmente
menor por otras células.
Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las determinaciones plasmáticas de
pravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.
Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.

Distribución:
Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas.
El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.
Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche humana.

Metabolismo y eliminación:
Pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y
no parece ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otras
proteínas transportadoras.
Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70%
en las heces. La vida media de eliminación plasmática (oral) es de 1,5 a 2 horas.
Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal
y el 53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación de
pravastatina es el metabolito 3–hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 de
la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.
El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento renal es
0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.

Población de riesgo:
Población pediátrica: Los valores medios de Cmax y AUC de pravastatina en pacientes
pediátricos agrupados según la edad y el sexo fueron similares a los observados en adultos
después de administrar una dosis oral de 20 mg.
Insuficiencia hepática: La exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en
pacientes con cirrosis alcohólica aumentó aproximadamente el 50%, en comparación con
los pacientes con función hepática normal.
Insuficiencia renal: No se observaron modificaciones significativas en pacientes con
insuficiencia renal leve. Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede
conducir a un incremento del doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus
metabolitos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis
repetidas y toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los
esperados debidos a su mecanismo farmacológico de acción.

Los estudios a dosis repetidas indican que pravastatina puede inducir diferentes grados de
hepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamente
fueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.

Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de
potencial mutagénico.

En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina
demostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día ( 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg),
incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares
en machos y hembras y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, un
estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día
(= 125 veces la dosis máxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente
significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares solamente en los machos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Croscarmelosa sódica
Lactosa
Estearato de magnesio
Oxido de magnesio
Celulosa microcristalina
Povidona
Oxido de hierro amarillo E-172

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Proteger de la humedad y de la luz.

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos de PRAREDUCT® 40 mg se envasan en blister constituido por una cara
de aluminio y la otra de un complejo Poliamida/Aluminio/PVC. Cada envase contiene 28
comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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DAIICHI SANKYO ESPAÑA, S.A.
C/ Acanto, 22
28045 Madrid

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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PRAREDUCT® 40 mg comprimidos: 62.688

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
PRAREDUCT® 40 mg comprimidos: Junio 2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2006