PREMARIN 0.625MG 28 GRAGEAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ESTROGENOS CONJUGADOS
Código Nacional:	682047
Código Registro:	60923
Nombre de presentación:	PREMARIN 0.625MG 28 GRAGEAS
Laboratorio:	WYETH FARMA, S.A.
Fecha de autorización:	1996-11-01
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2005-11-08

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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PREMARIN® 0,625 mg
PREMARIN® 1,25 mg

2. COMPOSICIÓN

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PREMARIN® 0,625 mg:
Estrógenos Conjugados USP* 0,625 mg; sacarosa 124 mg; lactosa y otros excipientes
c.s.p. 1 comprimido recubierto.

PREMARIN® 1,25 mg:
Estrógenos Conjugados USP* 1,25 mg; sacarosa 221 mg; lactosa y otros excipientes
c.s.p. 1 comprimido recubierto.

* PREMARIN (estrógenos conjugados, USP) para administración oral contiene una
mezcla de estrógenos exclusivamente naturales, obtenidos de la orina de las yeguas
preñadas, presentes en forma de sales sódicas de sulfatos de estrógeno solubles en agua.
Es una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contiene como
componentes concomitantes, en forma de conjugados de sulfato sódico, 17-estradiol,
17-dihidroequilina, 17-dihidroequilenina, 17-dihidroequilina, 17-estradiol, estrona,
equilina, 17-dihidroequilenina, 8,9-dehidroestrona y equilenina.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Comprimidos recubiertos

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

1. Síntomas vasomotores severos, asociados a la menopausia.

2. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo
3. Vaginitis atrófica y uretritis atrófica, asociada a déficit estrogénico
En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberá
acompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno con
una adecuada dosis y frecuencia.

4.2 Posología y forma de administración:

La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe continuarse sólo mientras los
beneficios superen los riesgos para la paciente. La sintomatología se deberá
evaluar periódicamente cada 3-6 meses.
Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los
síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz
durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

En aquellas mujeres con útero entero, para reducir el riesgo de cáncer de
endometrio, debe administrarse concomitantemente un progestágeno autorizado
para añadirse al tratamiento con estrógenos, durante al menos 12 ó 14 días del
mes/ciclo de 28 días (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales
de empleo). No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres
histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis
(ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

PREMARIN puede ser administrado de forma continuada (diariamente, sin
interrupción) o en ciclos (administrado durante 21 días, seguido de una
interrupción de 7 días).

Administración continuada:
La administración puede ser iniciada arbitrariamente; no obstante, si la paciente
menstrúa regularmente, es preferible iniciar el tratamiento el primer día del
sangrado.

Administración en ciclos:
La administración se inicia arbitrariamente si la paciente no ha menstruado en
los dos últimos meses o más. Si la paciente menstrúa, debe iniciarse la
administración el quinto día de sangrado.

Las dosis recomendadas son las siguientes:

1. Síntomas vasomotores: 0,625 mg. ó 1,25 mg. al día (1 comprimido
recubierto).

2. Prevención de la osteoporosis: 0,625 mg. al día (1 comprimido
recubierto).

3. Vaginitis atrófica y uretritis atrófica 0,625 mg ó 1,25 mg al día (1
comprimido recubierto) dependiendo de la respuesta de cada paciente al
tratamiento.

Si se olvida una dosis, se debe continuar tomando la medicación normalmente y
terminar siempre el envase antes de empezar uno nuevo. El olvido de una dosis
incrementa las posibilidades de sangrado y manchado durante el ciclo.
Para el tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los
casos la dosis mínima eficaz.

4.3 Contraindicaciones

– Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo.
– Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos
(p.ej. cáncer de endometrio);
– Hemorragia vaginal no diagnosticada;
– Hiperplasia de endometrio no tratada;
– Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo
(trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar);
– Alteración trombofílica conocida;
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina,
infarto de miocardio);
– Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los
excipientes;
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática
mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas;
– Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse
cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En
todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración
cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse
mientras los beneficios superen los riesgos.
En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en no
exceder las dosis recomendadas.

La THS se ha asociado con un riesgo aumentado de ciertos cánceres y trastornos
cardiovasculares. El uso de estrógenos sin contrarrestar los efectos estrogénicos
en mujeres con el útero intacto con la administración de un progestágeno, está
asociado con un aumento en el riesgo de cáncer endometrial.

La TRE o THS no deberán iniciarse o continuarse para prevenir trastornos
cardiovasculares (Véase mas adelante).

Exámenes médicos/seguimiento
Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe
realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física
(incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las
contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.
Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya
naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer.
Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en
sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver «cancer de
mama» más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben
realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica
aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración
de tratamiento más corta.
Las mujeres histerectomizadas que requieran terapia hormonal postmenopáusica
deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un
diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse
durante el tratamiento con PREMARIN:
Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han
agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe
vigilarse estrechamente a la paciente.
– Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a
continuación)
– Factores de riesgo de tumores estrógeno dependientes, p.ej cáncer de mama
en familiares de primer grado
– Hipertensión arterial
– Trastornos hepáticos (p.ej. adenoma hepático)
– Trastornos renales
– Diabetes mellitus con o sin afectación vascular
– Colelitiasis (Ver apartado Otras condiciones)
– Migraña o cefalea (grave)
– Lupus eritematoso sistémico (LES)
– Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otosclerosis
– Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores
o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse
los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el
tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las
siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento
significativo de la presión arterial, dolor de cabeza tipo migrañoso y embarazo, o
en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado
4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio
El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que
reciben estrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de un
progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas,
reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8).
Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y
sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de
haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha
interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso
una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.
La estimulación estrogénica puede dar lugar a una transformación premaligna o
maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres
histerectomizadas debido a una endometriosis, debe de considerarse la adición de
un progestágeno, especialmente si se conoce que existe una endometriosis
residual.

MINISTERIO
Cáncer de mama

El uso de THS se ha asociado con un incremento en el riesgo de padecer cáncer
de mama.
El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Million Women
Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del
riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos
combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver
apartado 4.8).
Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser
aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento,
retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de
suspender el mismo.
En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o
estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de
forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno.
Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos
conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de
tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en
nódulos linfáticos comparado con el placebo.
La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la
densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección
de cáncer de mama.

Efectos tromboembólicos arteriales y venosos
La TRE y THS se han asociado con un incremento en el riesgo de efectos
cardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, así
como trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolismo venoso o TEV).
Los pacientes que tengan factores de riesgo de trastornos trombóticos, deberán
mantenerse bajo una cuidadosa observación.
Tromboembolismo venoso
La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso
(TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado
un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas.
Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen
en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8
por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan
THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5
años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y
de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La
aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS
(ver apartado 4.8).

MINISTERIO
Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance
riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de
aparición de TEV que no constituya una contraindicación.
Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o
familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus
eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las
varices en la aparición del TEV.
Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen
más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar
una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de
antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo
recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado
hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos
o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo
tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los
beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.
El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización
prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una
intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio,
se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. En
conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de
intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada,
como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía
ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que
la mujer tenga de nuevo movilidad completa.
El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres
deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico
cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio
tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el
pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular
No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.
Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio
cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados
y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala
(WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado
un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de
uso y ningún beneficio global.
En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado
secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo
isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con
estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el
número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5
años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000
mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos
conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3
(mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9
(mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.
Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de
ensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o
mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral asociado a THS. Por
lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientos
cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con
PREMARIN.

Cáncer de ovario
El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos
que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un
aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No
está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al
de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones
Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca,
ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá
vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya
que el nivel plasmático de los principios activos circulantes de PREMARIN es
probable que aumente.
Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente
vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que
se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos
plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento
oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.
Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no
alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser
controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más
información.
La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el
deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación.
Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable
demencia en mujeres que comienzan el tratamiento continuo combinado con
estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los
65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres
postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.
Se ha notificado trombosis vascular de retina en pacientes que recibían
estrógenos. Si aparece una pérdida de visión total o parcial de forma repentina, o
una aparición repentina de proptosis, diplopía o migraña, deberá interrumpirse el
tratamiento hasta que se haya realizado un diagnóstico diferencial. Si los análisis
revelan papiloedema o lesiones vasculares en la retina, se deberá retirar de forma
definitiva la medicación.
En pacientes con función hepática deteriorada los estrógenos pueden ser
metabolizados deficientemente y, por consiguiente, en esta situación, deberán
administrarse con precaución. Se deberá tener precaución en pacientes con un
historial de ictericia colestásica asociada con un uso de estrógenos en el pasado o
con un embarazo y en caso de recurrencia se deberá discontinuar la medicación.
Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a
niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo
ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o
radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo).
La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las
concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas
de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la
globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas
sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de
corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de
hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas
plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o
ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Deberá advertirse a las mujeres que PREMARIN no es un anticonceptivo, ni
restablecerá la fertilidad.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos, puede estar aumentado con el
uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas
metabolizadores de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P-450,
tales como anticonvulsivantes (ej. Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina),
meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (ej. rifampicina, rifabutina,
nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa
(p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del
citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando
se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.
Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan
(Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los
estrógenos y progestágenos.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos
puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los
sangrados uterinos.
Los inhibidores de la CYP3A4 tales como la cimetidina, eritromicina y
ketoconazol pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del 17–
estradiol, lo que puede resultar en efectos secundarios.

4.6 Embarazo y lactancia

PREMARIN no debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce el embarazo
durante el tratamiento con PREMARIN, este debe interrumpirse inmediatamente.
Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la
fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no
mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia
PREMARIN no está indicado durante la lactancia.

MINISTERIO
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria peligrosa

Este preparado no afecta la capacidad de conducir o de utilizar maquinaria
peligrosa.

4.8 Reacciones adversas

En el primer año del Women´s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study
(HOPE), un total de 2673 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de forma
randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento. Estos incluyeron 3 grupos diferentes
que recibieron estrógenos conjugados solos (0.625, 0.45 y 0.30 mg), 4 grupos que
recibieron estrógenos conjugados en combinación con MPA (0.625/2.5, 0.45/2.5,
0.45/1.5, 0.3/1.5 mg) y un grupo placebo. 348 pacientes estuvieron en el brazo de
tratamiento con 0.625 mg de estrógenos conjugados. Las mujeres de este grupo
presentaban edades entre los 40 y los 67 años, con una media de edad de 53
años. 181 mujeres presentaron al menos una reacción adversa relacionada con el
medicamento (52%). Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente
ocurridas en más del 10 % de pacientes durante la fase III del ensayo clínico
fueron: 63 casos de cefaleas (18%), 38 casos de dolor abdominal, 39 casos de
dolor en las mamas (11%) y 46 casos de hemorragias vaginales (13%).

En el primer año del estudio HOPE, un total de 2805 mujeres posmenopáusicas
fueron asignadas de forma randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 338
pacientes estuvieron en el brazo de tratamiento con 0.45 mg de estrógenos
conjugados. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia,
ocurridas en un porcentaje superior al 10% de los pacientes durante la fase III
del ensayo clínico, fueron cefaleas, dolor abdominal y náuseas.

Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras

Trastornos del Sangrados/spot Alteraciones en el flujo Dismenorrea;
sistema ting; dolor en menstrual; alteraciones galactorrea;
reproductivo y de las mamas; en el ectóprion cervical y aumento de
las mamas tensión secreciones tamaño de
Trastornos Náuseas, Hinchazón abdominal Vómitos,
gastrointestinales dolor pancreatitis
Trastornos del Cefalea Vértigo, migraña, Accidente
sistema nervioso nerviosismo cerebrovascular/
central ictus;
Trastornos de Artralgias,
tejido óseo, calambres en
musculoesquelético y las piernas
conectivo.
Trastornos Cambios en la líbido; Irritabilidad
psiquiátricos cambios de humor;
Trastornos vasculares Tromboembolismo Tromboflebitis
Trastornos generales Edema
y del lugar de
administración
Trastornos de piel y Alopecia Cloasma/melasma; Urticaria y
anejos hirsutismo; prurito; angioedema.
Trastornos Colecistopatía
hepatobiliares
Infecciones e Vaginitis, incluyendo
infestaciones candidiasis
Neoplasmas benignos Cáncer de
y malignos mama; cáncer de
(incluyendo quistes y ovarios; cambios
pólipos) en las mamas
Trastornos del Reacciones
sistema inmune anafilácticas
Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras

Trastornos Intolerancia a la
metabólicos y glucosa
nutricionales
Trastornos oculares Intolerancia a las lentes
Trastornos cardíacos Infarto de
Trastornos Exacerbación de
respiratorios, asma
torácicos y
mediastínicos
Investigaciones Cambios de

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios
epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el
Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta
con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.
Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo
(RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los
cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen
únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la
obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC
95%: 1.21-1.40).
Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la
información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo
global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con
estrógenos.
Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que
nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se
asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el
uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona
(RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).
Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de
mama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS
combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y

MINISTERIO
acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que
recibió placebo.
El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se
presentan a continuación:
El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en
países desarrollados lo siguiente:

· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de
cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de
edad.
· Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos
adicionales durante este periodo serían los siguientes:

Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:
– Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso.
– Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso.
Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos
en combinación:
– Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso.
– Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de
mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada
de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de
medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por
10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se ha
estimado lo siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se
diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con
progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de
medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9
(mejor estimación 4) tras 5 años de uso.
El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es
similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS,
independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65
años) (ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrio
En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de
endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De
acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del
riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000
mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de
cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de
estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de
estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no

MINISTERIO
usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se
reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de
estrógenos solos:

· neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p. ej. cáncer de
endometrio, hiperplasia endometrial. Aumento de tamaño de
hemangiomas hepáticos.
· Exacerbación del Corea
· Alteraciones subcutáneas y de la piel: eritema multiforme y eritema
nodoso.
· Púrpura vascular.
· Ictericia colestásica.
· Exacerbación de porfiria, hipocalcemia
· Trombosis vascular de retina
· Hipertensión

4.9 Sobredosificación

Numerosos informes sobre la ingestión por niños de grandes dosis de
contraceptivos orales que contienen estrógenos indican que no se han descrito
graves efectos patológicos. La sobredosis de estrógenos puede producir náuseas
y sangrado por disrupción en mujeres.

En el tratamiento de la sobredosificación, podrían ser necesarias las prácticas
estándar de evacuación gástrica, administración de carbón activado y terapia de
soporte general.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Los principios activos son ésteres sulfatos de estrona, equilin-sulfatos y 17 /-
estradiol. Estos principios activos sustituyen la pérdida de producción de
estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la
menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de
la menopausia o la ovariectomía.

Información del ensayo clínico

· Alivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenos:
– En un ensayo clínico de 1 año (n=2.808), se evaluó la eficacia frente

MINISTERIO
· Prevención de la osteoporosis:

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los Estrógenos Conjugados son solubles en agua y se absorben bien en el tracto
gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación se producen principalmente en
el hígado. Algunos estrógenos son excretados por la bilis, reabsorbidos en el
intestino y vuelven al hígado a través del sistema venoso portal. Los Estrógenos
Conjugados hidrosolubles son fuertemente ácidos y se ionizan en los fluidos
corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones, ya que su
reabsorción tubular es mínima.
Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco con estrógenos
conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona, indican que la
disposición farmacocinética de ambos fármacos se altera con la administración
conjunta. No se han realizado otros estudios de interacción clínica fármaco-
fármaco con estrógenos conjugados equinos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos
en ciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama,
cérvix, vagina e hígado.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1 Relación de excipientes
Los principios activos del preparado son Estrógenos Conjugados. Los
excipientes de PREMARIN® comprimidos recubiertos son: fosfato cálcico
tribásico, sulfato cálcico, cera carnauba, celulosa microcristalina, monooleato
de glicerilo, lactosa, estearato magnésico, metilcelulosa, goma laca,
polietilenglicol, sacarosa, dióxido de titanio y colorantes.

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito

6.3 Período de caducidad

Tres años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Almacenar a temperatura ambiente

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/Aluminio con 28 comprimidos recubiertos

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Los comprimidos recubiertos de PREMARIN® han de ingerirse enteros con un
poco de agua

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Wyeth Farma, S.A.
Carretera Madrid- Burgos, Km. 23, Desvío Algete, Km. 1
28700 – San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PREMARIN 0.625 mg Comprimidos recubiertos
Nº Registro: 60.923

PREMARIN 1.25 mg Comprimidos recubiertos
Nº Registro: 60.924

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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PREMARIN 0.625 mg Comprimidos recubiertos
29 de Agosto de 2001

PREMARIN 1.25 mg Comprimidos recubiertos
29 de Agosto de 2001
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2004