REMINYL 4 mg/ml solución oral ,100 ml

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	GALANTAMINA
Código Nacional:	918284
Código Registro:	63388
Nombre de presentación:	REMINYL 4 mg/ml solución oral ,100 ml
Laboratorio:	JANSSEN-CILAG, S.A.
Fecha de autorización:	2000-10-16
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2000-10-16

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

REMINYL 4 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

1 ml de solución oral contiene 4 mg de galantamina (como bromhidrato)

Excipientes: parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo.
Para la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Solución oral.
Solución oral transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1. Indicaciones terapéuticas
Reminyl está indicado en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer
leve o moderadamente grave.

4.2. Posología y forma de administración
Adultos/Ancianos
Administración
Reminyl solución oral se debe administrar 2 veces al día, preferiblemente con el
desayuno y con la cena. Debe asegurarse la ingesta adecuada de fluidos durante el
tratamiento (ver apartado 4.8).

Antes de iniciar el tratamiento
El posible diagnóstico de una demencia de tipo Alzheimer debe confirmarse
adecuadamente de acuerdo a las guías clínicas actuales (ver apartado 4.4).

Dosis de inicio
La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/día (4 mg 2 veces al día) durante cuatro
semanas.

Dosis de mantenimiento

– La tolerancia y dosificación de galantamina debe reevaluarse de forma regular,
preferiblemente a los tres meses después de iniciar el tratamiento. A partir de
entonces, el beneficio clínico de galantamina y la tolerancia de los pacientes al
tratamiento deberá seguirse evaluando periódicamente, de acuerdo con las guías
clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientras
exista un beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento con
galantamina. En caso de que no haya evidencia de un efecto terapéutico o el
paciente no tolere el tratamieno, deberá de valorarse la interrupción del tratamiento.
– La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día (8 mg 2 veces al día) y se debe
mantener a los pacientes con 16 mg/día durante 4 semanas como mínimo.
– Se considerará de forma individual la posibilidad de un aumento de la dosis de
mantenimiento a 24 mg/día (12 mg 2 veces al día) tras una valoración adecuada,
que incluya una evaluación de los beneficios clínicos y de la tolerabilidad.

– Se debe considerar una reducción de la dosis a 16 mg/día en aquellos pacientes que
no muestren un aumento de la respuesta o no toleren una dosis de 24 mg/día.
– No se produce efecto rebote tras la interrupción brusca del tratamiento (p. ej., en la
preparación para la cirugía).

Niños
Galantamina no está recomendada para su utilización en niños puesto que no se dispone
de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia hepática y renal
En pacientes con insuficiencia hepática o renal moderada a grave se puede producir una
elevación de los niveles plasmáticos de la galantamina. En base al modelo
farmacocinético, en pacientes con deterioro moderado de la función hepática, se
recomienda comenzar la administración con 4 mg una vez al día, tomados
preferentemente por la mañana, durante una semana como mínimo. A continuación,
deben seguir con 4 mg 2 veces al día durante al menos 4 semanas. En estos pacientes,
las dosis diarias no deben superar los 8 mg 2 veces al día. En pacientes con insuficiencia
hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de
galantamina (ver apartado 4.3). En pacientes con insuficiencia hepática leve no es
necesario realizar ajustes de la dosis.
En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min, no es necesario
realizar ajustes de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver apartado
4.3).

Tratamiento concomitante
En pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4, se puede
considerar la posibilidad de reducir la dosis (ver apartado 4.5).

4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Puesto que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con
insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicada la
administración de galantamina en estos pacientes. Galantamina está contraindicada en
pacientes que tienen tanto insuficiencia renal como insuficiencia hepática significativas.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reminyl está indicado en pacientes con demencia de tipo Alzheimer leve o
moderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en pacientes
con otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayos
clínicos de dos años de duración, en pacientes con deterioro cognitivo leve (deterioro de
memoria moderado que no cumplen los criterios de demencia de tipo Alzheimer), el
tratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio sobre el deterioro cognitivo
ni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo tratado
con galantamina fue significativamente mayor que en el grupo placebo, 14/1026 (1,4%)
en los pacientes tratados con galantamina y 3/1022 (0,3%) en los pacientes a los que se
les administró placebo. El motivo de los fallecimientos fue diverso. En el grupo tratado
con galantamina, la causa de alrededor de la mitad de los fallecimientos fue de tipo
vascular (infarto de miocardio, ictus y muerte súbita). Se desconoce la importancia de
este hallazgo en el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheimer. En la
demencia de tipo Alzheimer, se han llevado a cabo estudios controlados con placebo de
únicamente 6 meses de duración. En estos estudios, en los grupos tratados con
galantamina, no se observó un aumento de la mortalidad.

El diagnóstico de demencia de Alzheimer debe realizarlo un médico con experiencia y
siguiendo las directrices actuales. El tratamiento con galantamina se debe realizar bajo
supervisión médica y sólo se iniciará si se puede contar con un cuidador que vigile
regularmente la ingesta del medicamento por parte del paciente.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con
inhibidores de la colinesterasa, incluida la galantamina, se ha asociado a pérdida de peso
en estos pacientes. Durante el tratamiento se deberá vigilar el peso de los pacientes.

Como sucede con otros colinomiméticos, la galantamina debe administrarse con cautela
en las siguientes enfermedades:

Trastornos cardiacos:
Debido a su actividad farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectos
vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (p. ej., bradicardia). Los posibles efectos de
esta acción pueden ser especialmente importantes en pacientes con síndrome del seno
enfermo u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular o que utilizan,
concomitantemente, medicamentos que reducen significativamente la frecuencia
cardiaca, como digoxina y betabloqueantes o en pacientes con alteración de electrolitos
no corregida (por ejemplo:hiperpotasemia, hipopotasemia).
Se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes con
enfermedades cardiovasculares, por ejemplo en pacientes que hayan sufrido
recientemente un infarto de miocardio o en pacientes en los que se diagnostique
fibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo grado o mayor, angina de pecho
inestable, o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.
En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con
demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observó un aumento de la
incidencia de ciertos efectos adversos cardiovasculares (ver apartado 4.8).

Trastornos gastrointestinales:
Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlceras pépticas, como los que presentan
historial de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer estas enfermedades,
incluyendo aquellos que reciben concomitantemente fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No se
recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal o
convalecientes de cirugía gastrointestinal.

Trastornos del sistema nervioso:
Aunque se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones, la
actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de
Alzheimer. En raras ocasiones un incremento del tono colinérgico puede empeorar los
síntomas parkinsonianos.
En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con
demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron efectos adversos
cerebrovasculares (ver apartado 4.8 Reacciones Adversas). Esto debería tenerse en
cuenta cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

MINISTERIO
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Los colinomiméticos deben prescribirse con cautela en pacientes con historia de asma
grave, de enfermedad pulmonar obstructiva o de infecciones pulmonares activas ( por
ejemplo: neumonía).
Trastornos renales y urinarios:
No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con retención urinaria o que se
recuperan de cirugía vesical.
Intervenciones quirúrgicas y médicas:
Galantamina, como colinomimético, es probable que aumente la relajación muscular
tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de
pseudocolinesterasa..

Otros
Reminyl solución oral contiene como excipientes parahidroxibenzoato de metilo y
parahidroxibenzoato de propilo que pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente
retardadas).

4.5.
Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Debido a su mecanismo de acción, no se debe administrar galantamina junto a otros
colinomiméticos (tales como ambenonio, donezepilo, neostigmina, piridostigmina,
rivastigmina o pilocarpina administrada sistémicamente). La galantamina tiene potencial
para antagonizar el efecto de los fármacos anticolinérgicos. La medicación
anticolinérgica, como atropina, debe interrumpirse inmediatamente ya que existe un
riesgo potencial de exacerbación de los efectos de la galantamina.. Como era de esperar
con los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica
con medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca tales como,
digoxina, betabloqueantes, ciertos agentes bloqueadores de los canales de calcio y
amiodarona. Se debe tener precaución con medicamentos que tienen potencial para
causar torsade de pointes.
En estos casos debe considerarse la posibilidad de realizar un ECG.
Galantamina, como colinomimético, es probable que incremente la relajación muscular
tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de
pseudocolinesterasa.

Interacciones farmacocinéticas
En la eliminación de galantamina intervienen varias vías metabólicas y la excreción
renal. La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, la
aparición de interacciones significativas puede ser clínicamente relevante en casos
individuales.
La administración concomitante con alimentos reduce la velocidad de absorción de la
galantamina, pero no afecta a la magnitud de la absorción. Se recomienda tomar
Reminyl con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

con otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina
Estudios formales de interacción con medicamentos han demostrado un aumento de la
biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente 40% durante la administración
con paroxetina ( un potente inhibidor de CYP2D6 ) y en 30% y 12% durante el
tratamiento con ketoconazol y eritromicina ( ambos inhibidores CYP3A4 ). Por lo tanto,
durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes de CYP2D6 (ej. quinidina,
paroxetina ó fluoxetina ) o CYP3A4 (e.j. ketoconazol o ritonavir) los pacientes pueden
experimentar un aumento de la incidencia de las reacciones adversas colinérgicas,
principalmente náuseas y vómitos. En estas circunstancias, se considerará, basándonos
en la tolerabilidad, una reducción de la dosis de mantenimiento de la galantamina. (ver apartado 4.2).
Memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), a una dosis de 10
mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12
días, no tuvo efecto sobre la farmacocinética de galantamina (como Reminyl 16 mg
cápsulas de liberación prolongada una vez al día) en estado estacionario.

Efecto de la galantamina sobre el metabolismo de con otros medicamentos
La galantamina a dosis terapéuticas 24 mg/día no tuvo efecto sobre la cinética de
digoxina aunque pueden aparecer interacciones farmacodinámicas (ver también
interacciones farmacodinámicas).
La galantamina a dosis terapéuticas 24 mg/día no tuvo efecto en la cinética y el tiempo
de protrombina de la warfarina.

4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
No se dispone de datos clínicos sobre exposición durante el embarazo para la
galantamina. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver apartado
5.3). Se deberá actuar con cautela cuando se prescriba el fármaco a mujeres
embarazadas.
Lactancia
No se sabe si la galantamina se excreta por la leche materna ni se han realizado estudios
en mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, las mujeres que siguen tratamiento con
galantamina no deben amamantar a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de galantamina -sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es
pequeña o moderada. Los síntomas incluyen mareos y somnolencia, -especialmente
durante las primeras semanas posteriores al inicio del tratamiento.

4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en ensayos clínicos (incidencia
5% y doble frecuencia que con el placebo) fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareos, cefalea, somnolencia y disminución de
peso. En mujeres se observaron con más frecuencia náuseas, vómitos y anorexia.
Otras reacciones adversas frecuentes observadas en ensayos clínicos (incidencia 5% y
placebo) fueron confusión, depresión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e infecciones
de las vías urinarias.
La mayor parte de estas reacciones adversas se produjeron durante el periodo de ajuste
de dosis. Las náuseas y los vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes,
tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría
de los pacientes sólo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la
prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.

Reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y tras la
comercialización
Tipo de órgano Muy Frecuente Poco frecuente Raro Muy raro
Infecciones e Rinitis
infestaciones Infecciones en el
Trastornos Anorexia Deshidratación
metabólicos y de Pérdida de peso (que puede
nutrición desencadenar
Trastornos Confusión Agresión
psiquiátricos Depresión (muy Agitación
Trastornos del Vértigo Parestesia Convulsiones
sistema nervioso Somnolencia Empeoramiento
Trastornos del oído Acúfenos
y del laberinto
Trastornos
cardiacos
Trastornos
vasculares
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos Aumento de los
hepatobiliares enzimas
Trastornos de la piel Rash Aumento de la
y del tejido sudoración
subcutáneo

Trastornos Calambres en las
musculoesqueléticos piernas
y del tejido
conectivo
Trastornos Astenia
generales y en el Fatiga
lugar de la Fiebre
administración Cefalea
Lesiones, Caídas
envenenamiento y Lesiones
complicaciones del
proceso

Las frecuencias están definidas como: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a <1/100), raros (1/10000 a <1/1000) y muy raros (<1/10000).

Algunas de estas reacciones adversas pueden atribuirse a las propiedades colinérgicas de
galantamina o en algunos casos puede representar manifestaciones o exacerbaciones de
los procesos de trastorno subyacentes propios de la población anciana.
4.9. Sobredosis
Síntomas
Se supone que los signos y síntomas de una sobredosis importante de galantamina serán
similares a los de la sobredosis de otros colinomiméticos. Estos efectos afectan por lo
general al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la unión
neuromuscular. Además de la debilidad muscular o las fasciculaciones, pueden
desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas,
vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, micción y defecación,
sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El incremento de la
debilidad muscular intensa junto a la hipersecreción traqueal y al broncoespasmo,
pueden poner en peligro la vía respiratoria.

Existen informes del período post-comercialización, en los que se notificaron casos
detorsade de pointes, prolongación del QT, bradicardia, taquicardia ventricular y pérdida
momentánea de consciencia, asociados a sobredosis accidentales de galantamina. Se ha
dado un caso en el que en un solo día la dosis ingerida fue de ocho comprimidos de 4
mg (32 mg en total).
Se notificaron dos casos más de toma accidental de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad
de boca; náuseas, vómitos y dolor de pecho subesternal) y uno de 40 mg (vómitos) que
dieron lugar a períodos de hospitalizaciones breves para observación, con recuperación
completa. Un paciente, al que se le prescribió 24 mg/día y que tenía un historial de
alucinaciones durante los dos años anteriores, recibió equivocadamente 24 mg dos veces
al día durante 34 días y desarrolló alucinaciones que requirieron hospitalización. Otro
paciente al que se prescribió 16 mg/día de solución oral, inadvertidamente tomó 160 mg
(40 ml) y experimentó sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después,
el cual necesitó tratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.

Tratamiento
Como en cualquier caso de sobredosis, deberán utilizarse medidas de apoyo general. En
casos graves, se pueden utilizar anticolinérgicos, como atropina, como antídotos
generales para los colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v.,
basándose las dosis posteriores en la respuesta clínica.

Dada la continua evolución de las estrategias para el tratamiento de los casos de
sobredosis, lo más aconsejable sería ponerse en contacto con un centro de control de
intoxicaciones para determinar cuáles son las últimas recomendaciones para el
tratamiento de una sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia
Código ATC: N06DA04
La galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y
reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina estimula la acción intrínseca
de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación a
un lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en pacientes con demencia tipo
Alzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgico
asociada a una mejora de la función cognitiva.

Estudios clínicos
Las posologías de galantamina con las que se ha demostrado eficacia en ensayos
clínicos controlados con placebo, con una duración de 5 a 6 meses, fueron 16, 24 y 32
mg/día. Se determinó que estas dosis de 16 y 24 mg/día tenían la mejor relación
riesgo/beneficio y son las dosis de mantenimiento recomendadas. La eficacia de la
galantamina se ha demostrado utilizando medidas de resultados que evalúan los tres
complejos sintomáticos principales de la enfermedad y una escala global: ADAS-Cog
(el rendimiento basado en la medida de las capacidades cognitivas), DAD y ADCS-
ADL- Inventory (medidas de las actividades básicas e instrumentales de la vida
cotidiana), Neuropsychiatric Inventory (una escala de medida de los trastornos de
conducta) y CIBIC-plus (una valoración global realizada por un médico independiente
basándose en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).

Análisis agregado de los pacientes respondedores basado en al menos 4 puntos de
mejora en el ADAS-Cog/11 en comparación con el valor basal y CIBIC-plus sin
modificación + mejoría (1-4) y puntuación de las DAD/ADL sin modificación +
mejoría. Ver la siguiente tabla.

Mejoría mínima de 4 puntos con respecto al valor basal en ADAS-Cog/11 y
Tratamiento N sujetos que N sujetos que

ITT
clásica#Placeb 422 21 (5,0) – – 273 18 (6,6) – –
o
Gal 16 mg/día 266 39 (14,7) 8,1(3, 13) 0,003
Gal 24 mg/día 262 40 (15,3) 8,7(3, 14) 0,002
*LOCF tradicional.

Placebo 412 23 (5,6) – – 261 17 (6,5) – –

Gal 16 mg/día – – – – 253 36 (14,2) 7,7(2, 13) 0,005

Gal 24 mg/día 399 58 (14,5) 8.9 (5, 13) 253 40 (15,8) 9,3(4, 15) 0,001
#
ITT: Por intención de tratar. Prueba CMH de diferencia con el placebo. *LOCF: Ultima observación llevada a cabo

MINISTERIO
Los resultados de un ensayo, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de
duración, en el cual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes con
demencia de tipo Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante («Demencia
mixta»), indicaron que el efecto sintomático de la galantamina es mantenido en pacientes
con enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante (ver apartado
4.4 Trastornos del sistema nervioso). En un análisis de subgrupo post-hoc, no se observó
efecto estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con solo demencia
vascular.

En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en el que se
incluyeron pacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínico
del tratamiento con galantamina.

5.2. Propiedades farmacocinéticas
La galantamina es un compuesto alcalino con una constante de ionización pKa 8,2. Es
ligeramente lipófilico y tiene un coeficiente de partición (Log P) n-octanol/solución
tampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es de 31 mg/ml. La galantamina
tiene tres centros quirales, la forma S, R, S es la forma de producción natural. La
galantamina es metabolizada parcialmente en varios citocromos, principalmente
CYP2D6 y CYP3A4. Se ha demostrado que algunos de los metabolitos formados
durante la degradación de la galantamina son activos in vitro, pero carecen de relevancia
in vivo.

Características generales de Galantamina
C
Absorción
La absorción es rápida, con un tmáx aproximado de 1 hora tanto con los comprimidos
como con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada,
88,5 ± 5,4%. La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce la
Cmáx un 25% aproximadamente, sin afectar a la magnitud de la absorción (Area Bajo la
Curva).

Distribución
El volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja,
18%.

Metabolismo
Hasta un 75% de la galantamina administrada se elimina vía metabolismo. Los estudios
in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la O-desmetilgalantamina
y el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxido-galantamina. Los niveles de
excreción de la radiactividad total en orina y heces, no presentan diferencias entre los
metabolizadores CYP2D6 rápidos y lentos. En el plasma de metabolizadores lentos y
rápidos, la galantamina sin modificar y su glucurónido suponen la mayor parte de la
radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina
(norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo detectar
en su forma no conjugada en plasma de metabolizadores lentos y rápidos después de
administraciones únicas. La norgalantamina fue detectable en plasma de pacientes
después de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar más del 10% de los
niveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que la potencia inhibitoria de la
galantamina en las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.

MINISTERIO
Eliminación
La concentración plasmática de la galantamina desciende de manera biexponencial, con
una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, tras
administración oral, en la población estudiada es de unos 200 ml/min con una
variabilidad intersujetos del 30%. Siete días después de una dosis oral única de 4 mg de
3
H-galantamina, el 90-97% de la radiactividad se recupera en orina y el 2,2-6,3% en las
heces. Después de la infusión i.v. y de la administración oral, el 18-22% de la dosis se
excretó en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con un
aclaramiento renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramiento
plasmático total.

Linealidad de la dosis
Después de la administración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina en
comprimidos 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima medias
oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml. La farmacocinética de la galantamina es
lineal dentro del intervalo de dosis de 4-16 mg 2 veces al día. En pacientes tratados con
12 mg ó 16 mg 2 veces al día no se observó acumulación de galantamina entre los 2 y
los 6 meses.

Características en pacientes

Los datos de ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas
de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son un 30-40% más
elevadas que en sujetos jóvenes sanos. De acuerdo con el análisis de la farmacocinética
de la población estudiada, el aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo en
comparación con los hombres. El aclaramiento de galantamina no se vió afectado de
forma importante por la edad o la raza. El aclaramiento de galantamina en
metabolizadores lentos para el CYP2D6 es aproximadamente un 25% más bajo que en
metabolizadores rápidos, aunque no se observa bimodalidad en la población. Por tanto,
no se considera que la característica metabólica del paciente tenga importancia clínica
en el conjunto de la población.
La farmacocinética de la galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve
(puntuación de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En
pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), el
AUC y la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30% (ver apartado 4.2).
La eliminación de galantamina desciende a medida que lo hace el aclaramiento de
creatinina, como se observó en un estudio realizado en sujetos con insuficiencia renal.
En comparación con pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer, las
concentraciones máxima y valle no están aumentadas en pacientes con aclaramiento de
creatinina 9 ml/min. Por tanto, no se esperan aumentos de los acontecimientos
adversos y no es necesario realizar ajustes de la dosis (ver apartado 4.2).

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En los grandes ensayos de fase III con una posología de 12 mg y 16 mg 2 veces al día,
no se observó una correlación aparente entre concentraciones plasmáticas medias y
parámetros de eficacia (es decir, variaciones en el ADAS-Cog 11 y el CIBIC-plus a los
6 meses). Las concentraciones plasmáticas en pacientes que experimentaron síncope se
encontraban dentro de los mismos límites que en otros pacientes tratados con la misma
dosis.

MINISTERIO
Se demuestra que la incidencia de náuseas está relacionada con concentraciones
plasmáticas máximas más elevadas (ver apartado 4.5).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres
humanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicidad
de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno.
Los estudios de toxicidad en la reproducción mostraron en ratas y conejos, un ligero
retraso en el desarrollo a las dosis que están por debajo del umbral de toxicidad en
mujeres embarazadas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1. Lista de excipientes
Parahidroxibenzoato de metilo
Parahidroxibenzoato de propilo
Sacarina sódica
Hidróxido sódico
Agua destilada.

6.2. Incompatibilidades
No aplicable.

6.3. Período de validez
2 años.
Después de abrirlo por primera vez: 3 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación
No congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase
La solución oral está acondicionada en un frasco de vidrio de color ámbar de 100 ml, un
tapón resistente a los niños PP/LDPE y una jeringuilla de 6 ml HDPE/LDPE/PS,
calibrada en mililitros. La jeringuilla tiene un volumen mínimo de 0,5 ml y un volumen
máximo de 4 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para abrir el frasco y utilizar la jeringuilla:

Fig. 1: El frasco tiene un tapón a prueba de
niños y se debe abrir de la siguiente forma:
– Empuje el tapón de rosca hacia abajo al
mismo tiempo que lo gira en sentido
contrario a las agujas del reloj.
– Una vez desenroscado, quite el tapón.

Fig. 2: Introduzca la jeringuilla en el frasco.
Mientras sujeta el anillo de la base, tire hacia
arriba del anillo superior hasta la marca
correspondiente al número de mililitros
necesarios.
Fig. 3: Sujete el anillo inferior y retire la
jeringuilla del frasco.
Vacíe la jeringuilla en una bebida no
alcohólica y bébala inmediatamente.

Cierre el frasco.

Enjuague la jeringuilla con agua.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Janssen-Cilag, S.A.
Pº de Las Doce Estrellas 5-7
Campo de las Naciones
28042-Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
63388

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: Octubre 2000
Fecha de la primera revalidación: 18 Abril 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Febrero 2008