RIAMET 20/120 mg comprimidos, 4 x 6 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LUMEFANTRINA
Código Nacional:	857219
Código Registro:	63764
Nombre de presentación:	RIAMET 20/120 mg comprimidos, 4 x 6 comprimidos
Laboratorio:	NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorización:	2001-03-26
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-03-26

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Riamet 20/120mg comprimido

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido contiene 20 mg de arteméter y 120 mg de lumefantrina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido.
Comprimido redondo, de color amarillo pálido, con la marca «NC» en una cara y «CG» en
la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Riamet está indicado en el tratamiento de la malaria aguda no complicada por Plasmodium
falciparum en adultos, niños y lactantes con un peso igual o superior a 5 Kg .
Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes
antimaláricos.
4.2. Posología y forma de administración
Comprimidos para administración oral.
Para aumentar la absorción, Riamet debe administrarse con alimentos o con leche (ver apartado 5.2). Si el paciente no tolera alimento, debe administrarse Riamet, aunque la
exposición sistémica puede verse reducida. Los pacientes que presenten vómitos en la hora
siguiente a la administración del medicamento deben repetir la dosis.
Para la administración en niños pequeños y lactantes, el/los comprimido/s pueden
aplastarse.
Adultos y niños con un peso igual o superior a 35 Kg de peso
En pacientes a partir de 12 años y de peso corporal igual o superior a 35 Kg, el tratamiento
completo comprende seis dosis de cuatro comprimidos cada una, es decir, un total de 24
comprimidos, administrados en un período de 60 horas como se indica a continuación:
La primera dosis de cuatro comprimidos se administrará en el momento del diagnóstico
inicial, y se continuará con otras cinco dosis más, cada una de cuatro comprimidos,
administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.
Niños y lactantes con un peso igual o superior a 5 Kg y menor de 35 Kg.
Se recomienda una pauta posológica de seis dosis de 1 a 3 comprimidos por dosis, en
función del peso corporal:
Peso igual o superior a 5 y menor de 15 Kg: la primera dosis de un comprimido,
administrada en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis
adicionales de un comprimido administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.
Peso igual o superior a 15 y menor de 25 Kg: la primera dosis de dos comprimidos,
administrados en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis
adicionales de dos comprimidos administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.
Peso igual o superior a 25 y menor de 35 Kg: la primera dosis de tres comprimidos,
administrada en el momento del diagnóstico inicial, después debe continuarse con 5 dosis
adicionales de tres comprimidos administradas a las 8, 24, 36, 48 y 60 horas.

Pacientes de edad avanzada
Aunque no se han realizado estudios en pacientes de edad avanzada, no se considera
necesario adoptar precauciones especiales o realizar un ajuste de dosis en dichos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
Se recomienda precaución al administrar Riamet a pacientes con problemas renales o
hepáticos graves. En estos pacientes, se recomienda un control del ECG y de la caliemia.
Reinfecciones
Datos procedentes de un número limitado de pacientes en un área endémica de malaria
demuestran que las reinfecciones pueden tratarse con un segundo tratamiento completo de
Riamet. Debido a la ausencia de datos de estudios de carcinogenicidad y a la falta de
experiencia clínica, no se puede recomendar la administración de más de dos tratamientos
completos con Riamet.
4.3. Contraindicaciones
Riamet está contraindicado en:
· Pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los
excipientes.
· Pacientes con malaria grave, según la definición dada por la OMS.
· Pacientes en tratamiento con algún fármaco metabolizado por la enzima citocromo
CYP2D6 (por ejemplo: flecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina,
clomipramina).
· Pacientes con antecedentes familiares de muerte súbita o con prolongación congénita del
intervalo QTc en el electrocardiograma o cualquier otra condición clínica de la que se
conozca que puede prolongar el intervalo QTc.
· Pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia
clínicamente significativa o con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada de una
disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
· Pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, p.ej. hipocaliemia o
hipomagnesemia.
· Pacientes que toman otros fármacos de los que se conoce que prolongan el intervalo
QTc entre los que se incluyen:
– Antiarrítmicos de Clase IA y III
– Neurolépticos, fármacos antidepresivos
– Algunos antibióticos, incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos,
fluoroquinolonas, imidazol y agentes antifúngicos triazólicos
– Algunos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol)
– Cisaprida

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Riamet no debe utilizarse en el primer trimestre del embarazo cuando se disponga de otros
agentes antimaláricos adecuados y efectivos (ver apartado 4.6).

Riamet no se ha estudiado para el tratamiento de la malaria grave, incluyendo casos de
malaria cerebral u otras manifestaciones graves como edema pulmonar o insuficiencia
renal.
Debido a que se dispone de datos limitados de seguridad y eficacia, Riamet no debe
administrar simultáneamente con otros antimaláricos (ver apartado 4.5), a no ser que no
exista otra opción de tratamiento.
Si un paciente empeora mientras está en tratamiento con Riamet, debe iniciar de inmediato
un tratamiento alternativo para la malaria. En estos casos, se recomienda un control del
ECG y tomar las medidas necesarias para corregir cualquier trastorno electrolítico.
Se debe tener en cuenta la prolongada semivida de eliminación de lumefantrina cuando se
administre quinina en pacientes que han sido tratados anteriormente con Riamet.
Si se administra quinina después de Riamet, se aconseja un estrecho control del ECG (ver apartado 4.5).
Si se administra Riamet después de mefloquina, se aconseja un estrecho control de la
ingesta de alimentos (ver apartado 4.5).
Los pacientes tratados anteriormente con halofantrina, no deben recibir Riamet hasta que no
haya transcurrido al menos un mes desde la última dosis de halofantrina.
Riamet no está indicado, ni ha sido estudiado, para el tratamiento de malaria causada por P.
vivax, P. malariae o P. ovale, a pesar de que algunos de los pacientes de los ensayos
clínicos estaban coinfectados por P. falciparum y P. vivax en el momento de la inclusión en
el ensayo clínico. Riamet es activo frente a las formas sanguíneas de Plasmodium vivax,
pero no es activo frente a los hipnozoitos. Por ello, puede utilizarse un tratamiento
secuencial con primaquina para erradicar los hipnozoitos.
Riamet no está indicado ni ha sido estudiado para la profilaxis.
Se sabe que halofantrina, quinina y quinidina producen una prolongación del intervalo QT.
En aproximadamente el 5% de los pacientes tratados en ensayos clínicos con diferentes
pautas posológicas de Riamet, se observó una prolongación asintomática del intervalo QTc
superior a 30 milisegundos, siendo el QTc real superior a 450 milisegundos en hombres y
superior a 470 milisegundos en mujeres. Es posible que estos cambios estén relacionados
con la enfermedad.
En ensayos clínicos en niños se ha observado una prolongación asintomática del intervalo
QTc superior a 30 milisegundos en un 35% de los niños de pesos comprendidos entre 5 – 10
Kg, en un 34,1% de los niños de 10 – 15 Kg de peso y en un 23% de los niños de 15 – 25
Kg de peso.
Se recomienda precaución al administrar Riamet con medicamentos que muestren patrones
variables de inhibición, inducción o competición por el CYP3A4 (ver apartado 4.5).
Se debe controlar a aquellos pacientes que durante el tratamiento continúen sin tolerar
alimentos, ya que el riesgo de empeoramiento puede ser mayor.
Se recomienda precaución al administrar Riamet a pacientes con problemas renales,
hepáticos o cardíacos graves (ver apartado 4.2).
4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacción con otros antimaláricos (ver apartado 4.4)
Se llevó cabo un estudio de interacción farmacológica en el que se administró un
tratamiento completo de 6 dosis de Riamet, durante un período de 60 horas, a voluntarios
sanos. El tratamiento se inició 12 horas después de la finalización de un tratamiento con 3
dosis de mefloquina o placebo. No se observaron modificaciones en las concentraciones
plasmáticas de mefloquina entre el grupo que recibió Riamet y el que recibió placebo, a
partir del momento en que se añadió Riamet.
El tratamiento previo con mefloquina no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones
plasmáticas de arteméter o sobre la relación arteméter/dihidroartemisinina, pero se observó
una reducción significativa de los niveles plasmáticos de lumefantrina posiblemente debida
a una menor absorción, producida por una disminución en la producción de bilis inducida
por mefloquina. Debe indicarse a los pacientes que coman cuando tomen la dosis para
compensar la disminución de biodisponibilidad.
Un estudio de interacción de medicamentos en voluntarios sanos varones mostró que las
concentraciones plasmáticas de lumefantrina y quinina no se vieron afectadas cuando se
administró quinina IV (10 mg/Kg peso corporal en 2 h) secuencialmente 2 horas después de
la última (sexta) dosis de Riamet (para que los picos de los niveles plasmáticos de
lumefantrina y quinina fueran simultáneos). Las concentraciones plasmáticas de arteméter
y dihidroartemisinina (DHA) parecen más bajas. En este estudio, la administración de
Riamet en 14 individuos no produjo ningún efecto en el intervalo QTc. La infusión sólo de
quinina en 14 individuos causó una prolongación transitoria del intervalo QTc, de forma
consecuente con la cardiotoxicidad conocida de la quinina. Este efecto fue leve pero
significativamente mayor, cuando se administró quinina después de Riamet en 14
individuos adicionales. Parece por tanto, que el riesgo inherente de prolongación del QTc
asociado a la quinina IV, aumenta con la administración previa de Riamet.
Interacción con inhibidores del CYP450 3A4 (ketoconazol)
Arteméter y lumefantrina se metabolizan fundamentalmente por la enzima citocromo
CYP3A4, y a concentraciones terapéuticas no inhiben esta enzima. La administración oral
concomitante de ketoconazol con Riamet puede conducir a un aumento moderado ( 2
veces) de la exposición de arteméter, dihidroartemisinina y lumefantrina en individuos
sanos. Este aumento de exposición a la combinación antimalárica no está asociado a un
aumento de reacciones adversas o cambio en los parámetros electrocardiográficos. Sobre la
base de este estudio, no se considera necesario realizar un ajuste de dosis de Riamet en
pacientes con malaria por P.falciparum que estén siendo tratados con ketoconazol u otros
inhibidores potentes de CYP3A4.
Interacción con enzimas CYP450
Si bien los estudios in vitro con arteméter a concentraciones terapéuticas no pusieron de
manifiesto interacciones significativas con las enzimas del citocromo P450, las
artemisininas presentan cierta capacidad para inducir la producción de la enzima citocromo
CYP2C19, y quizás también la CYP3A4. Es posible que la inducción de las isoenzimas
pueda alterar el efecto terapéutico de los fármacos que se metabolizan fundamentalmente
mediante estas enzimas.
Se observó que lumefantrina inhibe in vitro la isoenzima CYP2D6. Esto puede ser de
especial relevancia clínica para los compuestos con un índice terapéutico bajo. Está
contraindicada la administración conjunta de Riamet con fármacos que se metabolizan
mediante esta isoenzima. Los estudios in vitro indican que la halofantrina y la quinina
inhiben el metabolismo de lumefantrina.
Interacción con inhibidores de la proteasa (antirretrovirales)
Debido a la variabilidad que presentan los inhibidores de la proteasa en términos de
inhibición, inducción o competición por la isoenzima CYP3A4, el uso concomitante de
Riamet con este tipo de antirretrovirales requiere seguimiento clínico así como un control
de la respuesta clínica y de los efectos adversos.
Otras interacciones
La administración de Riamet está contraindicada en pacientes tratados con fármacos que
prolongan el intervalo QT (ver apartado 4.3).
En pacientes que han sido previamente tratados con halofantrina, Riamet debe
administrarse al menos un mes después de la última dosis de halofantrina. Debido a los
datos limitados de seguridad y eficacia, Riamet no debe administrarse al mismo tiempo con
otros agentes antimaláricos.
Además, debido a la capacidad de algunos agentes antimaláricos para prolongar el intervalo
QT, se recomienda precaución cuando se administre Riamet a pacientes en los que todavía
existan concentraciones detectables en plasma correspondientes a tratamientos previos.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de arteméter y lumefantrina en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales hacen sospechar que Riamet puede causar defectos
graves de nacimiento cuando se administra durante el primer trimestre de embarazo (ver
secciones 4.8 y 5.3). Los estudios de reproducción con arteméter han evidenciado la
presencia de pérdidas post-implantación y teratogenicidad en ratas y conejos. Otros
derivados de artemisinina han mostrado también potencial teratogénico con un riesgo
mayor al comienzo de la gestación (ver apartado 5.3). El tratamiento con Riamet no debe
utilizarse durante el primer trimestre del embarazo siempre que se disponga de otro
antimalárico adecuado y efectivo (ver apartado 4.4). Sin embargo, no se debe descartar en
situaciones donde corra peligro la vida y no se disponga de ningún otro antimalárico
efectivo. Durante el segundo y tercer trimestre solamente debe considerarse el tratamiento
con Riamet si el beneficio esperado para la madre es mayor que el riesgo para el feto.
Lactancia
Los datos obtenidos en animales sugieren que Riamet se excreta por la leche materna, pero
no se dispone de datos en humanos. Las mujeres en tratamiento con Riamet no deben dar el
pecho. Debido a la prolongada semivida de eliminación de lumefantrina (4 a 6 días), se
recomienda no reanudar la lactancia hasta cuatro semanas después de la administración de
la última dosis de Riamet a menos que el beneficio esperado para la madre y el niño sea
mayor al riesgo del tratamiento con Riamet.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
Se debe advertir a los pacientes que reciban Riamet que puede producirse vértigo o
fatiga/astenia, en cuyo caso deben abstenerse de conducir o utilizar maquinaria.
4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas están clasificadas en categorías de frecuencia, correspondiendo la
primera a la más frecuente, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (1/10),
frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

Trastornos del sistema inmunológico
Muy rara: Hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Cefalea, vértigo
Frecuentes: Trastornos del sueño, parestesia
Poco frecuentes: Somnolencia, contracciones musculares involuntarias, hipoestesia,
Trastornos cardíacos
Frecuentes: Palpitaciones
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Tos
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Dolor abdominal, anorexia
Frecuentes: Diarrea, vómitos, náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Prurito, exantema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: Artralgia, mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Astenia, fatiga
Se ha comunicado prolongación del intervalo QTc en adultos, niños y lactantes (ver apartado 4.4).
4.9. Sobredosis
En caso de sospecha de sobredosis, se debe administrar el tratamiento sintomático y de
apoyo que se considere apropiado, que debe incluir control del ECG y de la caliemia.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico
Antimaláricos, esquizonticida sanguíneo (código ATC: P01BE52)

Efectos farmacodinámicos
Riamet es una combinación a dosis fija compuesta de una parte de arteméter y seis de
lumefantrina (1:6). El lugar en el que ambos compuestos ejercen su acción antiparasitaria es
la vacuola digestiva del parásito productor de la malaria, donde se cree que interfieren en la
conversión del grupo hemo, intermedio tóxico que se produce durante la degradación de la
hemoglobina a hemozoína, no tóxica, o pigmento malárico. Se cree que lumefantrina
interfiere en el proceso de polimerización, mientras que arteméter produce metabolitos
reactivos como resultado de la interacción de su puente peróxido con el átomo de hierro del
grupo hemo. Tanto arteméter como lumefantrina ejercen una acción secundaria que
comprende la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas en el parásito
productor de la malaria.

La acción antimalárica de la combinación de lumefantrina y arteméter en Riamet es
superior a la de cada principio activo por separado. En un estudio comparativo doble ciego
llevado a cabo en China (n=157), la tasa de curación a los 28 días obtenida con Riamet
administrado en tratamientos de 4 dosis fue del 94%, en comparación con una tasa del 90%
para lumefantrina y del 46% para arteméter administrados como monoterapia (población
por intención de tratar ITT). En la población evaluable, la tasa de curación a los 28 días fue
del 100% para Riamet, en comparación con una tasa del 92% para lumefantrina y del 55%
para arteméter administrados como monoterapia.
En áreas donde son frecuentes las cepas multirresistentes de P. falciparum y en la población
residente, las tasas de curación a los 28 días con tratamientos de 6 dosis (administradas
durante un período de 60 a 96 horas) fueron del 81% y 90 % de Riamet frente 94% y 96 %
para mefloquina/artesunato ( población por intención de tratar). En la población evaluable,
la tasa de curación a los 28 días fue del 97% y el 95% para Riamet y del 100% para
mefloquina/artesunato.
En un ensayo clínico abierto, multicéntrico realizado en África en 310 niños con un peso
comprendido entre 5 Kg y 25 Kg, con un régimen de 6 dosis en función del peso
corporal, la tasa de curación media a los 28 días (corregida por PCR) fue del 93.3% en la
población por intención de tratar y del 96.7%, en la población evaluable.

Pacientes no inmunes residentes en regiones sin malaria pero que han adquirido la malaria
en viajes a regiones endémicas, mostraron un perfil de eficacia y seguridad similar. En un
estudio abierto en adultos (n=165) la tasa de curación a los 28 días para Riamet con
tratamientos de 6 dosis fueron del 96% (119/124) para la población evaluable y del 74,1%
(120/162) para la población ITT. La principal diferencia entre las tasas de curación de la
población evaluable y la población ITT fue debida a 38 pacientes que se excluyeron de la
población evaluable por los siguientes motivos: 33 pacientes se perdieron en el seguimiento
(19 de ellos porque no se evaluaron en el día 7; y 14, porque en el día 7 habían mostrado un
aclaramiento parasitario, pero no se conocía su eficacia en el día 28) y 5 pacientes que
tomaron medicación concomitante no permitida por el protocolo. Todos estos pacientes se
consideraron como fallos del tratamiento en el análisis de la población con intención a
tratar.
En los ensayos clínicos no se han incluido pacientes pediátricos de origen europeo.
Los resultados de ensayos clínicos comparativos indican que Riamet elimina los
gametocitos en menos de una semana y más rápidamente que los antimaláricos no
artemisinínicos.
Riamet es activo frente a las formas sanguíneas de Plasmodium vivax, pero no es activo
frente a los hipnozoitos. Por ello, puede utilizarse un tratamiento secuencial con primaquina
para erradicar los hipnozoitos (ver apartado 4.4).
5.2. Propiedades farmacocinéticas
La caracterización farmacocinética de Riamet es limitada ya que no se dispone de una
formulación intravenosa además de la gran variabilidad inter e intraindividual de las
concentraciones plasmáticas de arteméter y lumefantrina, así como de los parámetros
farmacocinéticos derivados (AUC, Cmáx).

Absorción
Arteméter se absorbe con bastante rapidez, alcanzando su concentración plasmática
máxima aproximadamente 2 horas después de su administración. La absorción de
lumefantrina, sustancia muy lipofílica, comienza tras un retardo de hasta 2 horas,
alcanzándose la concentración plasmática máxima de 6 a 8 horas después de la
administración de la dosis. Los alimentos aumentan la absorción de arteméter y
lumefantrina: en voluntarios sanos, la biodisponibilidad relativa de arteméter aumentó más
de dos veces, y la de lumefantrina unas dieciséis veces al administrar Riamet tras una
comida rica en grasas, con respecto a la biodisponibilidad en ayunas.
La comida también aumenta la absorción de lumefantrina en pacientes con malaria, aunque
en menor grado (dos veces aproximadamente), debido muy posiblemente al bajo contenido
graso de los alimentos ingeridos por los pacientes gravemente enfermos. Los datos sobre la
interacción con alimentos indican que la absorción de lumefantrina en condiciones de
ayuno es muy baja (si se considera el 100 % de absorción después de una comida rica en
grasas, la cantidad absorbida en condiciones de ayuno sería inferior al 10 % de la dosis).
Por esta razón, se debe advertir a los pacientes para que tomen la medicación con una dieta
normal tan pronto como toleren el alimento.

Distribución
Arteméter y lumefantrina se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas in vitro
(95,4% y 99,7 %, respectivamente). Dihidroartemisinina también se une a las proteínas
séricas humanas (47-76%).

Metabolismo
Arteméter se metaboliza de forma rápida y amplia (metabolismo de primer paso
importante), tanto in vitro como in vivo. El sistema microsomal hepático humano
metaboliza arteméter transformándolo (por desmetilación) en el principal metabolito,
biológicamente activo, la dihidroartemisinina, predominantemente mediante la isoenzima
CYP3A4/5. Este metabolito también se ha detectado in vivo en el hombre. La relación del
AUC arteméter/dihidroartemisinina es de 1,2 tras una dosis única y de 0,3 tras 6 dosis
administradas durante un período de 3 días. Los datos in vivo indican que las artemisininas
poseen cierta capacidad para inducir las isoenzimas del citocromo CYP2C19 y CYP3A4.
Dihidroartemisinina se convierte posteriormente en metabolitos inactivos.
Tras la administración repetida de Riamet (solo o en combinación con mefloquina), los
niveles séricos de arteméter disminuyeron significativamente, mientras que los niveles del
metabolito (dihidroartemisinina) aumentaron, aunque no de manera estadísticamente
significativa. Esto indica que se produjo inducción de la enzima responsable del
metabolismo de arteméter.
Lumefantrina sufre una N-desbutilación, principalmente mediante la CYP3A4, en el
sistema microsomal hepático humano. In vivo, en animales (perros y ratas), inmediatamente
después de la biotransformación oxidativa tiene lugar la glucuronidación de lumefantrina.
En el hombre, la exposición sistémica al metabolito desbutil-lumefantrina, cuyo efecto
antiparasitario in vitro es de 5 a 8 veces superior a lumefantrina, fue menor al 1% de la
exposición al precursor. No hay datos específicos de desbutil-lumefantrina para la
población africana. In vitro, lumefantrina inhibe significativamente la actividad del
CYP2D6 a las concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Eliminación
Arteméter y dihidroarteminisinina se eliminan rápidamente del plasma con una semivida de
eliminación de unas 2 horas. Lumefantrina se elimina muy lentamente con una semivida de
eliminación de 2 a 3 días en voluntarios sanos y de 4 a 6 días en pacientes con malaria por
P.falciparum. Las características demográficas, como el sexo y el peso, no parecen ejercer
una influencia clínicamente relevante en la farmacocinética de Riamet.

MINISTERIO
No se dispone de datos referentes a la excreción urinaria en hombre. En ratas y perros, no
se ha detectado arteméter inalterado en heces ni orina debido a su rápido y elevado
metabolismo de primer paso, aunque se han detectado varios metabolitos (no identificados)
tanto en heces como en orina. En ratas y en perros, lumefantrina se elimina por vía biliar,
con excreción fundamentalmente fecal. En estos animales, la recuperación cualitativa y
cuantitativa de metabolitos en bilis y heces tras la administración oral fue relativamente
pequeña, recuperándose la mayor parte de la dosis como precursor.
Farmcocinética en poblaciones especiales de pacientes
No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia
hepática ni renal ni en niños ni en ancianos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los principales cambios observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas se
asociaron con la acción farmacológica esperada sobre los eritrocitos, acompañados de una
hematopoyesis secundaria reactiva.

Mutagenicidad
En los ensayos realizados in vitro o in vivo no se hallaron pruebas de que la combinación
de arteméter:lumefantrina (consistente en 1 parte de arteméter y 6 de lumefantrina)
provocara mutagenicidad. En el ensayo del micronúcleo, se observó mielotoxicidad en
todos los niveles de dosis (500, 1000 y 2000 mg/kg), pero la recuperación fue casi total 48
horas después de la administración.

Carcinogenicidad
No se han efectuado estudios de carcinogenicidad con la combinación de
arteméter:lumefantrina.

Estudios sobre toxicidad reproductiva
Estudios de toxicidad reproductiva llevados a cabo en ratas y conejos con la combinación
de arteméter:lumefantrina mostraron efectos de toxicidad materna y un aumento de las
pérdidas post-implantación con dosis iguales o superiores a 50 mg/kg/día (correspondientes
aproximadamente a 7 mg/kg de arteméter) y con dosis de 175 mg/kg/día (correspondientes
aproximadamente a 25 mg/kg/día) respectivamente. Estos efectos no se observaron a dosis
bajas.
Dosis de lumefantrina sola de hasta 1.000 mg/kg no causaron signos de toxicidad
reproductiva o del desarrollo ni en ratas ni en conejos.
Se ha observado embriotoxicidad en ratas y conejos en estudios de toxicidad reproductiva
realizados con arteméter, derivado de artemisina. Se sabe que las artemisininas (p. ej.
artesunato) son embriotóxicas.
Arteméter causó incrementos de pérdidas post-implantación y teratogenicidad
(caracterizada por una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y del esqueleto)
en ratas con dosis de 19,4 mg/kg y en conejos, con dosis de 30 mg/kg. La toxicidad
materna también se observó con dosis de 30 mg/kg/día. No se observaron efectos cuando la
dosis fue de 3 mg/kg/día en ratas y de 25 mg/kg/día en conejos.

MINISTERIO
La dosis embriotóxica de arteméter, 20 mg/kg/día en ratas, produce una exposición de
arteméter y de dihidroartemisinina similar a las alcanzadas en humanos.
El artesunato, sustancia estructuralmente relacionada, también causó un aumento en las
pérdidas post-implantación y teratogenicidad (baja incidencia de malformaciones
cardiovasculares y del esqueleto) en ratas a dosis de 6 mg/kg y a la dosis más baja utilizada
en conejos de 5 mg/kg.,.
Farmacología cardiovascular
En estudios de toxicidad en perros a dosis iguales o superiores a 600 mg/kg/día, sólo hubo
alguna evidencia de prolongación del intervalo QTc, a dosis superiores a las que se
utilizarán en humanos. En un ensayo in vitro de canales HERG expresado de forma estable
en células HEK293, lumefantrina y el principal metabolito desbutil-lumefantrina mostraron
algún potencial inhibitorio sobre una de las corrientes responsables de la repolarización
cardiaca. La potencia fue menor que la de otros fármacos antimaláricos ensayados. De los
valores estimados de IC50, el orden de potencia de bloqueo de HERG fue halofantrina
(IC50=0,04 µM) > cloroquina (2.5 µM) > mefloquina (2.6 µM) > desbutillumefantrina (5.5
µM) > lumefantrina (8.1 µM). En ausencia de otros datos clínicos y farmacocinéticos, el
significado clínico de estos hallazgos no está claro (ver secciones 4.3 y 4.4)

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Polisorbato 80
Hipromelosa
Celulosa microcristalina
Sílice coloidal anhidra
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30° C.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blíster de Al/PVC/PE/PVDC.
Envases de 24 comprimidos.
No se dispone de envases específicos para el tratamiento de niños y lactantes. Los envases
de 24 comprimidos deben usarse para esta población de pacientes y se debe dar la
información necesaria a los padres o tutores (ver apartado 6.6).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Para el tratamiento de niños y lactantes, se deben prescribir los envases de 24 comprimidos.
El médico o farmacéutico debe dar las instrucciones a los padres o tutores sobre la
posología para niños e indicarles que pueden necesitar un número de comprimidos variable
para un tratamiento completo (dependiendo del peso corporal del niño). Por lo tanto puede
ser que no se utilice el envase entero. Después de un tratamiento con éxito deben
deshacerse de los comprimidos restantes ó bien devolverlos a la farmacia.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Vía de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE REGISTRO
63.764
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Marzo 2001/Agosto 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Diciembre de 2007