RIMACTAZID 150 / 75 MG COMPRIMIDOS, 60 Comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	RIFAMPICINA
Código Nacional:	797464
Código Registro:	65851
Nombre de presentación:	RIMACTAZID 150 / 75 MG COMPRIMIDOS, 60 Comprimidos
Laboratorio:	SANDOZ GMBH
Fecha de autorización:	2004-02-16
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-02-16

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Nombre del Medicamento

Rimactazid® 150/75 mg comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina y 75 mg de isoniazida.
Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película, rosa oscuro, redondo y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de mantenimiento de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la
Organización Mundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de
los agentes antituberculosos.

Posología y forma de administración
Rimactazid deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de la
tuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimactazid se basan en las
recomendaciones de la OMS:
– Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis;
OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999
– Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis fija para el
tratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial de la Salud, 2001,
79:61-68.
– Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otras recomendaciones oficiales
sobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimactazid es una asociación fija de agentes antituberculosos destinada al tratamiento
antituberculoso de mantenimiento. Rimactazid deberá administrarse diariamente durante los 4
meses de duración de esta fase de mantenimiento.

Rimactazid es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción de 150 mg de
rifampicina y 75 mg de isoniazida permita el tratamiento de un paciente concreto, de acuerdo a las
recomendaciones y la práctica clínica.

Los comprimidos de Rimactazid se administran por vía oral. Deberán administrarse como dosis
única, en ayunas al menos 1 hora antes de la comida.

La OMS recomienda la siguiente posología para Rimactazid:

Rifampicina 10 mg/Kg

Isoniazida 5 mg/Kg

La dosis diaria es la siguiente:

Número de comprimidos Peso corporal del paciente (Kg)
2 comprimidos 30-37
3 comprimidos 38-54
4 comprimidos 55-70
5 comprimidos

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 Kg:
La forma farmacéutica de Rimactazid no es adecuada para el tratamiento antituberculoso de
pacientes con peso inferior a 30 Kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en niños:
La forma farmacéutica de Rimactazid no es adecuada para el tratamiento de la tuberculosis en
niños con un peso inferior a 30 Kg. No se recomienda el uso de Rimactazid en niños menores de 6
años debido al posible riesgo de aspiración (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

Ancianos:
No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería valorarse la
posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos de
piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar Rimactazid con precaución y bajo estricto control médico en caso de
insuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimactazid
está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y en
pacientes con enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia renal
Se recomienda utilizar Rimactazid con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina 25-60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo). Rimactazid está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina < 25 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones).

Interrupción del tratamiento
Si el tratamiento antituberculoso de mantenimiento se interrumpe por cualquier motivo,
incluyendo el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del
tratamiento con productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimactazid,
está contraindicada.
Se deben administrar los principios activos, rifampicina e isoniazida, por separado al reanudar el
tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse con dosis menores. Se debe hacer referencia
a las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento con fármacos
antituberculosos.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida y/o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas,
independientemente de su origen.

Porfiria

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando se
administra una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias
En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilación
extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los dos componentes por separado
con objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimactazid deberá interrumpirse inmediatamente si se produce alguna reacción
de hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea y
ataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que corresponden a reacciones adversas
asociadas excepcionalmente a rifampicina. Los pacientes que presenten dichas complicaciones no
deberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas, deberá
interrumpirse el tratamiento con Rimactazid. Por motivos de seguridad, el tratamiento con
rifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimactazid no está recomendado en niños menores de 6 años, por el riesgo de aspiración.
La forma farmacéutica de Rimactazid no es adecuada para el tratamiento antituberculoso de
pacientes con peso inferior a 30 Kg.

Precauciones
Las precauciones de uso de Rimactazid son las mismas que las asociadas a cada uno de los
componentes por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismo
Rifampicina e isoniazida se metabolizan vía hepática. Es común la aparición de niveles
anormalmente elevados de transaminasas. La posible hepatotoxicidad que aparece durante las
primeras semanas de tratamiento remite por lo general de manera espontánea, habitualmente
durante el tercer mes de tratamiento, sin necesidad de suspender la medicación.
Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de los enzimas hepáticos, tanto la ictericia
clínica como la evidencia de hepatitis son raros. En pacientes tratados simultáneamente con
isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugiere
la rifampicina como agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas está
originado por isoniazida o rifampicina o bien por la combinación de ambos fármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisión
médica.

Se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática de estos pacientes, especialmente
las transaminasas séricas, glutámico-pirúvica (SGPT/ALAT) y glutámico-oxaloacética
(SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada dos semanas. Si se
observaran signos de daño hepatocelular, se deberá interrumpir el tratamiento con Rimactazid.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye en sí mismo
un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la repetición de los
análisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos conjuntamente con el estado
clínico del paciente.

Se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida cuando existe ictericia clínica o un
nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior normal. En estas circunstancias
clínicas, la asociación fija de Rimactazid deberá sustituirse por cada componente por separado
con el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el límite
superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina. En estas circunstancias
clínicas, la asociación fija de Rimactazid deberá sustituirse por cada componente por separado
con el fin de facilitar el tratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia hepática
crónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave y
en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento con
isoniazida (debida presumiblemente al metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menores
de 20 años de edad, pero es más común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientes
por encima de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un
control exhaustivo de la función hepática. Deberá controlarse la aparición de síntomas
prodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos. Si estos
síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración hepática, se deberá interrumpir el
tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimactazid en estos casos puede causar
alteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en pacientes
desnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con Rimactazid frente a
los posibles riesgos.

Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podría ser necesario modificar la
dosificación de rifampicina e isoniazida, en cuyo caso no debería usarse Rimactazid ya que la
única forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina e isoniazida por separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina (vitamina B6), ya
que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de la vitamina.

Insuficiencia renal

MINISTERIO
En caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida puede verse disminuida, lo que
provocaría una mayor exposición sistémica y un aumento de las reacciones adversas.

Hematología
Deberá controlarse el recuento sanguíneo durante el tratamiento prolongado y en los pacientes con
alteraciones hepáticas. Si apareciera trombocitopenia o púrpura, debería interrumpirse el
tratamiento con rifampicina permanentemente.

Diabetes mellitus
Se ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabéticos
tratados con isoniazida.

Epilepsia
Debido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida, los pacientes con alteraciones convulsivas
deberán ser controlados estrictamente durante el tratamiento con Rimactazid.

Neuropatía
Se recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica. Son necesarios exámenes
neurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El uso
de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía asociada a la isoniazida,
especialmente en pacientes desnutridos o ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendo
las recomendaciones oficiales.

Contracepción
Deberán utilizarse otras medidas no hormonales de contracepción para evitar la posibilidad de
embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción con con otros medicamentos y
otras formas de interacción).

Alcohol
Los pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén sometidos a tratamiento con
Rimactazid.

Pruebas de laboratorio
Deberá realizarse un recuento sanguíneo y pruebas de funcionalidad hepática (SGPT/ALAT,
SGOT/ASAT), antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo.

Tratamientos concomitantes
La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentar
el metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar a
concentraciones plasmáticas subterapéuticas y una ausencia de efectividad. Los
fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán
concomitantemente con Rimactazid si la concentración plasmática o la respuesta clínica/
reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente
(ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimactazid:
nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis de
recuerdo, Rimactazid puede producir una reducción marcada de la concentración
plasmática) (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Influencia de con otros medicamentos sobre Rimactazid
Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina e isoniazida. Para evitar esta
interacción, Rimactazid se debe tomar al menos 1 hora antes de los antiácidos. Los
corticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentando el
aclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimactazid sobre con otros medicamentos
La rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450), incluyendo
las dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de los isoenzimas de
CYP450. Por tanto rifampicina puede aumentar el metabolismo de numerosos fármacos que son
metabolizados de forma parcial o total por estas dos subfamilias de CYP450, si se administran de
manera concomitante. Además, rifampicina también induce la UDP-glucuroniltransferasa, otra
enzima implicada en el metabolismo de diversos medicamentos. Ello puede producir niveles
plasmáticos subterapéuticos de los medicamentos que se administren conjuntamente, y provocar
un descenso o incluso una pérdida de efecto. Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos
medicamentos, lo que se traduce en un aumento de las concentraciones plasmáticas de los
mismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicina e
isoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto neto y éste
puede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán concomitantemente
con Rimactazid si la concentración plasmática o la respuesta clínica/ reacciones adversas puede
monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente. Durante el tratamiento con
Rimactazid se deberán realizar controles regulares, así como durante las 2-3 semanas siguientes a
la interrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10 días y
disminuyen gradualmente durante un periodo de 2 o más semanas tras la interrupción del
tratamiento con rifampicina, factor que se debe tener en cuenta si la dosis de otros fármacos se ha
aumentado durante el tratamiento con Rimactazid.

Para considerar el impacto de Rimactazid sobre las concentraciones de con otros medicamentos
administrados de forma simultánea deberán tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicina
Está contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes con Rimactazid:
voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir cuando se administra una dosis completa
o 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante con
Rimactazid: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas,
como dosis de recuerdo, Rimactazid puede producir una reducción marcada de la
concentración plasmática) (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cual implica el
control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas del calcio, antiarrítmicos
clase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales, antifúngicos azólicos (excepto
voriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en insuficiencia cardíaca y al reducido
margen terapéutico de esta indicación), inmunosupresores (tales como ciclosporina, tacrolimus,
sirolimus), clozapina, corticosteroides, gestrinona, estrógenos y progestágenos administrados
como terapia hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz,
propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoína,
teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o antidiabéticos orales del
tipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se metabolizan vía hepática tales como
metoprolol, propranolol), cloranfenicol, claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos,
ácido p-aminosalicílico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib,
imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:
El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimactazid requiere precaución, lo cual
implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: anestésicos halogenados
volátiles, glucocorticoides, ketoconazol, fenitoína, pirazinamida, estavudina, carbamazepina,
benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y por tanto, los pacientes
tratados con Rimactazid deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonal adicional.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante con antibióticos.

Se deben evitar los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La isoniazida
puede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de alimentos que contienen
tiramina (por ejemplo, queso, vino tinto) o histamina (por ejemplo, atún) pueden ocasionar
dolores de cabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante el examen
radiográfico de la vesícula biliar.

No pueden utilizarse los métodos microbiológicos que se utilizan para determinar las
concentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina (vitamina B12) durante el
tratamiento con rifampicina, ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP. Para
evitar falsos positivos, debería llevarse a cabo el test de BSP por la mañana antes de la
administración de rifampicina.

Embarazo y lactancia
El tratamiento deberá considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de la combinación
de medicamentos. Rimactazid no se debe administrar durante el embarazo a menos que se estime
que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto.

Rifampicina
En los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha hallado aumento
significativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la placenta.
La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puede causar
hemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han demostrado
efectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/Kg (ver 5.3. Datos preclínicos de
seguridad).

Isoniazida
En los escasos ensayos clínicos disponibles no se ha observado una mayor frecuencia de
malformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazida atraviesa la
placenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Los estudios en animales
han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).
– En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda la
administración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último trimestre de
embarazo, para contrarestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal asociada a la
rifampicina.
– Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo para paliar los
posibles efectos neutotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina e isoniazida pasan a la leche materna, pero no se han observado efectos adversos
sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los teóricamente posibles efectos
neurotóxicos asociados a la isoniazida, no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
Rimactazid puede afectar de mínima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizar
maquinaria.

Reacciones adversas

Frecuencias estimadas: > 1/100

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diario
continuo o intermitente
Alteraciones de la sangre Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia y
y sistema linfático: púrpura trombocitopénica aparecen más frecuentemente

Alteraciones endocrinas: Raro: Alteraciones menstruales (en casos extremos amenorrea);

Alteraciones psiquiátricas Confusión mental

Alteraciones del sistema Frecuente: Cansancio, somnolencia, dolores de cabeza, mareos,
nervioso central vértigos.

Raro: Ataxia, debilidad muscular

Alteraciones oculares Frecuente: Enrojecimiento de los ojos; coloración permanente de las

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves como

Alteraciones Frecuente: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.
gastrointestinales:

Alteraciones de la piel y Frecuente: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea,
tejidos subcutáneos: urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves tales como reacciones de

Alteraciones Frecuente: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (ver 4.4.
hepatobiliares: Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Alteraciones renales/ Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógeno ureico
urinarias: en sangre) y del ácido úrico sérico. También se ha

Alteraciones generales y Frecuente: Coloración rojiza de los fluidos y secreciones corporales
relacionadas con las como orina, esputos, fluidos lagrimales, heces, saliva y
condiciones de sudor.
administración:

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir principalmente durante el
tratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una interrupción
temporal

En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamiento
tras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome similar a una gripe, muy
probablemente de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, temblores y posiblemente
dolor de cabeza, vértigos y dolor musculosquelético. En casos raros este «síndrome pseudo-
gripal» puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura, disnea, ataques de tipo asmático, anemia
hemolítica, shock e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves pueden
aparecer también de manera repentina, sin estar precedidas por el «síndrome gripal», generalmente
cuando el tratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administra
rifampicina una sola vez a la semana en dosis altas ( 25 mg/Kg) (ver 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo)

Reacciones adversas de la isoniazida

Alteraciones de la sangre y Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica,
sistema linfático: sideroblástica)

MINISTERIO

Alteraciones endocrinas Raro La isoniazida puede interferir en el metabolismo hepático

Alteraciones psiquiátricas Raro Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio

Alteraciones del sistema Frecuente Neuropatía periférica (dosis-dependiente y más común en
nervioso central: pacientes desnutridos, alcohólicos, acetiladores lentos y

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y

Alteraciones Frecuente Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.
gastrointestinales:
Alteraciones hepatobiliares: Frecuente Alteraciones de la función hepática (generalmente una

Raro: Hepatitis, hepatitis grave

Alteraciones generales y Frecuente Reacciones alérgicas y de otro tipo, como exantemas y
relacionadas con las fiebre
condiciones de
administración:

4.9 Sobredosis

Rifampicina
Toxicidad: La administración de 100 mg/Kg a niños (1-4 años) originó síntomas
cutáneos típicos. La administración de 15 g a adultos originó una intoxicación letal, 12 g
a adultos originaron una intoxicación moderada y 60 g a adultos originaron una
intoxicación extremadamente grave.

MINISTERIO
Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, ataques, fallo renal,
afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloración
rojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado.
Tratamiento sintomático. Puede ser necesaria la diálisis en caso de fallo renal.

Isoniazida
Toxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/Kg de peso
corporal. La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad produjo una
intoxicación letal. La administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originó
una intoxicación moderada. La administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edad
originó una intoxicación grave. La administración de 3 g a un paciente de 15 años de
edad y de 5 – 7,5 g a adultos produjo una intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Los síntomas típicos son ataques, acidosis metabólica, cetonuria,
hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia,
parestesias, alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea,
taquicardia, arritmias, hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC,
hiperglucemia, hipercalemia. Afectación hepática.
Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/Kg pueden producir alteraciones del sistema
nervioso, p. ej. neuropatía periférica, y por tanto afectar la capacidad del paciente para
conducir o utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (asumiendo que el paciente no esté
experimentando ataques), carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangre
para la determinación inmediata en sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. En
caso de ataques y acidosis metabólica se administrará 1 g de piridoxina por cada gramo
de isoniazida. En el caso de que se produzcan ataques y que se desconozca la dosis,
se administrarán 5 g de piridoxina iv. En ausencia de ataques, se administrarán 2 – 3 g
de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para reducir la
irritación vascular y se administrará durante 30 minutos mediante una bomba de infusión
o jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de la
piridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración de
diazepam a dosis elevadas para combatir los ataques. En casos graves, se aplica
terapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de los
electrólitos. Se deberá garantizar una diuresis satisfactoria. Se aplicará hemodiálisis o
hemoperfusión en el caso de una intoxicación extremadamente grave. Tratamiento
sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.
Código ATC: J04A M02.

La rifampicina es un antibiótico rifamicínico y la isoniazida es un agente antituberculoso
bactericida.

Mecanismo de acción
La rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobre
Mycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras
especies atípicas de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en
los espacios extracelulares sino también en los intracelulares.

La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas
sensibles, sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de
Mycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismo
de acción se basa principalmente en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un
importante componente de la pared celular de la micobacteria.

Sensibilidad microbiológica
La rifampicina a concentraciones de 0,005 a 0,2 µg/ml inhibe el crecimiento de
M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y
la de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias «latentes» pero es bactericida frente a
microorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática es de
0,025 a 0,05 µg/ml.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) en
Europa central y del oeste (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002):

Agente Resistencia
Isoniazida 4,1% (rango: 0 – 9,3%)
Rifampicina 0,7% (rango: 0 ­ 2,1%)
Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco) 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)

Tuberculosis extrapulmonar
El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo está
recomendado por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales como la Sociedad
Torácica Americana, aunque no existen ensayos clínicos cuidadosamente controlados
como los realizados en tuberculosis pulmonar.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Rifampicina
La rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La
velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra junto con alimentos.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente unas 2 h tras
la administración. La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La
concentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto
en los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a
proteínas es elevada (80%). La rifampicina se desacetila dando el metabolito activo
desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y la
rifampicina sufre ciclo enterohepático. Aproximadamente un 10% de la dosis se excreta
inalterada por orina.
La semivida de eliminación es inicialmente de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas
durante la administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante los
primeros 6 a 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas
microsomales hepáticas. Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta por
saturación de la excreción biliar.

Isoniazida
La isoniazida se absorbe rápidamente tras la administración oral. La velocidad y el grado
de absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. La
isoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El
volumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja,
aproximadamente de 0 a 10%. La isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa a
N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y a
monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a la
formación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está
determinada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta
de N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente un 50% de los caucásicos y
afroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos de
etnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rápidos.
La semivida de eliminación es generalmente de 1 – 4 horas, pero puede variar entre 0,5
a 6 horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente un 75-95% de
la dosis se excreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitos
inactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

Características en grupos de riesgo especiales

Rifampicina
En casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se ve prolongada con dosis
superiores a 600 mg diarios (10 mg/Kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por
hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y la
semivida de eliminación se ve prolongada. Para el tratamiento de los pacientes con
insuficiencia hepática, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Isoniazida
En los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación
de isoniazida. En tales casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizar
estrictamente y, si procede, reducir la dosis.

En presencia de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida se
prolonga. Para su uso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Rifampicina
En ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año de
tratamiento con rifampicina en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicas
máximas. En ratones de otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueron
negativos.
Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o en
ratones in vivo. Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando se
trataron cultivos de células sanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que la
rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas,
linfocitos humanos in vitro y en humanos.

Isoniazida
La isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénica
por formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina a través de la
activación metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos de
pacientes tratados con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la
frecuencia de los cambios cromosómicos relacionados con el tratamiento de
combinación.
Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectos
teratogénicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico.
No se han observado efectos sobre la fertilidad.
Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratones
tras varias formas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición en
humanos no sugieren que la isoniazida sea carcinogénica en humanos a las dosis de
tratamiento y profilaxis de la tuberculosis.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes

Núcleo del comprimido:
Almidón pregelatinizado
Almidón de maíz
Lauril sulfato de sodio
Crospovidona
Estearato de magnesio
Talco

Recubrimiento:
Copovidona
Hipromelosa
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Rosa Opadry 03B54929 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido de
hierro rojo (E172)]
Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

6.2 Incompatibilidades
No procede.

6.3 Periodo de validez
2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación
Blisters: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.
Envase: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blister de PVC/PE/PVDC-aluminio.
Envase blanco de polipropileno opaco con una tapa de polietileno conteniendo 500
comprimidos.
Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos.

No todos los formatos serán comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación
No se requieren instrucciones especiales.

7 Titular de la autorización de comercialización
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Austria

8 Número de Registro de la Autorización de Comercialización
65.851

9 Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de Comercialización
Febrero 2004

10 Fecha de la Revisión (parcial) del Texto