REVLIMID 5MG 21 CAPSULAS DURAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LENALIDOMIDA
Código Nacional:	659385
Código Registro:	7391001
Nombre de presentación:	REVLIMID 5MG 21 CAPSULAS DURAS
Laboratorio:	CELGENE EUROPE LIMITED
Fecha de autorización:	2007-07-02
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2007-07-02

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Revlimid 5 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 5 mg de lenalidomida.

Excipiente:
Cada cápsula contiene 147 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula dura.

Cápsulas blancas, marcadas con «REV 5 mg».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Revlimid en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes con
mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento del mieloma múltiple (MM).

Administración
Las cápsulas de Revlimid deben tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas no
deben romperse ni masticarse. Las cápsulas deben tomarse enteras, preferiblemente con agua, con o
sin alimentos. Si han transcurrido menos de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis, el paciente
puede tomarla. Si han transcurrido más de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis a la hora
habitual, el paciente no debe tomarla, pero debe tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora
habitual.

Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada es de 25 mg de lenalidomida, por vía oral, una vez al día, en los días 1 al
21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg, por vía oral,
una vez al día, en los días 1 al 4, 9 al 12 y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los cuatro
primeros ciclos de tratamiento, y en ciclos posteriores 40 mg una vez al día, en los días 1 al 4, cada
28 días. La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio
(ver apartado 4.4).

El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es
< 1,0 x 109/l y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l o si éste último, debido a la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, es < 30 x 109/l.

Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y el reinicio del tratamiento
Los ajustes de dosis, que se recogen a continuación, son los recomendados para controlar la
neutropenia o trombocitopenia de grado 3 ó 4, u otra toxicidad de grado 3 ó 4 que se considere
relacionada con lenalidomida.

· Etapas de reducción de la dosis

Dosis inicial 25 mg

· Recuento de plaquetas

Trombocitopenia

Cuando las plaquetas Pauta recomendada
Primera disminución a < 30 x 109/l Interrumpir el tratamiento con lenalidomida Vuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida al Con cada disminución posterior a Interrumpir el tratamiento con lenalidomida < 30 x 109/l Vuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida al

· Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

Neutropenia

Cuando los neutrófilos Pauta recomendada
Primera disminución a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento con Vuelven a 0,5 x 109/l y la neutropenia es la Reanudar el tratamiento con lenalidomida única toxicidad observada a la Dosis inicial una vez al día Vuelven a 0,5 x 109/l y se observan otras Reanudar el tratamiento con lenalidomida toxicidades hematológicas dependientes de la al Nivel de dosis 1 una vez al día dosis distintas a neutropenia Con cada disminución posterior a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento con Vuelven a 0,5 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida

En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento como parte del
tratamiento del paciente.

Pacientes pediátricos
Revlimid no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos
sobre seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada
No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida. Lenalidomida se ha
usado en ensayos clínicos con pacientes con mieloma múltiple de hasta 86 años (ver apartado 5.1). El
porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos
lenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona. No se observó ninguna diferencia en cuanto a la
seguridad y eficacia entre estos pacientes y los de menor edad; sin embargo, no puede descartarse una
mayor predisposición en los pacientes de mayor edad. Debido a que los pacientes de edad avanzada
tienen mayor probabilidad de presentar un deterioro de la función renal, se debe seleccionar
cuidadosamente la dosis y sería prudente monitorizar la función renal.

Uso en pacientes con insuficiencia renal
Lenalidomida se excreta mayoritariamente a través del riñón; por lo tanto, se debe seleccionar
cuidadosamente la dosis y se aconseja monitorizar la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan los siguientes ajustes de la dosis al inicio del
tratamiento.

Función renal (CLcr) Ajustes de la dosis
Insuficiencia renal leve 25 mg una vez al día (Dosis
(CLcr 50 ml/min)
Insuficiencia renal moderada 10 mg una vez al día*
(30 CLcr < 50 ml/min) Insuficiencia renal grave 15 mg en días alternos (CLcr < 30 ml/min, no requiere diálisis) Insuficiencia renal terminal 15 mg, 3 veces por semana (CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis) * La dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día después de 2 ciclos si el paciente no responde al tratamiento y lo tolera.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado formalmente lenalidomida en los pacientes con insuficiencia hepática y no hay
ninguna recomendación específica acerca de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

· Mujeres embarazadas.
· Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones del
Programa de Prevención de Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia sobre el embarazo
La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principio
activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento
graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Lenalidomida induce en monos malformaciones
similares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el
embarazo, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida en los seres humanos.

En todas las pacientes deben cumplirse las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a
menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación.

Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación
Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón tiene capacidad de gestación a menos
que cumpla por lo menos uno de los siguientes criterios:
· Edad 50 años y con amenorrea natural durante 1 año*.
· Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.
· Salpingo-ooforectomía bilateral o histerectomía previas.
· Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.
*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad de
gestación.

Asesoramiento
En mujeres con capacidad de gestación, lenalidomida está contraindicada a menos que la paciente
cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:
· Comprende el riesgo teratógeno esperado para el feto.
· Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde
cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y cuatro
semanas después de finalizarlo.
· Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos
sobre anticoncepción eficaz.
· Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
· Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de
consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.
· Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispense
lenalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
· Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada
cuatro semanas, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura de
trompas de eficacia confirmada.
· Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de
lenalidomida.

En el caso de pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos clínicos sobre la
presencia de lenalidomida en el semen humano. Los pacientes varones que tomen lenalidomida deben
cumplir los siguientes requisitos:
· Comprender el riesgo teratógeno esperado si tienen relaciones sexuales con una mujer con
capacidad de gestación.
· Comprender la necesidad del uso de preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujer
con capacidad de gestación.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación:
· La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, incluida la
confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.
· La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

Anticoncepción
Las mujeres con capacidad de gestación deben usar un método anticonceptivo eficaz desde 4 semanas
antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas después del tratamiento con
lenalidomida, e incluso en el caso de interrupción de la administración, a menos que la paciente se
comprometa a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada
mensualmente. Si la paciente no utiliza un método anticonceptivo eficaz, debe ser derivada a un
profesional sanitario debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a
utilizar métodos anticonceptivos.

Los siguientes métodos pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados:
· Implante
· Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel
· Sistemas «depot» de liberación de acetato de medroxiprogesterona

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· Ligadura de trompas
· Relaciones sexuales sólo con varones vasectomizados; la eficacia de la vasectomía debe
confirmarse mediante dos análisis de semen negativos
· Píldoras de sólo progesterona, inhibidoras de la ovulación (desogestrel)

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que
toman lenalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales
combinados (ver también sección 4.5). Si una paciente está tomando anticonceptivos orales
combinados, deberá cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados
anteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4
a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia
de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con
dexametasona (ver apartado 4.5).

Los implantes y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor
riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en
las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

En general, los dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no están recomendados, debido al
potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que
pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Pruebas de embarazo
En las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad
mínima de 25 mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a
continuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican una
abstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la
dispensación deben realizarse el mismo día. La lenalidomida se debe dispensar a las mujeres con
capacidad de gestación en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento
Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta, en el momento
de recetar lenalidomida o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor, siempre que la
paciente haya estado usando un método anticonceptivo eficaz durante al menos cuatro semanas. La
prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con
lenalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento
Se debe repetir cada 4 semanas una prueba de embarazo bajo supervisión médica, y realizar otra
4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se haya
sometido a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Estas pruebas de embarazo deben
efectuarse el mismo día de la consulta en que se recete el medicamento o en los tres días anteriores a la
visita al médico prescriptor.

Varones
Se desconoce si lenalidomida está presente en el semen. Por lo tanto, todos los pacientes varones
deben usar preservativos durante todo el tratamiento, en los periodos de descanso (interrupción de la
administración) y hasta una semana después del final del tratamiento, si su pareja tiene capacidad de
gestación y no está usando ningún método anticonceptivo.

Precauciones adicionales
Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las
cápsulas sin usar al farmacéutico al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre ni semen durante el tratamiento ni en el plazo de 1 semana
después de la interrupción del tratamiento con lenalidomida.

Material educativo
Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a lenalidomida, el titular de la
autorización de comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios,
destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de la lenalidomida, y a
proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad
de realizar pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar información completa a las mujeres con
capacidad de gestación y, si se considera conveniente, a los pacientes varones, acerca del riesgo
teratógeno esperado y de las estrictas medidas de prevención de embarazo, especificadas en el
Programa de Prevención de Embarazo.

Otras advertencias y precauciones especiales de empleo

Tromboembolismo venoso
En los pacientes con mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona se asocia con
un mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) (ver secciones 4.5 y
4.8). En estos pacientes, la administración concomitante de agentes eritropoyéticos o los antecedentes
de TVP también pueden aumentar el riesgo trombótico. Por lo tanto, en los pacientes con mieloma
múltiple tratados con lenalidomida y dexametasona, deben emplearse con precaución los estimulantes
eritropoyéticos u otros fármacos que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como la terapia de
reemplazo hormonal. Se debe interrumpir el tratamiento con agentes eritropoyéticos cuando se alcance
una concentración de hemoglobina por encima de 13 g/dl. Se aconseja a médicos y pacientes que estén
atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten
atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico, o edema de las
extremidades. Se debe recomendar el uso profiláctico de medicamentos antitrombóticos, como
heparinas de bajo peso molecular o warfarina, especialmente en los pacientes con factores de riesgo
trombótico adicionales. La decisión de recurrir a medidas profilácticas antitrombóticas deberá tomarse
después de una valoración meticulosa de los factores de riesgo de cada paciente.

Neutropenia y trombocitopenia
La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una
incidencia mayor de neutropenia de grado 4 (5,1% de los pacientes tratados con
lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6% de los tratados con placebo/dexametasona; ver
sección 4.8). En los pacientes tratados con lenalidomida y dexametasona se observaron episodios poco
frecuentes de neutropenia febril de grado 4 (0,6% de los pacientes tratados con
lenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0% de los tratados con placebo/dexametasona; ver
sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios
febriles que presenten. Puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver apartado 4.2). En caso de
neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos en el
tratamiento del paciente.

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con una
incidencia mayor de trombocitopenia de grado 3 y 4 (9,9% y 1,4%, respectivamente, en los pacientes
tratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3% y 0,0% en los tratados con
placebo/dexametasona; ver sección 4.8). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los
signos y síntomas de hemorragia, incluyendo petequias y epistaxis. Puede ser necesario reducir la
dosis (ver apartado 4.2).

Debe efectuarse un hemograma completo para monitorizar posibles citopenias, incluyendo fórmula
leucocitaria, plaquetas, hemoglobina y hematocrito, al inicio del tratamiento, semanalmente durante
las primeras 8 semanas de tratamiento con lenalidomida, y posteriormente cada mes.

Las principales formas de toxicidad limitantes de dosis de lenalidomida son la neutropenia y la
trombocitopenia. Por lo tanto, la administración conjunta de lenalidomida con otros agentes
mielosupresores deberá realizarse con cuidado.

Insuficiencia renal
Lenalidomida se excreta principalmente por el riñón. Por tanto, se debe tener cuidado al seleccionar la
dosis y se recomienda monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal (ver apartado 4.2).

Función tiroidea
Se han descrito casos de hipotiroidismo, por lo que debe considerarse la monitorización de la función
tiroidea.

Neuropatía periférica
La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida, que se conoce que induce
neuropatía periférica grave. Con los datos disponibles en la actualidad, no se puede descartar el
potencial neurotóxico del uso de lenalidomida a largo plazo.

Síndrome de lisis tumoral
Debido a que la lenalidomida tiene actividad antineoplásica, se pueden presentar las complicaciones
derivadas del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de sufrir dicho síndrome son
aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente
a estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Intolerancia a la lactosa
Las cápsulas de Revlimid contienen lactosa. Los pacientes que presenten problemas hereditarios poco
frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-
galactosa no deben tomar este medicamento.

Cápsulas sin usar
Se debe advertir a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan
las cápsulas sin usar al farmacéutico al final del tratamiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como la
terapia de reemplazo hormonal, deberán utilizarse con precaución en pacientes con mieloma múltiple
tratados con lenalidomida y dexametasona (ver secciones 4.4 y 4.8).

Anticonceptivos orales
No se ha realizado ningún estudio de interacción con anticonceptivos orales. La dexametasona es un
inductor conocido leve a moderado del citocromo CYP3A4 y es probable que también afecte a otras
enzimas así como a transportadores. No puede descartarse que la eficacia de los anticonceptivos orales
se reduzca durante el tratamiento. Se deben tomar medidas eficaces para evitar el embarazo (ver
secciones 4.4 y 4.6).

Los resultados de estudios de metabolismo humano in vitro indican que lenalidomida no se metaboliza
por las enzimas del citocromo P450, lo que sugiere que es improbable que la administración de
lenalidomida con medicamentos que inhiben las enzimas del citocromo P450 resulte en interacciones
medicamentosas a nivel metabólico en humanos. Los estudios in vitro indican que lenalidomida no
tiene ningún efecto inhibitorio sobre las isoformas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
o CYP3A.

Warfarina
La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de lenalidomida no tuvo ningún efecto sobre la
farmacocinética a dosis única de R-warfarina y S-warfarina. La coadministración de una dosis única
de 25 mg de warfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida.
Sin embargo, se desconoce si puede existir una interacción en condiciones de uso clínico (tratamiento
concomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor enzimático leve a moderado y se
desconoce su efecto sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de la
concentración de warfarina durante el tratamiento.

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Digoxina
La administración concomitante de 10 mg/día de lenalidomida incrementó la exposición plasmática de
digoxina (0,5 mg, dosis única) en un 14%, con un IC (intervalo de confianza) del 90% [0,52%-28,2%].
Se desconoce si el efecto puede ser diferente en las condiciones de uso clínico (dosis terapéuticas más
altas de lenalidomida y tratamiento concomitante con dexametasona). Por lo tanto, durante el
tratamiento con lenalidomida se recomienda la monitorización de la concentración de digoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo (ver también secciones 4.3 y 4.4)
Lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principio
activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos graves que pueden
poner en peligro la vida del niño.

Lenalidomida induce en monos malformaciones similares a las descritas con talidomida (ver apartado 5.3). Por lo tanto, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida y, como consecuencia,
está contraindicada durante el embarazo (ver apartado 4.3).

Las mujeres con capacidad de gestación deben emplear un método anticonceptivo eficaz. Si una mujer
tratada con lenalidomida se queda embarazada, se debe interrumpir el tratamiento y derivar a la
paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y
asesoramiento. Si un paciente varón toma lenalidomida y su pareja se queda embarazada, se
recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su
evaluación y asesoramiento.

En cuanto a los pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos clínicos sobre la
presencia de lenalidomida en el semen humano. Por lo tanto, los pacientes varones que tomen
lenalidomida deben usar preservativos si su pareja tiene capacidad de gestación y no está usando un
método anticonceptivo.

Lactancia
Se desconoce si lenalidomida se excreta a la leche humana. Por lo tanto, la lactancia materna debe
suspenderse durante el tratamiento con lenalidomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La
influencia de lenalidomida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas podría ser pequeña o
moderada. Se han notificado fatiga, mareos, somnolencia y visión borrosa relacionados con el uso de
lenalidomida. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En dos ensayos clínicos fase III, controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fueron
tratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona, y 351 con la combinación de
placebo/dexametasona. La mediana de la duración del tratamiento objeto de estudio fue
significativamente mayor (44,0 semanas) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en
comparación con placebo/dexametasona (23,1 semanas). La diferencia se atribuyó a la tasa inferior de
interrupción del tratamiento en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona (39,7%), debido
a una menor progresión de la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con
placebo/dexametasona (70,4%).

325 (92%) pacientes del grupo tratado con lenalidomida/dexametasona sufrieron por lo menos una
reacción adversa, en comparación con 288 (82%) del grupo tratado con placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves fueron:

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· Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver apartado 4.4.).
· Neutropenia de grado 4 (ver apartado 4.4).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia y que se produjeron con una frecuencia
significativamente mayor en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en comparación con el
grupo tratado con placebo/dexametasona, fueron neutropenia (39,4%), fatiga (27,2%), astenia
(17,6%), estreñimiento (23,5%), calambres musculares (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia
(17,0%), diarrea (14,2%) y erupción cutánea (10,2%).

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona se
enumeran a continuación, según el sistema de clasificación por órganos y frecuencia. Las reacciones
adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las
frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas). En la mayoría de los casos, no hubo ninguna diferencia significativa en la incidencia de reacciones adversas específicas entre los dos grupos de tratamiento. Sólo aquellas reacciones adversas marcadas con * se produjeron con una frecuencia significativamente superior en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en comparación con el grupo tratado con placebo/dexametasona.

Reacciones adversas al medicamento (RAMs) observadas en los pacientes tratados con
lenalidomida/dexametasona:

Exploraciones complementarias
Poco frecuentes: Prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de
tromboplastina parcial activada, aumento del índice normalizado internacional
(INR), aumento de la fosfatasa alcalina plasmática, aumento de la lactato
deshidrogenasa, aumento de la proteína C reactiva, seropositividad al
Cytomegalovirus

Trastornos cardiacos
Frecuentes: Fibrilación auricular, palpitaciones
Poco frecuentes: Insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar, insuficiencia de las válvulas
cardiacas, aleteo auricular, arritmia, trigeminismo ventricular, bradicardia,
taquicardia, prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal

Trastornos congénitos, familiares y genéticos
Poco frecuentes: Anomalía cromosómica

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: Neutropenia*, trombocitopenia*, anemia*
Frecuentes: Neutropenia febril, pancitopenia, leucopenia*, linfopenia*
Poco frecuentes: Granulocitopenia, anemia hemolítica, anemia hemolítica autoinmune, hemólisis,
hipercoagulación, coagulopatía, monocitopenia, leucocitosis, linfadenopatía

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Accidente cerebrovascular, síncope, neuropatía periférica, neuropatía, neuropatía
Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, trombosis del seno venoso intracraneal, ictus trombótico,

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Trastornos oculares
Frecuentes: Visión borrosa, cataratas, disminución de la agudeza visual, aumento del lagrimeo
Poco frecuentes: Ceguera, aterosclerosis retiniana, trombosis de la vena retiniana, queratitis,
trastornos de la visión, edema palpebral, conjuntivitis, prurito ocular,
enrojecimiento ocular, irritación ocular, sequedad ocular

Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: Vértigo
Poco frecuentes: Sordera, hipoacusia, tinnitus, dolor ótico, prurito ótico

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Embolia pulmonar, disnea*, disnea de esfuerzo, bronquitis, tos, faringitis,
nasofaringitis, ronquera, hipo
Poco frecuentes: Bronconeumopatía, asma, distrés respiratorio, congestión pulmonar, dolor pleural,
congestión nasal, aumento de las secreciones de la garganta, laringitis, congestión
sinusal, dolor sinusal, rinorrea, sequedad de garganta

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Estreñimiento, diarrea, náuseas, aumento y disminución del peso
Frecuentes: Vómitos, dispepsia, dolor de la parte alta del abdomen, gastritis, distensión
abdominal, dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca, flatulencia
Poco frecuentes: Hemorragia digestiva, hemorragia por úlcera péptica, esofagitis, reflujo
gastroesofágico, colitis, tiflitis, gastroduodenitis, aptialismo, proctitis,
gastroenteritis, dolor esofágico, disfagia, odinofagia, hemorroides, molestia
epigástrica, estomatitis aftosa, queilitis, glosodinia, gingivitis, ulceración labial,
ulceración lingual, dolor oral, dolor dental, sensibilidad dental, hemorragia
gingival, hipoestesia oral, dolor labial, lengua sucia

Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: Insuficiencia renal
Poco frecuentes: Insuficiencia renal aguda, polaquiuria, necrosis tubular renal, cistitis, hematuria,
retención urinaria, disuria, síndrome de Fanconi adquirido, incontinencia urinaria,
poliuria, aumento de urea en sangre, aumento de creatinina en sangre, nicturia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Erupción cutánea*
Frecuentes: Edema facial, sequedad de piel, prurito*, eritema, foliculitis, hiperpigmentación de
Poco frecuentes: Eritema nodoso, urticaria, eczema, eritrosis, erupción eritematosa, erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes: Calambre muscular*, debilidad muscular
Frecuentes: Miopatía por esteroides, miopatía, mialgia, artralgia, dolor lumbar, dolor óseo,
dolor en las extremidades, dolor de la pared torácica, tumefacción periférica
Poco frecuentes: Osteonecrosis, atrofia muscular, amiotrofia, dolor del pie, espasmos musculares,
dolor musculoesquelético, calambres nocturnos, dolor inguinal, dolor de
mandíbula, dolor del cuello, espondilitis, rigidez articular, tumefacción articular,
rigidez musculoesquelética, molestias en las extremidades, deformidades de los
dedos de los pies, tumefacción local

Trastornos endocrinos
Frecuentes: Síntomas de tipo cushingoide

Poco frecuentes: Supresión suprarrenal, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo adquirido,

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Hiperglucemia, anorexia, hipocalcemia, hipopotasemia, deshidratación,
hipomagnesemia, retención de líquidos
Poco frecuentes: Acidosis metabólica, diabetes mellitus, hiponatremia, hipercalcemia,
hiperuricemia, hipoalbuminemia, caquexia, discapacidad de desarrollo, gota,
hipofosfatemia, hiperfosfatemia, aumento del apetito

Infecciones e infestaciones
Frecuentes: Neumonía*, infección de vías respiratorias bajas, herpes zóster, Herpes simplex,
Poco frecuentes: Shock séptico, meningitis, sepsis neutropénica, sepsis, sepsis por Escherichia,

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Poco frecuentes: Complicación de las heridas

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Poco frecuentes: Carcinoma basocelular, glioblastoma multiforme

Trastornos vasculares
Frecuentes: Trombosis venosa profunda*, trombosis de las venas de las extremidades,
hipotensión*, hipertensión, hipotensión ortostática, rubor.
Poco frecuentes: Colapso circulatorio, trombosis, isquemia, isquemia periférica, claudicación
intermitente, flebitis, palidez, petequias, hematoma, síndrome postflebítico,
tromboflebitis, tromboflebitis superficial

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Fatiga*, astenia*, edema periférico
Frecuentes: Pirexia, temblores, inflamación de la mucosa, edema, letargo, malestar
Poco frecuentes: Hiperpirexia, dolor torácico, opresión torácica, dolor, dificultad para caminar,
marcha anormal, sed, sensación de compresión torácica, sensación de frío,
sensación de nerviosismo, enfermedad de tipo gripal, masa submandibular, caída,
alteración de la cicatrización

Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Hipogammaglobulinemia adquirida

Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: Pruebas anormales de la función hepática, aumento de la alanina aminotransferasa
(ALT/GPT), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST/GOT), aumento de la
bilirrubina en la sangre

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes: Disfunción eréctil, ginecomastia, metrorragia, dolor de los pezones

12
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes: Insomnio
Frecuentes: Estado de confusión, alucinaciones, depresión, agresividad, agitación, alteración
del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, cambios del estado de
ánimo
Poco frecuentes: Trastornos psicóticos, hipomanía, ideas delirantes, cambios del estado mental,
trastornos del sueño, sueños anormales, depresión del estado de ánimo, labilidad
afectiva, indiferencia, pérdida de la libido, pesadillas, cambios de personalidad,
ataque de pánico, intranquilidad

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de lenalidomida en
pacientes con mieloma múltiple, aunque en ensayos de búsqueda de dosis, algunos pacientes fueron
expuestos a dosis de hasta 50 mg. La toxicidad limitante de la dosis en estos ensayos fue
esencialmente hematológica. En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunomodulador. Código ATC: L04 AX04.

El mecanismo de acción de lenalidomida se basa en sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas,
proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Específicamente, lenalidomida inhibe la proliferación de
determinadas células hematopoyéticas tumorales (incluidas las células plasmáticas tumorales en el
mieloma múltiple y las que presentan deleciones en el cromosoma 5), potencia la inmunidad celular
mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) y aumenta el número de células
T/NK, inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales y
de la formación de microvasos, aumenta la producción de hemoglobina fetal por las células madre
hematopoyéticas CD34+, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF- e
IL-6) por los monocitos.

Ensayos clínicos
Dos ensayos fase III (MM-009 y MM-010) múlticentricos, aleatorizados, doble ciego y controlados
paralelos, evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento con lenalidomida más dexametasona, en
comparación con dexametasona sola, en pacientes con mieloma múltiple que ya habían sido tratados
anteriormente. El 44,6% de los 704 pacientes evaluados en los ensayos MM-009 y MM-010, así como
un 45,6% de los 353 pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona en estos mismos ensayos,
tenía 65 años o más.

En ambos ensayos, los pacientes del grupo tratado con lenalidomida/dexametasona (len/dex) tomaron
25 mg de lenalidomida por vía oral, una vez al día, en los días 1 al 21, y una cápsula de placebo con la
misma apariencia una vez al día, en los días 22 al 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes del grupo
tratado con placebo/dexametasona (placebo/dex) tomaron 1 cápsula de placebo en los días 1 al 28 de
cada ciclo de 28 días. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento tomaron 40 mg de dexametasona
por vía oral, una vez al día, en los días 1 al 4, 9 al 12, y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los 4
primeros ciclos de tratamiento. La dosis de dexametasona se redujo a 40 mg por vía oral, una vez al
día, en los días 1 al 4 de cada ciclo de 28 días, después de los 4 primeros ciclos de tratamiento. En
ambos ensayos, el tratamiento debía continuar hasta la progresión de la enfermedad. En ambos
estudios, se permitieron ajustes de la dosis dependiendo de los resultados clínicos y analíticos.

La variable principal de eficacia en ambos ensayos fue el tiempo a progresión (TaP). En el ensayo
MM-009 se evaluaron en total 353 pacientes; 177 en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona,
y 176 en el tratado con placebo/dexametasona. En el estudio MM-010 se evaluaron en total

351 pacientes; 176 en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, y 175 en el tratado con
placebo/dexametasona.

En ambos estudios, las características demográficas y las relacionadas con la enfermedad al inicio del
ensayo eran comparables entre ambos grupos. En ambas poblaciones de pacientes la edad media era de
63 años y el índice hombre/mujer comparable. El estado o rendimiento general (Performance Status)
según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) fue comparable entre ambos grupos, al
igual que el número y el tipo de tratamientos previos.

Los análisis intermedios planificados a priori de ambos ensayos demostraron la superioridad
estadísticamente significativa (p<0,00001) del tratamiento con lenalidomida/dexametasona frente al tratamiento con placebo/dexametasona para la variable principal de eficacia del ensayo, el TaP. Las tasas de remisión completa (RC) y de respuesta global (RG) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona también fueron significativamente más altas que en el grupo tratado con placebo/dexametasona en ambos ensayos. Los resultados de estos análisis preliminares llevaron posteriormente a romper el ciego en ambos ensayos, a fin de permitir que los pacientes del grupo placebo/dexametasona recibieran el tratamiento con la combinación lenalidomida/dexametasona.

En la tabla 1 se resumen las tasas de respuesta basadas en la evaluación de la mejor respuesta (best
response) correspondientes a ambos ensayos MM-009 y MM-010.

En un análisis de seguimiento agrupado de los ensayos MM-009 y MM-010 (n=704), la mediana del
TaP fue de 48,3 semanas (IC 95%: 41,1-60,1) en los pacientes tratados con
lenalidomida/dexametasona (n=353), en comparación con 20,1 semanas (IC 95%: 19,9-20,7) en los
pacientes tratados con placebo/dexametasona (n=351). La mediana del tiempo de supervivencia libre
de progresión (SLP) fue de 47,3 semanas (IC 95%: 36,9-58,4) en los pacientes tratados con
lenalidomida/dexametasona, en comparación con 20,1 semanas (IC 95%: 18,1-20,3) en los pacientes
tratados con placebo/dexametasona. La mediana de la duración del tratamiento fue de 28,1 semanas
(mín: 0,1; máx: 110,7). En ambos ensayos, las tasas de remisión completa (RC), remisión parcial (RP),
y respuesta global (RG) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona fueron significativamente
más altas que en el grupo tratado con dexametasona/placebo. En el análisis agrupado de los ensayos, la
supervivencia global (SG) al año de iniciar el tratamiento, fue del 82% en los pacientes tratados con
lenalidomida/dexametasona, en comparación con el 75% en los pacientes tratados con
placebo/dexametasona, con una mediana de la duración del seguimiento de 98,0 semanas (mín: 0,3;
máx: 163,3). A pesar del hecho de que 170 de los 351 pacientes aleatorizados para el tratamiento con
placebo/dexametasona fueron tratados con lenalidomida/dexametasona después de la apertura de los
ensayos, el análisis agrupado de la supervivencia global demostró una ventaja de supervivencia
estadísticamente significativa en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona en relación con el
grupo tratado con placebo/dexametasona (razón de riesgo [hazard ratio] = 0,75; IC 95% = [0,59-0,95],
p = 0,015). La tabla 1 resume los principales resultados de eficacia de los análisis de seguimiento
agrupados de los ensayos MM-009 y MM-010.

Tabla 1: Resumen de los resultados de los análisis de eficacia en las fechas de apertura de los
ensayos– Datos agrupados de los ensayos MM-009 y MM-010

hazard ratio/odds ratioa,
Variable principal len/dex placebo/dex
Tiempo a progresión [semanas, 48,3 20,1 0,35 [0,29; 0,43]
mediana]
[IC 95%] [41,1; 60,1] [19,9; 20,7]
Respuesta global [n, %] 214 (60,6) 77 (21,9)
Remisión completa [n, %] 53 (15,0) 7 (2,0)
Remisión parcial [n, %] 161 (45,6) 70 (19,9)

14
Variable principal len/dex placebo/dex
Supervivencia libre de progresión 47,3 20,1 0,38 [0,32; 0,46]
[semanas, mediana]
[IC 95%] [36,9; 58,4] [18,1; 20,3]
Supervivencia global a 1 año 82% 75% 0,75 [0,59; 0,95]
a: La razón de riesgo (hazard ratio) se refiere a TaP, SLP y SG; la razón de probabilidades (odds ratio) a la
tasa de respuesta/remisión. Un valor por debajo de 1 junto con un p-valor por debajo de 0,025 indica la
superioridad de len/dex sobre placebo/dex
b: Prueba de rangos logarítmicos (log rank) unilateral
c: Prueba de chi cuadrado unilateral con corrección de la continuidad

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lenalidomida tiene un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, puede existir como formas
ópticamente activas S(-) y R(+). Lenalidomida se produce como una mezcla racémica. En general,
lenalidomida es más soluble en disolventes orgánicos; sin embargo, presenta una solubilidad máxima
en un tampón de HCl 0,1 N.

Absorción
En voluntarios sanos, lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración por vía oral,
alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas entre 0,625 y 1,5 horas después de administrar
la dosis. La administración conjunta con alimentos no altera la magnitud de la absorción. La
concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan proporcionalmente con los
incrementos de la dosis. La administración de dosis repetidas no causa una acumulación marcada del
fármaco. En el plasma, la exposición relativa de los enantiómeros S- y R- de lenalidomida se aproxima
al 56% y 44%, respectivamente.

Distribución
La unión in vitro de (14C)-lenalidomida a las proteínas plasmáticas fue baja, con un valor medio de la
unión a proteínas plasmáticas del 22,7% en los pacientes con mieloma múltiple y del 29,2% en
voluntarios sanos.

Metabolismo y excreción
Los estudios in vitro indican que lenalidomida no tiene ningún efecto inhibitorio sobre el CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A.

La mayor parte de lenalidomida se elimina inalterada por vía renal. La contribución de la excreción
renal al aclaramiento total en pacientes con función renal normal fue del 65-85%. Se ha observado que
la semivida de eliminación aumenta con la dosis, desde aproximadamente 3 horas con 5 mg, hasta
aproximadamente 9 horas con dosis de 400 mg (se cree que la dosis más alta proporciona una mejor
estimación de la semivida o t½). Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en el día 4.

Los análisis farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia renal indican que, a medida que la
función renal disminuye (< 50 ml/min), el aclaramiento total del fármaco disminuye proporcionalmente, resultando en un aumento del AUC. La semivida de lenalidomida aumentó desde aproximadamente 3,5 horas en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 50 ml/min a más de
9 horas en los pacientes con disminución de la función renal < 50 ml/min. Sin embargo, la insuficiencia renal no alteró la absorción oral de lenalidomida. La Cmax fue similar en los voluntarios sanos y en los pacientes con insuficiencia renal. En la sección 4.2 se describen los ajustes de la dosis recomendados en pacientes con insuficiencia renal.

Los análisis farmacocinéticos basados en diversos ensayos sobre mieloma múltiple indican que
lenalidomida se absorbe rápidamente con todos los niveles de dosis, y que se alcanzan concentraciones

15
máximas en plasma entre 0,5 y 4,0 horas después de la administración, tanto a día 1 como a día 28. En
los pacientes con mieloma múltiple, los valores de Cmax y AUC aumentan proporcionalmente con la
dosis después de administrar dosis únicas y múltiples. La exposición en los pacientes con mieloma
múltiple es ligeramente más alta, como muestran los valores de Cmax y AUC, en comparación con los
voluntarios varones sanos, puesto que la relación aclaramiento/biodisponibilidad de un fármaco
(CL/F) en los pacientes con mieloma múltiple es menor (aproximadamente 200 ml/min) que la de
voluntarios sanos (300 ml/min). Esto es coherente con la insuficiencia renal en los pacientes con
mieloma múltiple, posiblemente una consecuencia de su edad (edad promedio de los pacientes 58
años, en comparación con 29 años de los voluntarios sanos) y de su enfermedad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha realizado un estudio de desarrollo embriofetal en monas a las que se administró lenalidomida a
dosis de hasta 4 mg/kg al día. Los resultados preliminares de este estudio en curso mostraron que la
lenalidomida produjo malformaciones (extremidades cortas, dedos, muñeca o cola curvados, dedos
supernumerarios o ausentes) en las crías de monas que recibieron el fármaco durante el embarazo. La
talidomida produjo tipos de malformaciones parecidas en el mismo estudio.

Lenalidomida puede causar toxicidad aguda; en roedores las dosis letales mínimas por vía oral fueron
> 2000 mg/kg/día. La administración oral repetida de 75, 150 y 300 mg/kg/día a ratas durante
26 semanas produjo un aumento, reversible y relacionado con el tratamiento, en la mineralización de
la pelvis renal para las tres dosis, sobre todo en las hembras. La concentración máxima a la que no se
observan efectos adversos (NOAEL, no observed adverse effect level) se consideró inferior a
75 mg/kg/día, lo que corresponde aproximadamente a 25 veces la exposición diaria en humanos, según
el valor de exposición del AUC. La administración oral repetida de 4 y 6 mg/kg/día a monos durante
20 semanas resultó en mortalidad y toxicidad significativa (disminución marcada del peso,
disminución de los recuentos de hematíes, leucocitos y plaquetas; hemorragia en múltiples órganos,
inflamación del tracto gastrointestinal, atrofia linfoide y de la médula ósea). La administración oral
repetida de 1 y 2 mg/kg/día a monos durante un año produjo cambios reversibles en la celularidad de
la médula ósea, una ligera disminución de la relación de células mieloides:eritroides y atrofia del timo.
Se observó una supresión leve del recuento leucocitario con 1 mg/kg/día, que corresponde
aproximadamente a la misma dosis en humanos, basándose en una comparación del AUC.

Los estudios de mutagenicidad in vitro (mutación bacteriana, linfocitos humanos, linfoma de ratón,
transformación de células embrionarias de hámster sirio) e in vivo (micronúcleo de rata) no revelaron
efectos relacionados con el fármaco a nivel de los genes ni de los cromosomas. No se han realizado
estudios de carcinogénesis con lenalidomida.

Estudios de toxicidad en el desarrollo fueron previamente realizados en conejos. En estos estudios se
administraron a los conejos 3, 10 y 20 mg/kg al día por vía oral. Con dosis de 10 y 20 mg/kg/día se
observaron, de forma dosis-dependiente, casos de ausencia del lóbulo medio del pulmón y de
desplazamiento de los riñones con 20 mg/kg/día. Aunque se observaron a niveles tóxicos para la
madre, podrían atribuirse a un efecto directo sobre el feto. Se observaron también alteraciones en las
partes blandas y en el esqueleto de los fetos con 10 y 20 mg/kg/día.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas: Lactosa anhidra

Cubierta de la cápsula: Gelatina

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Tinta de impresión: Goma laca (Shellac)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Las cápsulas se presentan en envases de cartón. Cada envase contiene tres blísters de polivinilcloruro
(PVC) / policlorotrifluoroetileno (PCTFE) / lámina de aluminio, cada uno con siete cápsulas. Esto
supone un total de 21 cápsulas por envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

El medicamento sin usar debe devolverse al farmacéutico.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Celgene Europe Limited
Morgan House
Madeira Walk
Windsor
Berkshire
SL4 1EP
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/07/391/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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14/06/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del
Medicamento (EMEA): https://www.emea.europa.eu/.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Revlimid 10 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 10 mg de lenalidomida.

Excipiente:
Cada cápsula contiene 294 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula dura.

Cápsulas azul-verde/amarillo pálido, marcadas con «REV 10 mg».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Revlimid en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes con
mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el
tratamiento del mieloma múltiple (MM).

Administración
Las cápsulas de Revlimid deben tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas no
deben romperse ni masticarse. Las cápsulas deben tomarse enteras, preferiblemente con agua, con o
sin alimentos. Si han transcurrido menos de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis, el paciente
puede tomarla. Si han transcurrido más de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis a la hora
habitual, el paciente no debe tomarla, pero debe tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora
habitual.

Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada es de 25 mg de lenalidomida, por vía oral, una vez al día, en los días 1 al
21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg, por vía oral,
una vez al día, en los días 1 al 4, 9 al 12 y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los cuatro
primeros ciclos de tratamiento, y en ciclos posteriores 40 mg una vez al día, en los días 1 al 4, cada
28 días. La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio
(ver apartado 4.4).

El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es
< 1,0 x 109/l y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l o si éste último, debido a la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, es < 30 x 109/l.

Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y el reinicio del tratamiento
Los ajustes de dosis, que se recogen a continuación, son los recomendados para controlar la
neutropenia o trombocitopenia de grado 3 ó 4, u otra toxicidad de grado 3 ó 4 que se considere
relacionada con lenalidomida.

· Etapas de reducción de la dosis

Dosis inicial 25 mg

· Recuento de plaquetas

Trombocitopenia

Cuando las plaquetas Pauta recomendada
Primera disminución a < 30 x 109/l Interrumpir el tratamiento con lenalidomida Vuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida al Con cada disminución posterior a Interrumpir el tratamiento con lenalidomida < 30 x 109/l Vuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida al

· Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

Neutropenia

Cuando los neutrófilos Pauta recomendada
Primera disminución a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento con Vuelven a 0,5 x 109/l y la neutropenia es la Reanudar el tratamiento con lenalidomida única toxicidad observada a la Dosis inicial una vez al día Vuelven a 0,5 x 109/l y se observan otras Reanudar el tratamiento con lenalidomida toxicidades hematológicas dependientes de la al Nivel de dosis 1 una vez al día dosis distintas a neutropenia Con cada disminución posterior a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento con Vuelven a 0,5 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida

En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento como parte del
tratamiento del paciente.

Pacientes pediátricos
Revlimid no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos
sobre seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada
No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida. Lenalidomida se ha
usado en ensayos clínicos con pacientes con mieloma múltiple de hasta 86 años (ver apartado 5.1). El
porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos
lenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona. No se observó ninguna diferencia en cuanto a la
seguridad y eficacia entre estos pacientes y los de menor edad; sin embargo, no puede descartarse una
mayor predisposición en los pacientes de mayor edad. Debido a que los pacientes de edad avanzada
tienen mayor probabilidad de presentar un deterioro de la función renal, se debe seleccionar
cuidadosamente la dosis y sería prudente monitorizar la función renal.

Uso en pacientes con insuficiencia renal
Lenalidomida se excreta mayoritariamente a través del riñón; por lo tanto, se debe seleccionar
cuidadosamente la dosis y se aconseja monitorizar la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan los siguientes ajustes de la dosis al inicio del
tratamiento.

Función renal (CLcr) Ajustes de la dosis
Insuficiencia renal leve 25 mg una vez al día (Dosis
(CLcr 50 ml/min)
Insuficiencia renal moderada 10 mg una vez al día*
(30 CLcr < 50 ml/min) Insuficiencia renal grave 15 mg en días alternos (CLcr < 30 ml/min, no requiere diálisis) Insuficiencia renal terminal 15 mg, 3 veces por semana (CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis) * La dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día después de 2 ciclos si el paciente no responde al tratamiento y lo tolera.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado formalmente lenalidomida en los pacientes con insuficiencia hepática y no hay
ninguna recomendación específica acerca de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

· Mujeres embarazadas.
· Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones del
Programa de Prevención de Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia sobre el embarazo
La lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principio
activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento
graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Lenalidomida induce en monos malformaciones
similares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante el
embarazo, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida en los seres humanos.

En todas las pacientes deben cumplirse las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a
menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación.

Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación
Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón tiene capacidad de gestación a menos
que cumpla por lo menos uno de los siguientes criterios:
· Edad 50 años y con amenorrea natural durante 1 año*.
· Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.
· Salpingo-ooforectomía bilateral o histerectomía previas.
· Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.
*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad de
gestación.

Asesoramiento
En mujeres con capacidad de gestación, lenalidomida está contraindicada a menos que la paciente
cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:
· Comprende el riesgo teratógeno esperado para el feto.
· Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde
cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y cuatro
semanas después de finalizarlo.
· Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos
sobre anticoncepción eficaz.
· Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
· Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de
consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.
· Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispense
lenalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
· Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada
cuatro semanas, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura de
trompas de eficacia confirmada.
· Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de
lenalidomida.

En el caso de pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos clínicos sobre la
presencia de lenalidomida en el semen humano. Los pacientes varones que tomen lenalidomida deben
cumplir los siguientes requisitos:
· Comprender el riesgo teratógeno esperado si tienen relaciones sexuales con una mujer con
capacidad de gestación.
· Comprender la necesidad del uso de preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujer
con capacidad de gestación.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación:
· La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, incluida la
confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.
· La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

Anticoncepción
Las mujeres con capacidad de gestación deben usar un método anticonceptivo eficaz desde 4 semanas
antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas después del tratamiento con
lenalidomida, e incluso en el caso de interrupción de la administración, a menos que la paciente se
comprometa a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada
mensualmente. Si la paciente no utiliza un método anticonceptivo eficaz, debe ser derivada a un
profesional sanitario debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a
utilizar métodos anticonceptivos.

Los siguientes métodos pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados:
· Implante
· Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel
· Sistemas «depot» de liberación de acetato de medroxiprogesterona

21
· Ligadura de trompas
· Relaciones sexuales sólo con varones vasectomizados; la eficacia de la vasectomía debe
confirmarse mediante dos análisis de semen negativos
· Píldoras de sólo progesterona, inhibidoras de la ovulación (desogestrel)

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que
toman lenalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales
combinados (ver también sección 4.5). Si una paciente está tomando anticonceptivos orales
combinados, deberá cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados
anteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4
a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia
de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con
dexametasona (ver apartado 4.5).

Los implantes y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor
riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en
las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

En general, los dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no están recomendados, debido al
potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que
pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Pruebas de embarazo
En las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad
mínima de 25 mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a
continuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican una
abstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la
dispensación deben realizarse el mismo día. La lenalidomida se debe dispensar a las mujeres con
capacidad de gestación en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento
Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta, en el momento
de recetar lenalidomida o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor, siempre que la
paciente haya estado usando un método anticonceptivo eficaz durante al menos cuatro semanas. La
prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con
lenalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento
Se debe repetir cada 4 semanas una prueba de embarazo bajo supervisión médica, y realizar otra
4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se haya
sometido a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Estas pruebas de embarazo deben
efectuarse el mismo día de la consulta en que se recete el medicamento o en los tres días anteriores a la
visita al médico prescriptor.

Varones
Se desconoce si lenalidomida está presente en el semen. Por lo tanto, todos los pacientes varones
deben usar preservativos durante todo el tratamiento, en los periodos de descanso (interrupción de la
administración) y hasta una semana después del final del tratamiento, si su pareja tiene capacidad de
gestación y no está usando ningún método anticonceptivo.

Precauciones adicionales
Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las
cápsulas sin usar al farmacéutico al final del tratamiento.

Los pacientes no de