TELZIR 700MG 60 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS PE

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	FOSAMPRENAVIR
Código Nacional:	819474
Código Registro:	4282001
Nombre de presentación:	TELZIR 700MG 60 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS PE
Laboratorio:	GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorización:	2004-07-22
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-07-22

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Telzir 700 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada comprimido recubierto con película contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de
fosamprenavir cálcico (equivalente a aproximadamente 600 mg de amprenavir).

Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa, con forma de cápsula, biconvexos, marcados con
GXLL7 en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Telzir, en combinación con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento de adultos,
adolescentes y niños de 6 años en adelante infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana
Tipo 1 (VIH-1), en combinación con otros agentes antirretrovirales.

En adultos tratados previamente de forma moderada con antirretrovirales, Telzir en combinación con
ritonavir a dosis bajas no ha demostrado ser tan eficaz como lopinavir / ritonavir. No se han realizado
estudios comparativos en niños o adolescentes.

En pacientes altamente pretratados, no se ha estudiado suficientemente el empleo de Telzir en
combinación con ritonavir a dosis bajas.

En pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IP), la elección de Telzir debe
basarse en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento (ver apartado
5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Telzir sólo debe administrarse con ritonavir a dosis bajas a modo de potenciador farmacocinético
de amprenavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales. Por tanto, debe consultarse el
resumen de las características del producto de ritonavir, antes de comenzar el tratamiento con
Telzir.

El tratamiento deberá ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por
el VIH.

Telzir (fosamprenavir) es un profármaco de amprenavir y no debe administrarse concomitantemente
con con otros medicamentos que contengan amprenavir.

Debe informarse a todos los pacientes acerca de la importancia que tiene el cumplimiento del régimen
posológico completo recomendado.
Se recomienda precaución si se exceden las dosis recomendadas de Telzir con ritonavir detalladas a
continuación (ver apartado 4.4)

Telzir se administra por vía oral. Telzir (comprimidos) con ritonavir puede tomarse con o sin
alimentos.

Telzir también está disponible en forma de suspensión oral para utilizarlo en pacientes que no puedan
tragar los comprimidos.

Adultos (de 18 años de edad en adelante)

Tanto para pacientes tratados previamente y no tratados previamente con antirretrovirales, la dosis
recomendada de fosamprenavir es 700 mg dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al
día, en combinación con otros agentes antirretrovirales (ver apartado 5.1).

Niños (de 6 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 17 años)

Para realizar una dosificación más precisa en niños basada en su peso corporal, se recomienda la
utilización de la suspensión oral de fosamprenavir (para consultar la información completa ver la
sección 4.2 de la Ficha Técnica de la suspensión oral).

El mismo régimen posológico de fosamprenavir comprimidos recomendado en adultos (700 mg de
fosamprenavir comprimidos dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día) puede
prescribirse a niños y adolescentes siempre que pesen un mínimo de 39 kg y sean capaces de tragar los
comprimidos enteros. Pueden prescribirse las cápsulas de 100 mg de ritonavir a niños y adolescentes
que tomen la suspensión oral de fosamprenavir siempre que pesen un mínimo de 33 kg y sean capaces
de tragar las cápsulas enteras.

Niños menores de 6 años: no se recomienda el uso de Telzir con ritonavir en niños menores de 6 años
debido a que no hay datos suficientes de la farmacocinética, seguridad y respuesta antiviral en este
grupo de población. (ver apartado 5.2).

Ancianos (de más de 65 años)

No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en esta población de pacientes (ver apartado
5.2).

Insuficiencia renal

No se considera necesario ajustar la dosis inicialmente en pacientes con insuficiencia renal (ver apartado 5.2).

Insuficiencia hepática

En adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh: 5-6), la dosis recomendada es de
700 mg de fosamprenavir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.

En adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh: 7-9), la dosis
recomendada es de 450 mg de fosamprenavir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.
Como no es posible conseguir esta dosis de fosamprenavir utilizando la formulación en comprimidos,
estos pacientes deberán ser tratados con la suspensión oral de fosamprenavir.

A pesar de estos ajustes de dosis en adultos con insuficiencia hepática leve o moderada, algunos de
estos pacientes pueden presentar concentraciones de amprenavir en plasma superiores a las previstas
debido a la variabilidad interindividual (ver apartado 5.2), por ello se debe garantizar una adecuada
monitorización.

Telzir en combinación con ritonavir, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave
(ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a fosamprenavir, amprenavir, ritonavir o a alguno de los excipientes de Telzir.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

No se debe administrar Telzir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean
sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), por ejemplo amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida,
dihidroergotamina, ergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina, midazolam por vía oral(con
precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5),
triazolam por vía oral.

No se deben administrar Telzir con ritonavir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico
que son altamente dependientes del metabolismo por CYP2D6, por ejemplo flecainida y propafenona
(ver apartado 4.5).

No se debe administrar rifampicina concurrentemente con Telzir (ver apartado 4.5).

No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) mientras
se toma Telzir, debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y de disminución de
los efectos clínicos de amprenavir (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de que el tratamiento con Telzir o con cualquier otro tratamiento
antirretroviral actual no cura la infección por el VIH y de que pueden tener infecciones oportunistas y
otras complicaciones de la infección por el VIH. No se ha demostrado que los tratamientos
antirretrovirales actuales, incluyendo Telzir, eviten el riesgo de transmisión del VIH a los demás a
través del contacto sexual o contaminación con sangre. Se debe continuar tomando precauciones
adecuadas.

El fosamprenavir contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce si existe la posibilidad de que se
produzca sensibilidad cruzada entre el fosamprenavir y otros fármacos de la clase de las sulfonamidas.
En los estudios pivotales de Telzir, en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir no hubo
evidencia de aumento del riesgo de erupciones en los que tenían antecedentes de alergia a las
sulfonamidas en comparación con los que no eran alérgicos a las sulfonamidas. No obstante, Telzir se
utilizará con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.

No se ha evaluado clínicamente la administración conjunta de Telzir 700 mg dos veces al día con
ritonavir a dosis mayores de 100 mg dos veces al día. El empleo de dosis más altas de ritonavir puede
alterar el perfil de seguridad de la combinación y, por tanto, no está recomendado.

Enfermedad hepática

No se han determinado la seguridad y la eficacia de Telzir en pacientes con enfermedad hepática
significativa subyacente. Telzir en combinación con ritonavir debe utilizarse con precaución y en dosis
reducidas en adultos con insuficiencia hepática leve o moderada (ver apartado 4.2), estando
contraindicado su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver apartado 4.3). En pacientes con
hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral de combinación es mayor el riesgo de
tener acontecimientos adversos hepáticos potencialmente fatales. En caso de tratamiento antiviral
concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte también el pertinente Resumen de las
Características del Producto de estos medicamentos.

4
En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, es mayor la
frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral de combinación,
debiendo ser objeto de un seguimiento según la práctica estándar. Si hubiera evidencia de
empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, debe considerarse interrumpir o suprimir
el tratamiento.

Medicamentos ­ interacciones

No se recomienda la administración concomitante de Telzir con halofantrina o lidocaína (vía
sistémica) (ver apartado 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo
y vardenafilo) (ver apartado 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con simvastatina o lovastatina, debido a un aumento
del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis (ver apartado 4.5).

Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 75 % cuando se administra con Telzir con
ritonavir. Puede ser necesario reducir aún más la dosis (ver apartado 4.5).

Se recomienda que las mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos no hormonales
alternativos, debido a que puede haber un mayor riesgo de elevación de las transaminasas hepáticas y
los niveles hormonales pueden alterarse con la co-administración de fosamprenavir, ritonavir y
anticonceptivos orales (ver apartado 4.5).
No se dispone de datos sobre la co-administración de fosamprenavir y ritonavir con estrógenos y/o
progestágenos cuando se usan como terapia hormonal sustitutiva. No se ha establecido la eficacia y
seguridad de estas terapias con fosamprenavir y ritonavir.

El uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital) debe realizarse con precaución. Telzir
puede ser menos eficaz debido a una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir,
en pacientes que toman concomitantemente estos medicamentos (ver apartado 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministran
medicamentos inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) con Telzir (ver apartado 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica cuando se coadministran
antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, desipramina y nortriptilina) con Telzir (ver apartado 4.5).

Cuando warfarina u otros anticoagulantes orales se administran junto con Telzir, es recomendable
realizar un seguimiento reforzado del «INR» («International Normalised Ratio», Cociente
Internacional Normalizado) (ver apartado 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Telzir con ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides
metabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el
riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión
adrenal (ver apartado 4.5)

Erupción / reacciones cutáneas

La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con Telzir. Antihistamínicos
adecuados (por ejemplo dihidrocloruro de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución de la
erupción. En menos del 1 % de los pacientes inscritos en el programa de desarrollo clínico se comunicaron
reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. En
caso de erupción grave o de intensidad moderada con síntomas sistémicos o en mucosas, se suspenderá
definitivamente la administración de Telzir (ver apartado 4.8).

5
Pacientes hemofílicos

Ha habido informes de aumento de la incidencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos
espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la
proteasa. En algunos pacientes fue necesario administrar factor VIII. En más de la mitad de los casos
notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o fue reanudado si se había
interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque no se ha determinado el
mecanismo de acción. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la
posibilidad de un incremento de la hemorragia.

Hiperglucemia

En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa, se han
comunicado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbaciones de
diabetes mellitus existente. En algunos de ellos, la hiperglucemia fue grave y, en algunos casos, estuvo
asociada con cetoacidosis. Muchos de los pacientes presentaban situaciones clínicas que inducían a
confusión, requiriendo algunos de ellos tratamiento con agentes que han sido relacionados con el
desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de
estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han
propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con
inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del
individuo tales como edad avanzada y con factores relacionados con el fármaco tales como una larga
duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe
incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los
niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos deben tratarse
como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas
latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.
Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio
de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis
por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por
Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento
cuando sea necesario.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH
y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que
la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol,
inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que
consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para
moverse.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando se administran conjuntamente fosamprenavir y ritonavir, el perfil de interacción
metabólica de ritonavir puede predominar, debido a que ritonavir es un inhibidor más
potente de la enzima CYP3A4. Debe consultarse, por consiguiente, la información de
prescripción completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con Telzir junto con
ritonavir. Ritonavir también inhibe la enzima CYP2D6 pero en menor grado que la CYP3A4.
Ritonavir induce las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa.

Además, tanto amprenavir, el metabolito activo de fosamprenavir, como ritonavir se metabolizan
principalmente en el hígado por la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que o bien comparten
esta ruta metabólica o bien modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la
farmacocinética de amprenavir y ritonavir. De forma similar, la administración de fosamprenavir
con ritonavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta
metabólica.

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

· Asociaciones contraindicadas (ver apartado 4.3)

Sustratos de la CYP3A4 con margen terapéutico estrecho
Telzir no debe administrarse concurrentemente con medicamentos de margen terapéutico estrecho que
contienen fármacos que son sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La coadministración puede
dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos incrementando así su nivel
plasmático y conduciendo a la aparición de reacciones adversas graves o incluso con riesgo para la
vida tales como arritmia cardíaca (por ejemplo, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida,
quinidina, terfenadina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo, ergotamina,
dihidroergotamina).

Sustratos de la CYP2D6 con margen terapéutico estrecho
Cuando se utiliza Telzir junto con ritonavir no deben administrarse medicamentos que contengan
sustancias activas que sean altamente dependientes del metabolismo por la CYP2D6 y cuyas
concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones adversas graves y hasta de riesgo para
la vida. Estos fármacos incluyen flecainida y propafenona.

Rifampicina
La rifampicina reduce el AUC plasmática de amprenavir en un 82 % aproximadamente. Basándose en
la información relativa a otros inhibidores de la proteasa, es de esperar que la administración conjunta
de Telzir más ritonavir con rifampicina produzca una gran reducción de la concentración plasmática
de amprenavir. En consecuencia, Telzir en combinación con ritonavir no debe administrarse junto con
rifampicina.

Hipérico (Hypericum perforatum)
Los niveles séricos de amprenavir y ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparados
de planta medicinal hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción de enzimas
metabolizadoras del fármaco por el hipérico. Los preparados de plantas que contienen hipérico no
deberían combinarse, por consiguiente, con Telzir junto con ritonavir. Si un paciente ya está tomando
hipérico, hay que comprobar los niveles de amprenavir, ritonavir y, si es posible, los de virus e
interrumpir la administración de hipérico. Los niveles de amprenavir y ritonavir pueden aumentar al
interrumpir la administración del hipérico. El efecto de inductor puede persistir durante al menos 2
semanas tras cesar el tratamiento con el hipérico.

· Otras combinaciones

Medicamentos antirretrovirales

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Efavirenz: no hubo una interacción clínicamente relevante cuando 700 mg de fosamprenavir dos veces
al día y 100 mg de ritonavir dos veces al día se usaron concurrentemente con efavirenz (600 mg una
vez al día).

Nevirapina: no hubo interacción clínicamente relevante cuando se utilizó fosamprenavir 700 mg dos
veces al día y ritonavir 100 mg dos veces al día junto con nevirapina (200 mg dos veces al día).

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos / nucleótidos

Se han realizado estudios de interacción con abacavir, lamivudina y zidovudina junto con amprenavir
sin ritonavir. Basándose en los datos procedentes de estos estudios, y como no es de esperar que el
ritonavir influya significativamente en la farmacocinética de los INTI, no es de esperar que la
coadministración de fosamprenavir y ritonavir con estos fármacos altere significativamente la
exposición de los fármacos administrados conjuntamente.

Comprimido masticable de didanosina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético con
fosamprenavir en combinación con didanosina. Es improbable que se produzca una interacción
clínicamente significativa resultante de un incremento del pH del estómago debido al componente
antiácido del comprimido de didanosina, no considerándose necesario separar o ajustar la dosis cuando
el fosamprenavir y la didanosina se administran concomitantemente (véase capítulo de los
Antiácidos). No se espera que haya una interacción significativa con las cápsulas gastrorresistentes de
didanosina.

Tenofovir: no pueden darse recomendaciones en este caso sobre la coadministración de fosamprenavir
con ritonavir con tenofovir.

Inhibidores de la proteasa

Lopinavir/ritonavir: La co-administración de dosis habituales de lopinavir/ritonavir con fosamprenavir
da como resultado una reducción significativa de las concentraciones de amprenavir. La co-
administración de dosis mayores de 1400 mg de fosamprenavir dos veces al día con lopinavir/ritonavir
533/133mg dos veces al día, a pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa (IP), dio
lugar a una mayor incidencia de reacciones adversas gastrointestinales y a un aumento de los niveles
de triglicéridos con el régimen de combinación, sin que se viera aumentada la eficacia virológica en
comparación con dosis habituales de fosamprenavir/ritonavir.
Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos.
No se han realizados estudios de interacción entre fosamprenavir con ritonavir y los inhibidores de la
proteasa: indinavir, saquinavir, nelfinavir y atazanavir.

Antibióticos / Antifúngicos

Claritromicina: debe considerarse reducir la dosis de claritromicina cuando se coadministra con Telzir
junto con ritonavir, en pacientes con trastornos renales ya que puede esperarse la aparición de
aumentos moderados de las concentraciones de claritromicina cuando se coadministra con Telzir junto
con ritonavir.

Eritromicina: no se ha realizado ningún estudio farmacocinético de fosamprenavir con ritonavir en
combinación con eritromicina, sin embargo, los niveles plasmáticos de eritromicina pueden aumentar
cuando se administra conjuntamente.

Ketoconazol / Itraconazol: la co-administración de 700 mg de fosamprenavir con 100 mg de ritonavir
dos veces al día y 200 mg de ketoconazol una vez al día, aumentó la Cmax de ketoconazol en plasma en
un 25% y el AUC (0-) aumentó 2,69 veces en comparación a la administración de 200 mg de
ketoconazol una vez al día sin la administración simultanea de fosamprenavir con ritonavir. La Cmax,
AUC y Cmin de amprenavir no cambiaron. No se recomiendan dosis altas (>200 mg/día) de
ketoconazol ni itraconazol cuando se está usando Telzir con ritonavir.

Rifabutina: en comparación con rifabutina administrada sola (300 mg una vez al día), el AUC (0-48)
de rifabutina en plasma permaneció inalterado y la Cmax disminuyó un 14% tras la administración
conjunta de dosis reducidas de rifabutina (150 mg cada dos días) con fosamprenavir 700 mg dos veces
al día y ritonavir 100 mg dos veces al día. Sin embargo, el AUC (0-48) de 25-O-desacetilrifabutina y
la Cmax aumentaron 11 y 6 veces respectivamente, lo que podría ocasionar un aumento de las
reacciones adversas asociadas con rifabutina, especialmente uveítis. Basado en una comparación
histórica, rifabutina no pareció reducir la exposición a amprenavir. En base a estos datos, se
recomienda una reducción del 75% de la dosis estándar de rifabutina (i.e. reducción a 150 mg cada dos
días) cuando se administre junto con Telzir y ritonavir. Incluso, podría ser necesario realizar
reducciones de dosis más elevadas.

con otros medicamentos

Medicamentos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de amprenavir cuando se
administran con Telzir

Antiácidos, antagonistas del receptor H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones: no se
considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se
administran antiácidos, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2 de la
histamina concomitantemente con fosamprenavir. El AUC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron en
un 18 % y 35 % respectivamente, mientras que la Cmín (C12h) fue comparable cuando una dosis única
de 1400 mg de fosamprenavir se administró junto con una dosis única de 30 ml de suspensión de
antiácido (equivalente a 3,6 gramos de hidróxido de aluminio y 1,8 gramos de hidróxido de magnesio).

Los niveles séricos de amprenavir pueden reducirse por el uso concomitante de antagonistas del
receptor H2 de la histamina (por ejemplo ranitidina y cimetidina). La administración concurrente de
ranitidina (una dosis única de 300 mg) con fosamprenavir (una dosis única de 1400 mg) disminuyó el
AUC en plasma de amprenavir en un 30 % y la Cmáx en un 51 %. No hubo, sin embargo, ningún
cambio en la Cmín de amprenavir (C12h).

Anticonvulsivantes: Cuándo fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces
al día) se administraron concomitantemente con fenitoina (300 mg una vez al día) el AUC y Cmin de
amprenavir se incrementaron en un 20 % y 19 % respectivamente, mientras que la Cmax permanecio
constante. El AUC, Cmax y Cmin de fenitoina descendieron en un 22 %, 20 % y 29 % respectivamente.
Por lo tanto, cuando fosamprenavir más ritonavir se den en combinación con fenitoina, no se requiere
adecuación alguna del régimen posológico de fosamprenavir más ritonavir. Sin embargo, se
recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoina y aumentar la dosis de fenitoina
cuando sea apropiado.

La administración concomitante de otros agentes anticonvulsivantes conocidos por ser inductores
enzimáticos (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital) no ha sido estudiada, pero puede dar lugar a
una reducción de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Estas combinaciones deberían usarse
con precaución.

Medicamentos cuyos niveles plasmáticos pueden aumentar cuando se administran con Telzir

con otros medicamentos con un margen terapéutico estrecho: algunos fármacos (por ejemplo lidocaína
(por vía sistémica) y halofantrina) administrados con Telzir pueden causar reacciones adversas graves.
No se recomienda el uso concomitante.

Agentes contra la disfunción eréctil: no se recomienda el uso concomitante. En función de los datos
sobre ritonavir y otros inhibidores de la proteasa, es de esperar que las concentraciones plasmáticas de
los inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo y vardenafilo) aumenten sustancialmente, si se
administran junto con Telzir más ritonavir, pudiendo aumentar las reacciones adversas relacionadas
con el inhibidor de la PDE5, incluyendo hipotensión, alteraciones visuales y priapismo.

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un ensayo clínico donde se administraron
cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, conjuntamente con 50 microgramos de propionato
de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, se observó un aumento
significativo de los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona, mientras que los niveles
intrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82-89%).
Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han
notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo el Síndrome de Cushing y la
supresión adrenal en pacientes a los que se les ha administrado conjuntamente ritonavir y propionato
de fluticasona inhalado o intranasal; pudiendo también ocurrir con otros corticoesteroides
metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A, como budesonida. Por consiguiente, la
administración concomitante de Telzir con ritonavir y dichos glucocorticoides no está recomendada
salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de
los corticoesteroides (ver apartado 4.4). Se deberá considerar una reducción de la dosis del
glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos, o cambiar a un
glucocorticoide que no se metabolice a través de la CYP3A4 (por ej. beclometasona). Además, en caso
de retirada de glucocorticoide, debería realizarse una reducción progresiva de la dosis durante un
mayor período de tiempo. De momento, se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica a
fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: si estuviera indicado el tratamiento con un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa, se recomienda usar pravastatina o fluvastatina porque su metabolismo no
depende de la CYP3A4 y no es de esperar que haya interacciones con los inhibidores de la proteasa.
En el caso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son altamente dependientes de la CYP3A4
para su metabolismo, como lovastatina y simvastatina, cabe esperar que se produzca un notable
incremento en sus concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con Telzir más
ritonavir. Como el incremento de las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa
puede causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de lovastatina o
simvastatina con Telzir más ritonavir. No se requiere ajustar la dosis de fosamprenavir o ritonavir
cuando se administran con atorvastatina.

La Cmáx, el AUC y la Cmín de atorvastatina aumentaron un 184 %, 153 % y 73 % respectivamente
cuando se administró atorvastatina (10 mg una vez al día durante 4 días) con 700 mg dos veces al día
de fosamprenavir junto con 100 mg dos veces al día de ritonavir, durante dos semanas. La Cmáx, el
AUC y la Cmín de amprenavir no se vieron modificados. Cuando se usa con Telzir más ritonavir, la
dosis a administrar de atorvastatina no debería ser superior a 20 mg/día, con un cuidadoso seguimiento
de la toxicidad de atorvastatina.

Inmunosupresores: se recomienda realizar un seguimiento frecuente de la concentración terapéutica de
los niveles del inmunosupresor hasta que los niveles se hayan estabilizado pues las concentraciones
plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar cuando se administran junto
con fosamprenavir y ritonavir.

Midazolam: midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A4. La administración concomitante
con Telzir/ritonavir puede provocar un incremento en la concentración de esta benzodiazepina. No se
han realizado estudios de interacción de medicamentos para la coadministración de Telzir/ritonavir y
benzodiazepinas. En base a los datos disponibles para otros inhibidores de CYP3A4, es de esperar que
las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se
administra oralmente. Por tanto no se debe administrar Telzir/ritonavir junto con midazolam
administrado por vía oral (ver apartado 4.3), mientras que debe tenerse precaución cuando se administra
Telzir/ritonavir junto con midazolam parenteral. Los datos disponibles del uso concomitante de
midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces

10
en los niveles plasmáticos de midazolam. Si se administra Telzir/ritonavir junto con midazolam
parenteral, debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar, que asegure un
seguimiento clínico estrecho y tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o
sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de dosis de midazolam, especialmente si se
administra más de una dosis.

Antidepresivos tricíclicos: se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los efectos
terapéuticos y adversos de los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo desipramina y nortriptilina)
cuando se administran concomitantemente con Telzir.

Medicamentos cuyos niveles plasmáticos pueden disminuir cuando se administran con Telzir

Metadona: La administración conjunta de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir dos veces al
día con metadona una vez al día ( 200 mg) durante 14 días disminuyó el AUC(0-) y la Cmax del
enantiómero activo (R-) de metadona en un 18% y un 21%, respectivamente. No se espera que este
impacto limitado sea clínicamente significativo. Sin embargo, como precaución, los pacientes deben
ser controlados por la posible aparición de síndrome de retirada.
En base a comparaciones históricas, la metadona no parece alterar los parámetros farmacocinéticos de
amprenavir en plasma.

Anticoagulantes orales: se recomienda realizar un seguimiento reforzado del «INR» («International
Normalised Ratio», Cociente Internacional Normalizado) en caso de administrar Telzir con ritonavir
junto con warfarina u otros anticoagulantes orales, debido a una posible disminución o aumento de sus
efectos antitrombóticos.

Esteroides: la co-administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día + 100 mg de ritonavir
dos veces al día con un anticonceptivo oral que contiene etinil estradiol (EE) 0,035 mg/noretisterona
(NE) 0,5 mg una vez al día, reduce el AUC(0-) y la Cmax del EE en plasma en un 37% y un 28%
respectivamente, y reduce el AUC(0-), Cmax, y C del NE en plasma en un 34%, 38% y 26%
respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de amprenavir en estado de equilibrio
no se vieron afectados significativamente por la co-administración con este anticonceptivo oral; sin
embargo, el AUC (0-) y Cmax de ritonavir fueron un 45% y un 63% mayores respectivamente,
comparados con datos históricos obtenidos de la administración de solamente fosamprenavir/ritonavir
en un grupo de mujeres. Además de la exposición disminuida a los anticonceptivos hormonales, la co-
administración de fosamprenavir con ritonavir y este anticonceptivo oral dio como resultado una
elevación clínicamente significativa de las transaminasas hepáticas en algunos individuos sanos. Por
tanto, se recomienda que las mujeres en edad fértil usen métodos anticonceptivos no hormonales
alternativos (ver apartado 4.4).

Paroxetina: La Cmax y el AUC de paroxetina descendieron en un 51% y 55% respectivamente, cuando
se administraron 20 mg de paroxetina una vez al día con 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de
ritonavir dos veces al día durante 10 días en voluntarios sanos. Se desconoce aun el mecanismo de esta
interacción. Basándonos en la comparación histórica, los parámetros farmacocinéticas de amprenavir
no se ven alterados por la paroxetina. Por tanto, si se administra paroxetina junto con Telzir y
ritonavir, se recomienda el ajuste de la dosis de paroxetina basado en la valoración clínica de la
respuesta antidepresiva. Además, se debe vigilar la respuesta antidepresiva de los pacientes que estén
tomando una dosis fija de paroxetina y empiecen tratamiento con Telzir y ritonavir.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No hay experiencia clínica con fosamprenavir en mujeres embarazadas. En estudios con animales, con
exposiciones plasmáticas sistémicas (AUC) de amprenavir más bajas que la exposición terapéutica en
pacientes tratadas con Telzir, se observó cierta toxicidad en el desarrollo (ver apartado 5.3). En vista de
la baja exposición en los estudios de toxicidad de la reproducción, no se ha determinado
completamente la potencial toxicidad de Telzir en el desarrollo.

11
Telzir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo
para el feto.

Lactancia

Se halló material relacionado con amprenavir en leche de rata, pero se desconoce si amprenavir se
excreta en leche humana. En crías de rata expuestas en el período pre- y postnatal a amprenavir y
fosamprenavir se observó toxicidad en el desarrollo (ver apartado 5.3).

En consecuencia, se recomienda que las madres tratadas con Telzir no den el pecho a sus hijos. Como
regla general, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo
ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Telzir en combinación con ritonavir sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas. El perfil de acontecimientos adversos de Telzir deberá ser tenido en
cuenta cuando se considere la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria (ver apartado
4.8).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de fosamprenavir ha sido estudiada en 755 pacientes en ensayos clínicos controlados de
Fase II y III. La seguridad de la coadministración de fosamprenavir con dosis bajas de ritonavir se ha
determinado en dos ensayos fundamentales de Fase III:- APV30002 (n= 322) en pacientes no tratados
previamente con antirretrovirales, administrando fosamprenavir (1400 mg) una vez al día en
combinación con ritonavir (200 mg) como parte de un régimen triple incluyendo abacavir y
lamivudina. APV30003, en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la proteasa,
administrando fosamprenavir en combinación con dosis bajas de ritonavir ya una vez al día (1400 mg /
200 mg) o bien dos veces al día (700 mg / 100 mg) (n = 106) en combinación con dos inhibidores de la
transcriptasa inversa activos (ITI).

El perfil de reacciones adversas fue similar en todos los estudios: en pacientes no tratados previamente
con terapia antirretroviral (APV30002) y en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la
proteasa (dos veces al día, APV30003).

Las reacciones adversas se citan según la frecuencia absoluta y clasificación por órganos y sistemas de
MedDRA. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100), Raras ( 1/10.000, < 1/1.000) o Muy raras (< 1/10.000) incluyendo notificaciones aisladas.

Las categorías de frecuencias de las reacciones que se muestran a continuación se basan en datos de
ensayos clínicos y de post-comercialización.

La mayoría de reacciones adversas que se muestran a continuación provienen de dos ensayos clínicos
grandes en adultos. La frecuencia de las reacciones se calculó utilizando reacciones adversas que eran
por lo menos de intensidad moderada (Grado 2 o superior) ocurridas en al menos el 1% de los
pacientes y calificadas por los investigadores de atribuibles a los medicamentos usados en los estudios.

Sistema corporal Reacciones adversas Frecuencia

Cefalea, mareo Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Erupción cutánea (ver el texto a Frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo

Angioedema Poco frecuentes

Síndrome de Stevens Johnson Raras

Fatiga Frecuentes
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración

Niños y adolescentes: el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes está basado en los datos
de seguridad de dos ensayos (APV29005 y APV20003) en los que se administró fosamprenavir con
ritonavir a 126 pacientes de 2 a 18 años infectados con VIH-1 que previamente habían sido tratados
con inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósido (para consultar la información sobre
los regímenes posológicos utilizados en cada grupo de edad, ver sección 5.1). El 70% de los pacientes
recibieron tratamiento durante más de 48 semanas.

En general, el perfil de seguridad de estos 126 niños y adolescentes fue similar al observado en la
población adulta. Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco fueron más frecuentes en el
ensayo APV20003 (55%), en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir una vez al día,
que en el ensayo APV29005 (39%) en el que los pacientes recibieron fosamprenavir/ritonavir dos
veces al día.

Erupción / reacciones cutáneas: durante el tratamiento pueden aparecer erupciones cutáneas
eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. La erupción cutánea, generalmente, se resuelve
espontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir más ritonavir.

La aparición de casos con erupción grave o con riesgo para la vida, incluyendo el síndrome de
Stevens-Johnson, son raros. En caso de erupción grave o en caso de erupción de intensidad leve a
moderada asociada a signos sistémicos o mucosos, se suspenderá definitivamente la administración de
fosamprenavir con ritonavir (ver apartado 4.4).

Anomalías analíticas clínicas: las anomalías analíticas clínicas (Grado 3 o 4) potencialmente
relacionadas con el tratamiento con fosamprenavir con ritonavir y comunicadas en un 1 % o más de
individuos incluyeron:
aumento de ALT (frecuentes), AST (frecuentes), lipasa sérica (frecuentes) y triglicéridos (muy
frecuentes).
Se observaron aumentos de Grado 3 o 4 en los valores de colesterol total en menos del 1 % de
individuos (< 1 % APV30002; 0 % APV30003).

Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial,
aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa
dorsocervical (joroba de búfalo) (ver apartado 4.4).

13
Anomalías metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas
tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e
hiperlactatemia (ver apartado 4.4).

Hiperglucemia: en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa, se
han comunicado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbaciones de
diabetes mellitus existente (ver apartado 4.4).

Rabdomiolisis: se ha notificado aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiolisis, con
inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósidos.

Pacientes hemofílicos: se han comunicado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes
hemofílicos que recibieron tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver apartado 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes
infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a
infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

4.9 Sobredosis

No existe antídoto conocido para Telzir. Se desconoce si amprenavir se puede eliminar por diálisis
peritoneal o hemodiálisis. En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para detectar signos de
toxicidad (ver apartado 4.8) y se proporcionará un tratamiento estándar de apoyo en caso necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales sistémicos, inhibidor de la proteasa, Código ATC: J05A E07.

Mecanismo de acción

La actividad antiviral in vitro observada con fosamprenavir se debe a la presencia de cantidades traza
de amprenavir. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH-1. Amprenavir se une
al sitio activo de la proteasa del VIH-1 y, por tanto, previene el procesado de las poliproteínas
precursoras virales gag y gag-pol, lo que da lugar a la formación de partículas virales inmaduras no
infecciosas.

La administración conjunta de ritonavir y fosamprenavir eleva el AUC plasmática de amprenavir 2
veces y la C,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores que se obtienen cuando
fosamprenavir se administra solo. La administración de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día con
100 mg de ritonavir dos veces al día da lugar a concentraciones plasmáticas de amprenavir (datos del
estudio APV30003 en pacientes con tratamiento antirretroviral previo) que cuando se ajustaron en
función de la fracción proteica produjeron una mediana de los índices Cmin/CI50 y Cmin/CI95 de 21,7
(intervalo 1,19-240) y 3,21 (intervalo 0,26-30,0), respectivamente.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral in vitro de amprenavir fue evaluada frente a VIH-1 IIIB en líneas de células
linfoblásticas infectadas tanto aguda como crónicamente (MT-4, CEM-CCRF, H9) y en linfocitos de

14
sangre periférica. La concentración inhibitoria al 50 % (CI50) de amprenavir osciló de 0,012 a 0,08 M
en células con infección aguda y fue de 0,41 M en células con infección crónica (1 M =
0,50 g/ml). La relación entre la actividad anti-VIH-1 in vitro de amprenavir y la inhibición de la
replicación del VIH-1 en humanos no se ha establecido.

Resistencia

In vitro

Se han seleccionado aislados del VIH-1 con una susceptibilidad reducida a amprenavir durante los
experimentos in vitro de pases en serie. Se asoció la reducción de la susceptibilidad a amprenavir con
el desarrollo por parte del virus de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.

In vivo

a) Pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales

En los programas de desarrollo de amprenavir/fosamprenavir se han evaluado varios regímenes con o
sin co-administración con ritonavir. Los análisis de las muestras de fracaso virológico realizados
durante estos regímenes definieron cuatro vias principales de resistencia: V321+147V, 150V, 154L/M
y 184V. Otras mutaciones observadas que pueden contribuir a la resistencia fueron: L10V/F/R, I13V,
K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L
Cuando los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo fueron tratados con dosis aprobadas de
fosamprenavir/ritonavir, así como con otros regímenes con IPs potenciados, las mutaciones descritas
fueron infrecuentes. Dieciséis de los 434 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día en ESS100732 experimentaron fracaso
virológico en la semana 48 en los 14 aislados genotipados. Tres de los 14 aislados tuvieron mutaciones
de resistencia a la proteasa. Se observó una mutación resistente en cada uno de los 3 aislados:
K20K/R, 154I/L e I93I/L respectivamente.
El análisis genotípico de los aislados de 13 de los 14 pacientes pediátricos mostró un fracaso
virológico entre los 59 pacientes incluídos sin tratamiento antirretroviral previo, demostrando patrones
de resistencia similares a los observados en adultos.

b) Pacientes tratados previamente con IPs

Amprenavir

En los ensayos en pacientes previamente tratados con IPs, como el PRO30017 (600 mg de
amprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, en el sub-ensayo A y B con 80 y 37 pacientes
respectivamente), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes
mutaciones: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V,
I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

En los ensayos con pacientes previamente tratados con IPs, como el APV30003 y su extensión,
APV30005 (700 mg de fosamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, n=107), en los pacientes
que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes mutaciones a lo largo de 96 semanas:
L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V y
L90M.
En los ensayos pediátricos APV20003 y APV29005, 67 pacientes tratados previamente con IPs
recibieron fosamprenavir/ritonavir y de 22 aislados genotipados con fracaso virológico, en nueve
pacientes aparecieron mutaciones en la proteasa relacionadas con el tratamiento. Los perfiles
mutacionales fueron similares a los descritos en los pacientes adultos tratados previamente con IPs
tratados con fosamprenavir/ritonavir.

15
Análisis basado en la prueba de resistencia genotípica
Los sistemas de interpretación genotípica pueden utilizarse para estimar la actividad de amprenavir /
ritonavir o fosamprenavir / ritonavir en pacientes con resistencias a IPs aisladas. El algoritmo vigente
(Julio 2006) ANRS AC-11 para fosamprenavir / ritonavir define resistencia como la presencia de las
mutaciones V32I+I47A/V ó I50V o al menos cuatro de entre las siguientes mutaciones: L10F/I/V,
L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V y L90M y se asocia con aumento de la
resistencia fenotípica a fosamprenavir con ritonavir, así como con una reducción de la probabilidad de
respuesta virológica (resistencia). Las conclusiones respecto a la importancia de mutaciones
particulares o patrones mutacionales están sujetas a cambios en función de los datos adicionales, y se
recomienda que siempre se consulten los sistemas de interpretación vigentes para analizar los
resultados de la prueba de resistencia.

Análisis basado en la prueba de resistencia fenotípica
Los sistemas de interpretación fenotípica validados clínicamente pueden utilizarse, en asociación con
datos genotípicos, para estimar la actividad de amprenavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir en
pacientes con aislados resistentes a IPs. Las compañías de diagnóstico de prueba de resistencia han
desarrollado límites fenotípicos clínicos para FPV/RTV que pueden utilizarse para interpretar los
resultados de las pruebas de resistencia.

Resistencia cruzada

Durante los experimentos in vitro de pases en serie se han seleccionado aislados del VIH-1 con una
susceptibilidad reducida a amprenavir. La susceptibilidad reducida a amprenavir se relacionó con el
desarrollo de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M por parte del virus. Cada uno de estos
cuatro patrones genéticos asociados con susceptibilidad reducida a amprenavir produce alguna
resistencia cruzada con ritonavir, aunque la susceptibilidad a indinavir, nelfinavir, y saquinavir
generalmente se mantiene. Actualmente hay datos sobre resistencia cruzada entre amprenavir y otros
inhibidores de la proteasa para los 4 mecanismos de resistencia a fosamprenavir, bien sola o en
combinación con otras mutaciones. Basándose tanto en los datos obtenidos de veinticinco pacientes no
tratados previamente con antirretrovirales que fracasaron a un tratamiento con fosamprenavir (uno de
los cuales mostró resistencia basal a lopinavir y saquinavir y otro a tipranavir), los mecanismos de
resistencia asociados con amprenavir producen una resistencia cruzada con atazanavir/ritonavir (tres
de 25 aislados), darunavir/ritonavir (cuatro de 25 aislados), indinavir/ritonavir (uno de 25 aislados),
lopinavir/ritonavir (tres de 24 aislados), saquinavir (tres de 24 aislados) y tipranavir/ritonavir (cuatro
de 24 aislados). Por el contrario, amprenavir mantiene la actividad frente algunos aislados resistentes a
otros IPs, dependiendo del número y tipo de mutaciones de resistencia de la proteasa presentes en los
aislados.

El número de mutaciones clave de resistencia a IP incrementa notablemente cuanto más tiempo se
utiliza un tratamiento conteniendo IP que no funciona. Se recomienda la interrupción temprana de
terapias que fracasan con el fin de limitar la acumulación de múltiples mutaciones, que pueden
perjudicar a un tratamiento de rescate posterior.

No es probable que se produzca resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la
transcriptasa inversa, dado que los objetivos enzimáticos son diferentes.

No se recomienda utilizar Telzir en monoterapia, debido a la rápida aparición de virus resistentes.

Experiencia clínica

La experiencia clínica con fosamprenavir potenciado con ritonavir se basa fundamentalmente en tres
estudios abiertos. Dos estudios realizados en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales,
uno frente a nelfinavir (estudio APV30002), uno frente a lopinavir/ritonavir (estudio ESS100732) y
un estudio en pacientes previamente tratados con antirretrovirales, frente a lopinavir / ritonavir
(estudio APV30003).

Pacientes adultos no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)

En pacientes no tratados previamente con antirretrovirales en el estudio APV30002, la administración
de fosamprenavir (1400 mg) una vez al día en combinación con ritonavir a dosis bajas (200 mg) como
parte de un régimen triple incluyendo abacavir (300 mg dos veces al día) y lamivudina (150 mg dos
veces al día) tuvo una eficacia similar durante 48 semanas a la observada con nelfinavir (1250 mg)
administrado dos veces al día en combinación con abacavir más lamivudina (300 y 150 mg dos veces
al día).

Se ha demostrado no-inferioridad entre fosamprenavir con ritonavir y nelfinavir, basándose en las
proporciones de pacientes que alcanzan niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < 400 copias/ml a las 48 semanas (criterio principal de eficacia). En el análisis ITT (Rebote o Abandono = Fallo), el 69 % (221 / 322) de los pacientes que recibían fosamprenavir con ritonavir alcanzaron < 400 copias/ml en comparación con el 68 % (221 / 327) de los pacientes que recibieron nelfinavir.

La media del nivel plasmático de ARN del VIH-1 había disminuido en 3,1 log10 copias/ml y en
3,0 log10 copias/ml en la Semana 48 en la ramas de fosamprenavir con ritonavir y la rama nelfinavir
respectivamente.

El recuento medio de células CD4 en el estado basal fue bajo (170 células/mm3 en total) en ambos
grupos. Los recuentos de células CD4+ aumentaron en los grupos fosamprenavir con ritonavir y
nelfinavir, con incrementos medios superiores al valor basal de similar magnitud en la semana 48 (+
203 y + 207 células/mm3, respectivamente).

Los datos aquí presentados demuestran que el régimen de una vez al día de fosamprenavir con
ritonavir (1400 / 200 mg OD) en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales mostró una
eficacia similar en comparación con nelfinavir administrado dos veces al día. Debido a su diseño
(abierto, frente a nelfinavir) este estudio no proporcionó una demostración de eficacia suficientemente
robusta en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales para apoyar el régimen de
dosificación de fosamprenavir con ritonavir una vez al día. Por tanto, como aproximación
conservadora, basándose en los niveles potenciados de Cvalle de amprenavir, se recomendó el régimen
de dosificación de dos veces al día de fosamprenavir con ritonavir para un tratamiento terapéutico
óptimo de esta población (ver apartado 4.2).

En un estudio posterior abierto aleatorio, (ESS100732) en pacientes no tratados previamente con
antirretrovirales, fosamprenavir (700 mg) coadministrado con dosis bajas de ritonavir (100 mg)
administrado dos veces al día, incluyendo comprimidos de combinación a dosis fijas de abacavir /
lamivudina (600 mg / 300 mg) una vez al día mostró eficacia comparable durante 48 semanas a
lopinavir / ritonavir (400 mg /100 mg) administrado dos veces al día en combinación con abacavir /
lamivudina (600 mg / 300 mg una vez al día).

Se demostró la no inferioridad entre fosamprenavir coadministrado con ritonavir y lopinavir / ritonavir
en base a la proporción de pacientes que alcanzaron niveles plasmáticos de ARN VIH-1 < de 400 copias/ml a las 48 semanas (objetivo primario). En el análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica (TLOVR) para la población ITT(E), la proporción de pacientes que alcanzaron <400 copias/ml fue de un 73% (315 / 434) en el grupo de fosamprenavir con ritonavir comparado con un 71% (317 / 444) de pacientes que recibieron lopinavir / ritonavir, con un intervalo de confianza del 95% de la diferencia de [-4,84%; 7,05%].

La mediana de ARN VIH-1 plasmático en la semana 48 en los grupos tratados con fosamprenavir con
ritonavir y lopinavir / ritonavir había disminuido a 3,34 log10 copias/ml y 3,33 log10 copias/ml,
respectivamente.

La mediana del incremento del recuento de células CD4 en la semana 48 fue de 176 células/mm3 en el
grupo tratado con fosamprenavir con ritonavir y 191 células/mm3 en el grupo tratado con lopinavir /
ritonavir respectivamente.

Pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales

En un estudio abierto aleatorio (APV30003) en pacientes tratados previamente con un inhibidor de la
proteasa con fracaso virológico (menor o igual a dos IP), la combinación fosamprenavir con ritonavir
(700 / 100 mg dos veces al día o 1400 / 200 mg una vez al día) no demostró no-inferioridad frente a
lopinavir / ritonavir con respecto a la supresión de virus tal como se determinó por la media del área
bajo la curva menos el estado basal (AAUCMB) de ARN plasmático del VIH durante 48 semanas (el
parámetro principal). Los resultados fueron favorables para la rama de lopinavir / ritonavir, tal y como
se detalla a continuación.

En todos los pacientes en este estudio había fracasado el tratamiento con un régimen mediante un
inhibidor de la proteasa (definido como ARN del VIH-1 en plasma que nunca estuvo por debajo de las
1.000 copias/ml después de al menos 12 semanas consecutivas de terapia o supresión inicial del ARN
del VIH-1 que posteriormente saltó a 1.000 copias/ml). Sin embargo, sólo el 65 % de los pacientes
tenía un régimen basado en IP al entrar al estudio.

La población reclutada constaba principalmente de pacientes tratados previamente con
antirretrovirales de forma moderada. La duración media de la exposición previa a los IINTI fue de 257
semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (79 % con 3 IINTI
previamente) y 210 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (64 % con 3 INTI
previamente). La duración media de la exposición previa a los inhibidores de la proteasa fue de 149
semanas en pacientes que recibieron fosamprenavir con ritonavir dos veces al día (49 % recibió 2 IP
previamente) y 130 semanas en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir (40 % recibió 2 IP
previamente).

La media de las AAUCMB (log10 c/ml) en la población ITT (E) (análisis observado) a las 48 semanas
se describen en la tabla a continuación:

Valores (log10 copias/ml) de la Media del Área Bajo la Curva Menos el Estado Basal (AAUCMB) de ARN
del VIH-1 en Plasma en la semana 48 por Estratos de Distribución Aleatoria en la Población ITT (E) del
APV30003 (Análisis Observado)

Análisis observado Análisis observado Análisis observado
Estrato de ARN del VIH- FPV/RTV BID LPV/RTV BID Dif. Media
1 en Plasma N= 107 N= 103 (97,5 % IC)

1000 ­10.000
copias/ml -1,53 (41) -1,43 (43) -0,104

10.000 ­ 100.000
copias/ml -1,59 (45) -1,81 (46) 0,216

> 100.000 copias/ml -1,38 (19) -2,61 (14) 1,232

Población Total -1,53 (105) -1,76 (103) 0,244

Clave:-
FPV/RTV BID ­ Fosamprenavir con ritonavir dos veces al día, LPV/RTV BID ­ Lopinavir / ritonavir dos veces al día

Cuando se consideró la proporción de pacientes con carga viral indetectable en los regímenes de
dosificación de fosamprenavir con ritonavir dos veces al día y las ramas de lopinavir / ritonavir
respectivamente, los resultados mostraron una tendencia a favor de las ramas de lopinavir / ritonavir:
58 % frente al 61 % (ARN HIV-1 plasmático < 400 copias/ml) o 46 % frente al 50 % (ARN HIV-1 plasmático < 50 copias/ml) en la semana 48 (parámetro de eficacia secundario) en el análisis de intención de tratar (RD=F).

En pacientes con una elevada carga viral basal (> 100.000 copias/ml) 7/14 (50 %) pacientes en el
grupo de lopinavir / ritonavir y 6/19 (32 %) pacientes en el grupo de fosamprenavir con ritonavir
tenían ARN HIV-1 plasmático < 400 copies/ml.

El régimen de fosamprenavir con ritonavir dos veces al día y el régimen de lopinavir con ritonavir dos
veces al día produjeron similares mejorías inmunológicas a lo largo de 48 semanas de tratamiento
medidas por determinación de la variación media respecto al estado basal del recuento de células
CD4+ (fosamprenavir con ritonavir dos veces al día: 81 células/mm3: lopinavir / ritonavir dos veces al
día: 91 células/mm3).

No hay datos suficientes para recomendar el uso de fosamprenavir con ritonavir en pacientes
altamente pretratados.

Adolescentes y niños mayores de 6 años.

Se ha evaluado la administración de fosamprenavir en comprimidos y suspensión oral con ritonavir en
combinación con INTI en niños y adolescentes que hubieran tenido un tratamiento previo con INTI y
en niños y adolescentes naïve. El beneficio en este grupo de edad se ha evidenciado mayoritariamente
en el ensayo clínico APV29005 que en la actualidad se encuentra en marcha, el APV29005 es un
ensayo clínico de 48 semanas de duración, abierto, en el que se evalúan los perfiles farmacocinéticos,
la seguridad y la actividad antiviral de fosamprenavir con ritonavir administrado dos veces al día a
pacientes entre 2 y 18 años tratados y no tratados previamente con inhibidores de la proteasa del VIH-
1. A continuación se incluyen los resultados obtenidos durante 24 semanas de tratamiento.

APV29005 incluyó 25 pacientes entre 6 y 11 años (la mayoría tratados con fosamprenavir/ritonavir
18/3 mg/kg dos veces al día o con el régimen de comprimidos de adultos), y 29 pacientes de 12 a 18
años (la mayor parte fueron tratados con el régimen de comprimidos de adultos). En conjunto, 27
(50%) eran pacientes no tratados previamente con IPs, 9 de los cuales no habían recibido tratamiento
previo con antirretrovirales y 27 pacientes (50%) habían sido tratados previamente con IPs. La
exposición previa a INTI había sido amplia, con medianas de duración de 421 y 389 semanas en los
pacientes no tratados y tratados previamente con IPs, respectivamente. La mediana de la duración del
tratamiento previo con IPs fue de 239 semanas. En general, los pacientes que participaron en el ensayo
mostraron una mediana de ARN VIH-1 de 4,6 log10 copias/ml (el 33% de los pacientes tenía >
100.000 copias/ml en el estado basal) y una mediana del % de células CD4+ del 18% (el 37 % de los
pacientes tenía un % de CD4+ < 15% en el estado basal).

Durante las 24 semanas de tratamiento, el 70% (19/27) de los pacientes no tratados previamente con
inhibidores de proteasa y el 56% (15/27) de los pacientes tratados previamente con inhibidores de
proteasa alcanzaron y mantuvieron un nivel de ARN VIH-1 en plasma <400copias/ml (ITT(E), TLOVR). En la población ITT(E) (análisis observado) en la semana 24 la mediana del % del recuento de células CD4+ aumentó en un 8% en los pacientes no tratados previamente con IPs y un 4% en los pacientes tratados previamente con IPs.

Estos datos están corroborados por el ensayo de apoyo APV20003; en el que, sin embargo, se utilizó
un régimen de dosificación diferente al del ensayo APV29005.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración por vía oral, fosamprenavir es hidrolizado, rápidamente y casi por completo, a
amprenavir y fosfato inorgánico antes de alcanzar la circulación sistémica. La conversión de
fosamprenavir en amprenavir parece tener lugar principalmente en el epitelio intestinal.

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de amprenavir tras la administración conjunta de
Telzir con ritonavir, en adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se han observado
diferencias sustanciales entre estos dos grupos.

Las formulaciones de Telzir en comprimidos y suspensión oral, administradas ambas en ayunas,
proporcionaron valores equivalentes del AUC de amprenavir en plasma, y la suspensión oral de
Telzir proporcionó una Cmáx de amprenavir en plasma un 14 % mayor que la obtenida con el
comprimido.

Absorción

Después de administrar una dosis única de fosamprenavir, las concentraciones plasmáticas máximas
de amprenavir se observaron a las 2 horas aproximadamente tras la administración. Los valores del
AUC de fosamprenavir son, en general, menos de un 1 % de los