TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE, 25 COMPRIMIDOS

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TIOGUANINA
Código Nacional:	836106
Código Registro:	52363
Nombre de presentación:	TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE, 25 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorización:	1974-05-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1974-05-01

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Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Por comprimido:

Tioguanina (D.O.E.) 40 mg

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE está indicada principalmente para el tratamiento de
leucemias agudas, en particular:

– Leucemia mieloide aguda
– Leucemia linfoblástica aguda.

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE, también se emplea en el tratamiento de leucemia
granulocítica crónica.

4.2 Posología y Forma de Administración

La dosis exacta y la duración de la administración dependerá del estadio y tipo de
proceso neoplásico a tratar así como de los citostáticos que se administren
conjuntamente.

La dosificación debe ajustarse a las necesidades de cada paciente en función de la
respuesta clínica y de la aparición o gravedad de la toxicidad.

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE se absorbe de forma variable tras su administración
oral y pueden reducirse los niveles plasmáticos del fármaco tras la émesis o ingesta de
alimentos.

Tratamiento de inducción:

Adultos: 2 mg por kg de peso corporal al día, o de 75 mg a 100 mg por metro cuadrado
de superficie corporal. Si no hubiera mejoría clínica ni depresión leucocitaria después de
cuatro semanas con esta dosificación, se puede intentar aumentar cuidadosamente la
dosificación a 3 mg/kg de peso corporal al día.

Tratamiento de mantenimiento:

Adultos: 2 a 3 mg por kg de peso corporal o 100 mg por metro cuadrado de superficie
corporal al día.

En niños, se han utilizado dosis similares a las empleadas para adultos con las
correcciones apropiadas según la superficie corporal, aunque en ciertos tratamientos, se
han utilizado dosis inferiores entre 60 y 75 mg/m2 de superficie corporal.

Pacientes ancianos

No existen recomendaciones de dosis específicas en pacientes ancianos. (Ver
Posología en caso de alteración renal o hepática).

TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE se ha utilizado en varios programas de
quimioterapia de combinación en pacientes ancianos con leucemia aguda a dosis
equivalentes a las utilizadas en pacientes más jóvenes.

Posología en caso de alteración renal o hepática:

Debe considerarse una reducción de la dosis en pacientes con las funciones renal o
hepática alteradas.

4.3 Contraindicaciones

Dada la gravedad de las indicaciones no existen contraindicaciones en absoluto.

Tioguanina no debe ser utilizada en pacientes que hayan demostrado resistencia previa
a Tioguanina.

Tioguanina GLAXOSMITHKLINE está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad
a tioguanina o a cualquier otro componente de la preparación.

4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo

Tioguanina es un agente utilizado en la quimioterapia del cáncer, potencialmente
peligroso, y se recomienda sea utilizado bajo la dirección de un médico especialista en
quimioterápicos.

La inmunización utilizando una vacuna con microorganismos vivos puede causar
infección en pacientes inmunodeprimidos. Por lo tanto, no se recomienda la
inmunización con vacunas con microorganismos vivos.

Efectos Hepáticos

No se recomienda el uso de Tioguanina para terapias de mantenimiento o tratamientos
continuados debido al alto riesgo de toxicidad hepática asociado al daño del endotelio
vascular. (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo y Reacciones
Adversas). Esta toxicidad hepática se observó en un alto porcentaje de niños a los que
se administró Tioguanina como parte de la terapia de manteniemiento para leucemia
linfoblástica aguda y en otras condiciones asociadas al uso continuado de Tioguanina.
La toxicidad hepática prevalece particularmente en hombres. El síndrome clínico que
presenta es un trastorno hepático veno-oclusivo (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia
dolorosa, ganancia de peso debido a retención de líquidos y ascitis) o signos de
hipertensión portal (esplenomegalia, trombocitopenia y varices esofágicas). Las
características histopatológicas asociadas a esta toxicidad incluyen esclerosis
hepatoportal, hiperplasia regenerativa nodular, púrpura hepática y fibrosis periportal.
Se debe discontinuar el tratamiento con tioguaniana en pacientes con evidencia de
toxicidad hepática ya que se ha notificado que los signos y síntomas revierten tras la
retirada del tratamiento.

Control:

Los pacientes deben ser cuidadosamente controlados durante la terapia con recuentos
hematológicos y pruebas semanales de la función hepática. Los primeros indicativos de
toxicidad hepática se asocian a signos de hipertensión portal tales como
trombocitopenia sin correlación con neutropenia y esplenomegalia. Tambien se ha
notificado elevación de la enzimas hepáticas asociadas a la toxicidad hepática, aunque
no siempre ocurre.

Efectos Hematológicos:

El tratamiento con Tioguanina produce depresión de la médula ósea que puede conducir
a leucopenia y trombocitopenia. Se ha notificado anemia con menos frecuencia.

La supresión de la médula ósea es fácilmente reversible si se retira TIOGUANINA
GLAXOSMITHKLINE a tiempo.

Existen algunos individuos con deficiencia hereditaria de la enzima
tiopurinametiltransferasa (TPMT), los cuales suelen ser especialmente sensibles al
efecto mielosupresor de la Tioguanina, y presentan una tendencia a desarrollar una
rápida depresión de la médula osea después de que se haya iniciado el tratamiento con
TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE. Este problema puede ser exacerbado por la
coadministración de fármacos que inhiben la TPMT tales como osalazina, mesalazina o
sulfasalazina. En algunos laboratorios se realizan análisis para la deficiencia de
tiopurinametiltransferasa (TPMT), si bien con estos análisis no se pueden identificar
todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por lo tanto es necesario un estrecho
seguimiento del recuento sanguíneo.

Durante la inducción de la remisión en leucemia mieloide aguda, frecuentemente el
paciente puede pasar un periodo de aplasia relativa de la médula ósea por lo que es
importante disponer de instalaciones de apoyo adecuadas.

Los pacientes en quimioterapia mielosupresora, son particularmente susceptibles a una
serie de infecciones.

Durante la inducción de la remisión, especialmente cuando tiene lugar una lisis celular
rápida, se deben tomar las debidas precauciones para evitar hiperuricemia y/o
hiperuricosuria y el riesgo de nefropatía por ácido úrico.

Control:

DURANTE LA INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN, SE DEBEN REALIZAR CON
FRECUENCIA RECUENTOS HEMATOLÓGICOS COMPLETOS.

Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen disminuyendo después de interrumpir el
tratamiento, por lo que, al primer signo de una caída anormalmente grande en estos
recuentos, el tratamiento debería ser interrumpido temporalmente.

Manipulación segura de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE:

Los comprimidos de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE contienen un principio activo
citotóxico por lo que deben tomarse las precauciones adecuadas durante su manejo y/o
dispensación.

Si se precisa partir un comprimido por la mitad, se debe evitar la contaminación de las
manos o la inhalación del fármaco.

Síndrome de Lesch-Nyhan:

Dado que la enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa es responsable de la
conversión de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE a su metabolito activo, es posible
que los pacientes con deficiencia en esta enzima, como es el caso aquellos que
padecen el Síndrome de Lesch-Nyhan, sean resistentes al fármaco. Se ha demostrado
resistencia a azatioprina (IMUREL), que tiene uno de los mismos metabolitos activos
que TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE, en dos niños con el Síndrome de Lesch-
Nyhan.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes inmunodeprimidos no se recomienda la vacunación con vacunas con
microorganismos vivos (ver 4.4. Advertencias y precauciones de empleo)

La tioguanina puede elevar la concentración de ácido úrico en sangre, pudiendo ser
necesario ajustar la dosificación de los antigotosos; el alopurinol puede ser preferible
para prevenir o revertir la hiperuricemia inducida por la Tioguanina a causa del riesgo de
nefropatía por ácido úrico con los antigotosos uricosúricos.

El uso conjunto de ZYLORIC (alopurinol) para inhibir la formación de ácido úrico no
precisa la reducción de dosis de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE pero, sí es
necesario hacerlo si se administra junto a MERCAPTOPURINA y a IMUREL
(azatioprina).

Debido a que hay evidencia in vitro de que los derivados de aminosalicilatos (p. ej.:
olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben el enzima TPMT, deben ser
administrados con cuidado en aquellos pacientes que reciban tratamiento concurrente
con TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE (ver Advertencias y Precauciones Especiales
de Empleo).

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo

MINISTERIO
Categoria D de la FDA. Agentes como tioguanina son potencialmente mutagénicos y
teratogénicos. Tioguanina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres
embarazadas. Se ha demostrado que tioguanina es teratogénica en ratas cuando se
administra a dosis 5 veces superiores a las dosis humanas. Cuando se administró a
ratas en los días 4º y 5º de gestación, el 13% de las placentas supervivientes no
contenía fetos y el 19% de la descendencia presentaba malformaciones o atrofia. Las
malformaciones detectadas incluían edema generalizado, defectos en el cráneo e
hipoplasia general del esqueleto, hidrocefalia, hernia ventral, situs inversus y desarrollo
incompleto de las extremidades. No existen estudios adecuados y bien controlados en
mujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente se
queda embarazada mientras lo está tomando, se debe advertir a la paciente del riesgo
potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que potencialmente puedan
tener hijos que eviten quedarse embarazadas.

Igual que con cualquier quimioterapia citotóxica, se deben aconsejar adecuadas
precauciones anticonceptivas cuando cualquiera de los miembros de la pareja esté
siendo tratado con TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE.

Lactancia

No existen informes que documenten la presencia de TIOGUANINA
GLAXOSMITHKLINE o sus metabolitos en la leche materna. Se sugiere que las madres
que estén siendo tratadas con TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE no alimenten a sus
hijos con leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se dispone de información.

4.8 Reacciones Adversas

Datos Post-Comercialización:

No se dispone de documentación clínica actual para poder determinar la frecuencia de
las reacciones adversas. Tioguanina es un componente de la quimioterapia y por tanto
no es posible atribuir las reaciones adversas a este producto únicamente.

La frecuencia de las reacciones adversas se han definido de la siguiente forma: muy
frecuentes 1/10 (10%), frecuentes 1/100 y < 1/10 (1% and <10%), poco frecuentes 1/1000 y <1/100 (0.1% and <1%), raras 1/10,000 y <1/1000 (0.01% and <0.1%), muy raras <1/10,000 (<0.01%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: Depresión de la médula ósea (ver Advertencias y Precauciones

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: Estomatitis, intolerancia gastrointestinal.

Raras: Necrosis y ulceración intestinal.
Trastornos hepatobiliares:

Muy frecuentes: Toxicidad hepática asociada a daños en el endotelio vascular

Normalmente se presenta como síndrome clínico de enfermedad hepática veno-oclusiva
(hiperbilirrubinemia, hepatomegalia dolorosa, ganancia de peso debido a retención de
líquidos y ascitis). Elevación de transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina y gamma
glutamil transferasa, además de ictericia. Las características histopatológicas asociadas
a esta toxicidad incluyen esclerosis hepatoportal, hiperplasia regenerativa nodular,
púrpura hepática y fibrosis periportal.

Frecuentes Toxicidad hepática a corto plazo en terapias cíclicas

Los signos y síntomas de esta toxicidad hepática revierten tras la retirada del
tratamiento tanto en terapias a corto plazo como continuadas a largo plazo.

Raras Se ha notificado en pocos casos necrosis hepática centrilobular

4.9 Sobredosificación

Signos

El principal efecto tóxico tiene lugar en la médula ósea y es probable que la toxicidad
hematológica sea más profunda en caso de sobredosis crónica que con una sola
ingestión de TIOGUANINA GLAXOSMITHKLINE.

Tratamiento

Como no existe antídoto conocido, el cuadro hematológico debe controlarse
cuidadosamente y, si es necesario, aplicar las medidas de apoyo generales junto con
una transfusión sanguínea apropiada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Tioguanina es un análogo sulfidrilo de guanina y se comporta como un antimetabolito de
purina. Es activada a su nucleótido, ácido tioguanílico.

Los metabolitos de tioguanina inhiben la síntesis de novo de purina así como las
interconversiones de nucleótidos de purina. Tioguanina también se incorpora a los
ácidos nucléicos y se piensa que la incorporación a DNA (ácido desoxirribonucléico)
contribuye a la citotoxicidad del agente. Normalmente existen resistencias cruzadas
entre tioguanina y mercaptopurina y no es de esperar que los pacientes resistentes a
uno respondan al otro fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tioguanina se metaboliza extensamente in vivo. Existen dos rutas catabólicas
principales: metilación a 2-amino-6-metil-tiopurina y desaminación a 2-hidroxi-6-
mercaptopurina, seguida de oxidación a ácido 6-tioúrico.

Los estudios realizados con tioguanina radiactiva, demuestran que los niveles en sangre
máximos de radiactividad total, se alcanzan unas 8-10 horas después de la
administración oral para después disminuir lentamente. Estudios posteriores utilizando
un método de HPLC, han demostrado que 6-tioguanina es la tiopurina mayoritaria
presente durante, al menos, las primeras ocho horas después de la administración
intravenosa.

Se pueden obtener concentraciones plasmáticas máximas de 61-118 nanomol (nmol)/ml
tras la administración intravenosa de 1 a 1,2 g de 6-tioguanina/m2 de superficie corporal.

Los niveles plasmáticos disminuyen biexponencialmente con semividas inicial y terminal
de entre 3 y 5-9 horas respectivamente. Tras la administración oral de 100 mg/m2, los
niveles máximos, determinados por HPLC, aparecen a las 2-4 horas y permanecen en el
intervalo de 0,03-0,94 micromolar (0,03-0,94 nmol/ml). Dichos niveles se pueden reducir
con la ingesta de alimentos (así como con los vómitos).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Mutagenicidad y Carcinogenicidad:

A la vista de su acción sobre el DNA, tioguanina es potencialmente mutagénica y
carcinogénica.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato
Almidón de patata
Goma arábiga
Acido esteárico
Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No se dispone de información

6.3 Periodo de validez
Cinco años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar protegido de la luz. Conservar
protegido de la humedad.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GLAXOSMITHKLINE, S.A.
P.T.M. – C/. Severo Ochoa, nº 2
28760 – TRES CANTOS
(Madrid)

Abril, 2007-04-10

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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