SUSTIVA 200 MG 90 CAPSULAS DURAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	EFAVIRENZ
Código Nacional:	802900
Código Registro:	99110003
Nombre de presentación:	SUSTIVA 200 MG 90 CAPSULAS DURAS
Laboratorio:	BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Fecha de autorización:	1999-07-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-07-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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SUSTIVA 50 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula dura contiene 50 mg de efavirenz.

Excipiente: cada cápsula dura contiene 28,5 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsula dura

Las cápsulas son de color amarillo oscuro y blanco, y llevan impresas la leyenda «SUSTIVA» en la
tapa amarillo oscuro y «50 mg» en el cuerpo blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

SUSTIVA está indicado en el tratamiento antiviral combinado de adultos, adolescentes y niños de
3 años de edad en adelante infectados por VIH-1.

SUSTIVA no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada, es decir
en pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm3, o después del fracaso de tratamiento con un inhibidor de la proteasa (IP). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con fármacos IPs; hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia de la utilización de una terapia combinada con IP después del fracaso del tratamiento con SUSTIVA.

Para ver el resumen de la información clínica y farmacodinámica, ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

Esta terapia debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Tratamiento antirretroviral concomitante: SUSTIVA debe administrarse en combinación con con otros medicamentos antirretrovirales (ver apartado 4.5).

Se recomienda la administración de SUSTIVA en ayunas (con el estómago vacío). Se ha observado un
aumento de las concentraciones de efavirenz tras la administración de SUSTIVA con alimentos, lo que
podría producir un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda
tomar la dosis al acostarse (ver apartado 4.8).

Adultos: la dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con inhibidores de transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos (INTIs) con o sin un IP (ver apartado 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez al
día.

Adolescentes y niños (de 3 a 17 años): la dosis recomendada de SUSTIVA en combinación con un IP
y/o INTI para pacientes de 3 a 17 años de edad se describe en la Tabla 1. Las cápsulas duras de

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SUSTIVA deben administrarse sólo a niños capaces de tragar cápsulas duras sin problemas. No se
recomienda el uso de SUSTIVA en niños menores de 3 años o con un peso inferior a 13 kg debido a la
ausencia de datos sobre seguridad y eficacia en este grupo de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).

Tabla 1
Dosis pediátrica para administrar una vez al día

Peso corporal SUSTIVA
kg Dosis (mg)
13 hasta < 15 200 15 hasta < 20 250 20 hasta < 25 300 25 hasta < 32,5 350 32,5 hasta < 40 400 40 600

Ajuste de la dosis: si SUSTIVA se administra de forma concomitante con voriconazol, la dosis de
mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de SUSTIVA debe
reducirse en un 50%, p.ej. a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, la
dosis inicial de efavirenz puede reestablecerse (ver apartado 4.5).

Si SUSTIVA se administra de forma concomitante con rifampicina, la dosis de SUSTIVA debe
aumentarse a 800 mg/día (ver apartado 4.5).

Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes que padecen
insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la
orina, por lo que el impacto de las alteraciones renales sobre la eliminación de efavirenz debería ser
mínimo (ver apartado 4.4).

Insuficiencias hepática: los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada podrán ser
tratados con la dosis de efavirenz recomendada normalmente. Estos pacientes deben monitorizarse
adecuadamente para controlar la aparición de reacciones adversas dosis-dependientes, especialmente
síntomas del sistema nervioso (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Efavirenz no debe administrarse a pacientes con trastornos hepáticos graves (Child Pugh Grado C)
(ver apartado 5.2).

Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida,
midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina,
dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4
podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de efectos adversos graves y/o
potencialmente mortales (por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión
respiratoria) (ver apartado 4.5).

No se deben utilizar preparados a base de plantas que contengan Hipérico o Hierba de San Juan
(Hypericum perforatum) durante la utilización de efavirenz debido al riesgo de disminución de las
concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efavirenz no debe utilizarse en monoterapia para el tratamiento de VIH ni añadirse como agente único
a un tratamiento que fracasa. Como con el resto de los inhibidores de la transcriptasa inversa no

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nucleósidos (INNTIs), cuando efavirenz se administra en monoterapia, se produce la aparición de
virus resistentes con rapidez. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para utilizarse en
combinación con efavirenz deberá tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada (ver apartado 5.1).

Cuando se prescriban medicamentos de forma conjunta con SUSTIVA, los médicos deberán consultar
las Fichas técnicas correspondientes.

Se debe informar a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos antirretrovirales
actuales incluyendo efavirenz, prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas a través del
contacto sexual o contaminación sanguínea y por tanto, deben continuar utilizando las precauciones
apropiadas.

Si se interrumpe la administración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de un
tratamiento combinado porque se sospeche intolerancia, se considerará seriamente la interrupción
simultánea del tratamiento antirretroviral completo. La terapia antirretroviral deberá reanudarse en el
momento en el que se resuelvan los síntomas de intolerancia. No se recomienda la administración
intermitente de medicamentos en monoterapia ni la reintroducción secuencial de agentes
antirretrovirales debido al aumento del potencial de selección de virus resistentes.

Erupción: en ensayos clínicos con efavirenz se ha descrito casos de erupción de leve a moderada que
generalmente se resuelven durante la terapia continuada. La administración de los antihistamínicos y/o
corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. En
menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, se han descrito casos de erupción grave
asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras. La incidencia de eritema multiforme o de
síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de
efavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación,
afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz, debe considerarse la
conveniencia de interrumpir el tratamiento con el resto de los agentes antirretrovirales para evitar el
desarrollo de virus resistentes (ver apartado 4.8).

Se ha notificado erupción en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz durante un período de
48 semanas y fue grave en tres pacientes. En los niños, se puede considerar la profilaxis con
antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.

Aquellos pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con otros INNTIs debido a la erupción
cutánea pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar dicha erupción durante el tratamiento con
efavirenz.

Síntomas psiquiátricos: se han notificado efectos adversos psiquiátricos en pacientes tratados con
efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo
de presentar estos efectos adversos psiquiátricos graves. En particular, la depresión grave fue más
frecuente en aquellos pacientes con historial de depresión. También se han notificado casos de
depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico durante el período
de post-comercialización. Se debe recomendar a los pacientes, que consulten con su médico
inmediatamente en el caso de que presenten síntomas como depresión grave, psicosis o ideación
suicida, para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de
efavirenz, y si es así, para determinar si los riesgos de continuar con la terapia superan los beneficios
(ver apartado 4.8).

Síntomas del sistema nervioso: En ensayos clínicos en los que los pacientes recibieron 600 mg de
efavirenz, los síntomas descritos con mayor frecuencia, aunque no los únicos descritos, fueron: mareo,
insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración, sueños anormales. Los síntomas del sistema
nervioso, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente
se resuelven después de las primeras 2 ­ 4 semanas. Se debe informar a los pacientes de que si
presentan los síntomas frecuentes, estos suelen mejorar con un tratamiento continuado y no son
predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

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Convulsiones: raramente se han observado casos de convulsiones en pacientes en tratamiento con
efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes
que reciben concomitantemente tratamientos anticonvulsivantes que se metabolicen mayoritariamente
por vía hepática, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización
periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las
concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se co-
administraba con efavirenz (ver apartado 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un
historial de convulsiones.

Efecto de los alimentos puede incrementar la
exposición a efavirenz (ver apartado 5.2) y conllevar un aumento de la frecuencia de las reacciones
adversas. Por lo tanto se recomienda la administración de SUSTIVA con el estómago vacío y
preferiblemente antes de acostarse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un
empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses desde el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes
de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o
localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y
establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una
redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las
consecuencias de estos efectos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se
han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y tratamiento con IPs y
entre lipoatrofia y el tratamiento con INTIs. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con
factores dependientes del individuo como la edad avanzada y con factores dependientes del fármaco
como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El
examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se
deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno.
Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología de esta patología es multifactorial (incluyendo uso de
corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se
debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular,
rigidez articular o dificultad para moverse.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: Teniendo en cuenta el extenso metabolismo de efavirenz mediado por el
citocromo P450 y que la experiencia clínica en pacientes con disfunción hepática crónica es limitada,
se recomienda precaución en la administración de efavirenz a pacientes con insuficiencia hepática de
leve a moderada. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por si se producen efectos
adversos dosis-dependientes, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán análisis
clínicos a intervalos periódicos para evaluar la alteración hepática (ver apartado 4.2).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con trastornos hepáticos
subyacentes importantes. Efavirenz está contraindicado en pacientes con trastornos hepáticos graves
(ver apartado 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapias antirretrovirales
combinadas presentan un riesgo mayor de efectos adversos hepáticos graves y potencialmente
mortales. Los pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa,
presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral

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combinada y deben monitorizarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la
alteración hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen en más de 5
veces el límite superior del rango normal, es necesario evaluar el beneficio de la continuación del
tratamiento con efavirenz frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos
pacientes, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver apartado 4.8).

En pacientes tratados con con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también se
recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas. En el caso de recibir un tratamiento antiviral
concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con esos
medicamentos.

Insuficiencia renal: no se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia
renal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz inalterada, de modo que
el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver apartado 4.2). No hay experiencia del tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y se
recomienda que los pacientes en esta población se monitoricen cuidadosamente.

Pacientes de edad avanzada: no se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada en
ensayos clínicos para determinar si responden de manera diferente a pacientes más jóvenes.

Niños: efavirenz no ha sido evaluado en niños menores de 3 años o de peso inferior a 13 kg. Por lo
tanto, efavirenz no debe administrarse a niños menores de 3 años.

Lactosa: este medicamento contiene 342 mg de lactosa en cada dosis diaria de 600 mg. No es probable
que esta cantidad pueda producir los síntomas de intolerancia a la lactosa.

Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a galactosa, deficiencia de
lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Las personas
con estas condiciones deben tomar efavirenz solución oral, que no contiene lactosa.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isozimas CYP, incluida la CYP3A4
(ver apartado 5.2). Otras sustancias que sean sustratos de CYP3A4 pueden presentar concentraciones
plasmáticas disminuidas cuando se administran conjuntamente con efavirenz. La exposición a
efavirenz puede alterarse si se administra con medicamentos o alimentos (por ejemplo, zumo de
pomelo) que afecten la actividad de CYP3A4.

Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida,
midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina,
dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4
podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de efectos adversos graves y
potencialmente mortales (ver apartado 4.3).

Agentes antirretrovirales concomitantes

Inhibidores de Proteasa:

Amprenavir: aunque se ha observado que efavirenz disminuye los valores de la Cmax, el AUC y la Cmin
de amprenavir en aproximadamente un 40% en adultos, cuando amprenavir se administra en
combinación con ritonavir, el efecto del efavirenz se ve compensado por el efecto farmacocinético
acelerador del ritonavir. Por lo tanto, si efavirenz se administra en combinación con amprenavir
(600 mg, dos veces al día) y con ritonavir (100 ó 200 mg, dos veces al día), no es necesario realizar
ajustes de dosis.Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en
combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más abajo.

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Además, si efavirenz se administra en combinación con amprenavir y nelfinavir, no es necesario el
ajuste de dosis de ninguno de los medicamentos. No se recomienda la terapia combinada de efavirenz
con amprenavir y saquinavir, ya que en este caso se espera que se reduzca significativamente la
exposición a ambos IPs. No es posible hacer una recomendación de dosis en niños y en pacientes con
insuficiencia renal para la administración concomitante de amprenavir y otro IP junto con efavirenz.
Este tipo de combinaciones deben evitarse en pacientes con enfermedades hepáticas.

Atazanavir: la administración concomitante de efavirenz con atazanavir en combinación con ritonavir
puede producir un aumento en la exposición a efavirenz que puede empeorar el perfil de tolerabilidad
a efavirenz. La administración concomitante de 600 mg de efavirenz con atazanavir en combinación
con una dosis baja de ritonavir produce un descenso sustancial en la exposición a atazanavir, que
requiere un ajuste de la dosis de atazanavir (ver la Ficha técnica o Resumen de las Características del
Producto para atazanavir).

Indinavir: cuando se administró indinavir (800 mg cada 8 horas) junto con efavirenz (200 mg cada
24 h), el AUC y la Cmín de indinavir disminuyeron en aproximadamente un 31% y 40%
respectivamente. Cuando se administró una dosis elevada de indinavir (1.000 mg cada 8 horas) junto
con efavirenz (600 mg una vez al día) en voluntarios no infectados, el AUC y la Cmín de indinavir
disminuyeron en un promedio de 33-46% y 39-57%, respectivamente (estos rangos representan la
variación diurna), en comparación con la administración de indinavir en monoterapia a la dosis
estándar (800 mg cada 8 horas). También se observaron diferencias similares en el AUC y la Cmín de
indinavir en pacientes infectados por VIH que recibían indinavir (1.000 mg cada 8 horas) junto con
efavirenz (600 mg una vez al día), en comparación con la administración de indinavir en monoterapia
(800 mg cada 8 horas). Mientras no se establezca la relevancia clínica de las concentraciones
reducidas de indinavir, cuando se seleccione un tratamiento que contenga efavirenz e indinavir, se
debe tener en cuenta la magnitud de la interacción farmacocinética observada.

Cuando se administró efavirenz 600 mg una vez al día con indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al
día, en voluntarios no infectados (n = 14), el AUC, la Cmin y la Cmax de indinavir descendieron en
aproximadamente un 25%, 50% y 17%, respectivamente, en comparación con la administración, dos
veces al día de indinavir/ritonavir 800/100 mg sin efavirenz. La media geométrica de la Cmin de la
administración conjunta de indinavir (0,33 mg/l) con ritonavir y efavirenz resultó más elevada que la
media histórica de la Cmin (0,15 mg/l) de 800 mg de indinavir administrado en monoterapia cada 8
horas.. La farmacocinética de efavirenz administrado en combinación con indinavir/ritonavir fue
comparable a la farmacocinética del efavirenz en monoterapia (600 mg una vez al día).

Cuando se administró efavirenz 600 mg una vez al día junto con indinavir/ritonavir 800/100 mg dos
veces al día en pacientes infectados por VIH (n = 6), en general, la farmacocinética de indinavir y
efavirenz fue comparable a los datos en voluntarios no infectados.

No es necesario realizar un ajuste de dosis de efavirenz cuando se administra junto con indinavir o
indinavir/ritonavir. Para obtener información acerca de la administración concomitante de efavirenz
con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre
ritonavir, más abajo.

Lopinavir/ritonavir: cuando se utilizaron en combinación con efavirenz, dos NRTIs,
lopinavir/ritonavir, 533/133 mg, dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de lopinavir fueron
similares a las obtenidas con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (datos
históricos). Cuando se administren concomitantemente con efavirenz se debe considerar un aumento
de la dosis de lopinavir/ritonavir del 33% (4 cápsulas/~6,5 ml, dos veces al día en lugar de 3
cápsulas/5 ml dos veces al día). Hay que tener precaución en el ajuste de dosis, puesto que puede ser
insuficiente en algunos pacientes. Para obtener información acerca de la administración concomitante
de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la
sección sobre ritonavir, más abajo.

Nelfinavir: el AUC y la Cmáx de nelfinavir cuando se administra junto con efavirenz aumentan en 20%
y 21% respectivamente. En general, la combinación se toleró bien y no es necesario realizar un ajuste
de la dosis cuando se administra nelfinavir en combinación con efavirenz.

Ritonavir: la administración concomitante de efavirenz y ritonavir puede provocar aumentos en la
exposición a efavirenz. Cuando efavirenz se administró junto con 500 mg ó 600 mg de ritonavir, dos
veces al día, la combinación no fue bien tolerada (se produjeron por ejemplo, mareos, náusea,
parestesia y elevación de enzimas hepáticas). No se dispone de información suficiente sobre la
tolerabilidad de la combinación de efavirenz con una dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces
al día). Cuando se administre efavirenz en un tratamiento combinado que incluya una dosis baja de
ritonavir, se debe considerar la posibilidad de un aumento en la incidencia de reacciones adversas
asociadas a efavirenz, debido a una posible interacción farmacodinámica.

Saquinavir: al administrar saquinavir (1.200 mg administrados 3 veces al día en formulación de
cápsulas blandas) junto con efavirenz, el AUC y la Cmáx de saquinavir disminuyeron en 62% y 50%
respectivamente. No se recomienda el uso de efavirenz en combinación con saquinavir como único IP.

Saquinavir/ritonavir: no existen datos sobre las interacciones potenciales de efavirenz con la
combinación de saquinavir y ritonavir. Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis
baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más
abajo.

INTIs: se han realizado estudios de interacción entre efavirenz y la combinación de zidovudina y
lamivudina en pacientes infectados por el VIH. No se observaron interacciones farmacocinéticas
clínicamente significativas. No se han realizado estudios específicos de interacción entre efavirenz y
otros INTIs. No se esperan interacciones clínicamente significativas, pues los NRTIs se metabolizan
por una ruta metabólica diferente a la de efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismas
enzimas metabólicas y vías de eliminación.

INNTIs: no se han realizado estudios con efavirenz en combinación con otros INNTIs y se desconoce
el potencial de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Agentes antimicrobianos:

Rifamicinas: la rifampicina redujo el AUC de efavirenz en un 26% y la Cmáx en un 20% en voluntarios
no infectados. La dosis de efavirenz debe aumentarse a 800 mg/día cuando se administre junto con
rifampicina. No se recomienda realizar un ajuste de la dosis de rifampicina cuando se administre con
efavirenz. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción de la Cmáx y del
AUC de rifabutina de un 32% y un 38% respectivamente. Rifabutina no tuvo efectos significativos
sobre la farmacocinética de efavirenz. Estos datos sugieren que, la dosis diaria de rifabutina debe
aumentarse en un 50% cuando se administre junto con efavirenz y que la dosis de rifabutina, puede
duplicarse en aquellos regímenes en los que la rifabutina se administre dos o tres veces por semana en
combinación con efavirenz.

Antibióticos macrólidos:

Azitromicina: en voluntarios no infectados, la administración concomitante de azitromicina a dosis
únicas y efavirenz a dosis múltiples no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente
significativa. No es preciso realizar un ajuste de dosis cuando se administra azitromicina en
combinación con efavirenz.

Claritromicina: la administración conjunta de 400 mg de efavirenz una vez al día con 500 mg de
claritromicina cada 12 horas durante siete días, produjo un efecto significativo sobre la
farmacocinética de claritromicina causado por efavirenz. Las AUC y Cmáx de claritromicina
disminuyeron un 39% y un 26% respectivamente, mientras que el AUC y la Cmáx del
hidroximetabolito activo de claritromicina aumentaron un 34% y un 49% respectivamente, cuando se
utilizaron en combinación con efavirenz. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios en los

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niveles plasmáticos de claritromicina. En un 46% de voluntarios no infectados se produjo erupción
mientras recibieron la combinación efavirenz y claritromicina. No se recomienda la realización de
ningún ajuste de dosis de efavirenz cuando se administre junto con claritromicina. Se deben considerar
alternativas a la claritromicina.

No se ha estudiado la administración de otros antibióticos macrólidos, como eritromicina, en
combinación con efavirenz.

Agentes antifúngicos:

Voriconazol: la administración concomitante de efavirenz (400 mg por vía oral una vez al día) con
voriconazol (200 mg por vía oral, dos veces al día) en voluntarios no infectados produjo una
interacción por dos vías. El AUC y la Cmáx de voriconazol en el estado estacionario disminuyeron por
término medio un 77% y 61% respectivamente, mientras que el AUC y la Cmáx de efavirenz en el
estado estacionario se incrementaron por término medio un 44% y 38% respectivamente. Por lo tanto,
está contraindicada la administración concomitante de dosis estándares de efavirenz y voriconazol.

Después de la administración concomitante de efavirenz (300 mg por vía oral, una vez al día) con
voriconazol (400 mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el AUC de voriconazol disminuyó
en un 7% y la Cmáx se aumentó en un 23%, comparando con una dosis de 200 mg de voriconazol solo
en monoterapia administrado dos veces al día. Estas diferencias no se consideraron clinicamente
significativas. El AUC de efavirenz aumentó en un 17% y la Cmáx fue equivalente en comparación con
una dosis de 600 mg de efavirenz solo en monoterapia, administrado una vez al día.

Cuando efavirenz se administra de forma concomitante con voriconazol, la dosis de mantenimiento de
voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe reducirse en un
50%, por ej. 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, la dosis inicial de
efavirenz puede restituirse.

Itraconazol: la administración concomitante de efavirenz (600 mg por vía oral, una vez al día) con
itraconazol (200 mg por vía oral, cada 12 horas) en voluntarios sanos disminuyó el AUC, la Cmáx y la
Cmín del itraconazol en el estado estaccionario en un 39%, 37% y 44%, respectivamente; las del
hidroxi-itraconazol en un 37%, 35% y 43%, respectivamente en comparación con los datos obtenidos
con itraconazol en monoterapia. Los datos farmacocinéticos de efavirenz no se modificaron. Teniendo
en cuenta que no puede hacerse una recomendación para la dosificación del itraconazol se aconseja el
tratamiento con otro antifúngico alternativo.

con otros medicamentos antifúngicos: no se observaron interacciones farmacocinéticas clinicamente
significativas cuando se administraron conjuntamente fluconazol y efavirenz a voluntarios no
infectados. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antifúngicos
imidazólicos como el ketoconazol.

Agentes anticonvulsivantes:

Carbamazepina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg una vez al día, por vía oral) con
carbamazepina (400 mg una vez al día) en voluntarios no infectados dió como resultado una
interacción por dos vías. El AUC, la Cmáx y la Cmín de la carbamazepina en el estado estacionario
disminuyeron en un 27%, 20% y 35%, respectivamente, mientras que el AUC, la Cmáx y la Cmín del
efavirenz en estado estacionario disminuyeron en un 36%, 21% y 47%, respectivamente. El AUC, la
Cmáx y la Cmín del metabolito epóxido de carbamazepina activa en el estado estacionario permaneció
sin cambios. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben monitorizarse períodicamente. No se
dispone de datos sobre la co-administración de dosis más elevadas de ambos medicamentos, por lo que
no se puede hacer una recomendación sobre la dosis y se debe considerar el tratamiento con otro
anticonvulsivante alternativo.

Otros anticonvulsivantes: no hay datos disponibles acerca de las posibles interacciones de efavirenz
con fenitoína, fenobarbital u otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450.

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Cuando efavirenz se administra de manera concomitante con estos productos es posible que se
produzca una reducción o un aumento de las concentraciones plasmáticas de cada uno de los agentes;
por lo que deben monitorizarse los niveles plasmáticos de forma periódica. No se han llevado a cabo
estudios específicos de interacción de la administración de efavirenz junto con vigabatrim o
gabapentina. No se espera, la aparición de interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrim
y gabapentina se eliminan únicamente de forma inalterada por la orina y es improbable que compitan
por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz.

Hipolipemiantes:

En voluntarios no infectados, se ha demostrado que la co-administración de efavirenz con inhibidores
de la HMG-CoA reductasa como atorvastatina, pravastatina o simvastatina, reduce la concentración
plasmática de la estatina. Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea
necesario realizar un ajuste de la dosis de estatina (ver la Ficha técnica o el Resumen de las
Características del producto de la estatina).

Atorvastatina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg, por vía oral, una vez al día) con
atorvastatina (10 mg, por vía oral, una vez al día), en voluntarios no infectados, disminuyó el AUC y
la Cmáx de atorvastatina en estado estacionario en un 43% y 12%, respectivamente; los de la 2-hidroxi
atorvastatina en un 35% y 13%, respectivamente; los de la 4-hidroxi atorvastatina en un 4% y 47%,
respectivamente y la actividad total de los inhibidores HMG-CoA reductasa en un 34% y 20%,
respectivamente, en comparación con la administración de atorvastatina en monoterapia.

Pravastatina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg, por vía oral, una vez al día) con
pravastatina (40 mg, por vía oral, una vez al día), en voluntarios no infectados, disminuyó el AUC y la
Cmáx de pravastatina en el estado estacionario en un 40% y 18%, respectivamente; en comparación con
la administración de pravastatina en monoterapia.

Simvastatina: la administración concomitante de efavirenz (600 mg, por vía oral, una vez al día) con
simvastatina (40 mg, por vía oral, una vez al día), en voluntarios no infectados, disminuyó el AUC y la
Cmáx de simvastatina en estado estacionario en un 69% y 76%, respectivamente; los del ácido de
simvastatina en un 58% y 51%, respectivamente; la actividad total de los inhibidores HMG-CoA
reductasa en un 60% y 62%, respectivamente, y el total de los inhibidores HMG-CoA reductasa en un
60% y 70%, respectivamente, en comparación con la administración de simvastatina en monoterapia.

La administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina, no afecta
sus valores de AUC y Cmáx. No es necesario un ajuste de la dosis de efavirenz.

Otras interacciones

Antiácidos/famotidina: ni los antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio ni la famotidina alteraron
la absorción de efavirenz en voluntarios no infectados. Estos datos sugieren que no es de esperar que
con otros medicamentos que alteren el pH gástrico afecten a la absorción de efavirenz.

Anticonceptivos orales: sólo se ha estudiado el componente etinil estradiol de los anticonceptivos
orales. El AUC tras una dosis única de etinil estradiol aumentó (37%) con la administración
concomitante de efavirenz a dosis múltiples. No se observaron cambios significativos en la Cmáx del
etinil estradiol. Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos. La administración de una única
dosis de etinil estradiol, no produjo ningún efecto sobre la Cmáx o el AUC de efavirenz. Puesto que no
se ha caracterizado totalmente la posible interacción de efavirenz con los anticonceptivos orales,
además de dichos anticonceptivos orales debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable.

Metadona: en un estudio en pacientes infectados por VIH consumidores de drogas por vía parenteral,
la administración concomitante de efavirenz con metadona produjo un descenso de los niveles
plasmáticos de metadona y síndrome de abstinencia a opiáceos. La dosis de metadona tuvo que
aumentarse una media del 22%, para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia. Los pacientes

deben ser monitorizados respecto de los signos de síndrome de abstinencia y deberán aumentarse sus
dosis de metadona, para aliviar los síntomas de síndrome de abstinencia como se requiera.

Hipérico (Hypericum perforatum): el uso concomitante de preparados a base de plantas que contengan
Hipérico o hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) puede reducir los niveles plasmáticos de
efavirenz. Este efecto se debe a que el hipérico induce las enzimas metabolizantes del fármaco y/o las
proteínas transportadoras. Los preparados a base de plantas que contengan Hipérico no deben
utilizarse de forma concomitante con efavirenz. Si un paciente ya está tomando Hipérico, se debe
interrumpir el tratamiento con esta planta, comprobar los niveles virales y y si es posible, comprobar
los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden incrementarse al interrumpir el tratamiento
con Hipérico, por lo que puede ser necesario un ajuste de la dosis de efavirenz. El efecto inductor del
Hipérico puede persistir durante al menos dos semanas después de haber dejado el tratamiento (ver apartado 4.3).

Antidepresivos: cuando se administraron concomitantemente paroxetina y efavirenz, no se produjeron
efectos clínicamente significativos sobre los parámetros farmacocinéticos. No se requieren ajustes de
las dosis ni de efavirenz ni de paroxetina cuando estos fármacos se coadministren. Considerando que
la fluoxetina presenta un perfil metabólico similar a la paroxetina, p.ej. un efecto inhibidor de
CYP2D6 potente, se espera que la fluoxetina, tampoco presente interacciones. La coadministración de
sertralina, un sustrato CYP3A4, no alteró de forma significativa la farmacocinética de efavirenz.
Efavirenz disminuyó la Cmax, C24, y el AUC de la sertralina de un 28,6 a un 46,3%. Los aumentos de
dosis de la sertralina deberán ajustarse en función de la respuesta clínica.

Cetirizina: la cetirizina, un antihistamínico H-1, no tuvo efectos clínicamente significativos sobre los
parámetros farmacocinéticos de efavirenz. Efavirenz disminuyó la Cmax de cetirizina en un 24%, pero
no alteró su AUC. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. No se requieren ajustes
de las dosis ni de efavirenz ni de cetirizina cuando estos fármacos se administren concomitantemente.

Lorazepam: efavirenz aumentó la Cmax y el AUC de lorazepam en un 16,3% y 7,3% respectivamente.
Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. No se requieren ajustes de las dosis ni de
efavirenz ni de lorazepam cuando estos fármacos se administren concomitantemente.

Bloqueantes de los canales de calcio: la administración concomitante de efavirenz (600 mg por vía
oral, una vez al día) con diltiazem (240 mg por vía oral, una vez al día) en voluntarios sanos,
disminuyó el AUC en estado estacionario, la Cmáx y la Cmín del diltiazem en el estado estacionario en
un 69%, 60% y 63%, respectivamente; los del desacetil-diltiazem en un 75%, 64% y 62%,
respectivamente y los del N-monodesmetil-diltiazem en un 37%, 28% y 37%, respectivamente, en
comparación con los datos obtenidos con la administración de diltiazem en monoterapia. Los ajustes
de dosis de diltiazem deberán realizarse en función de la respuesta clínica (ver Ficha técnica o
Resumen de las características del producto para diltiazem).

Aunque los parámetros farmacocinéticos de efavirenz se aumentaron ligeramente (11%-16%), estos
cambios no se consideran clinicamente significativos y por lo tanto no es necesario realizar un ajuste
de la dosis de efavirenz cuando se coadministre con diltiazem.

No hay datos disponibles acerca de las posibles interacciones de efavirenz con otros bloqueantes de los
canales de calcio que sean sustratos del enzima CYP3A4 (por ej.: verapamilo, felodipina, nifedipina,
nicardipina). Cuando efavirenz se administre concomitantemente con algunos de estos fármacos, se
espera una reducción de las concentraciones plasmáticas del bloqueante del canal de calcio. Los
ajustes de dosis deberán realizarse en función de la respuesta clínica (ver Ficha técnica o Resumen de
las características del bloqueante del canal de calcio).

4.6 Embarazo y lactancia

Debe evitarse el embarazo en aquellas mujeres que reciban efavirenz. Se utilizarán siempre
anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo,
anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo). Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz, las

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mujeres fértiles deben someterse a un test de embarazo. Efavirenz no debe administrarse durante el
embarazo salvo que no existan otras opciones de tratamiento apropiadas.

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados del uso de efavirenz en mujeres embarazadas.
En la experiencia post-comercialización y mediante un registro de los casos de embarazo se ha
observado que más de 200 pacientes embarazadas estuvieron expuestas a un tratamiento antirretroviral
combinado con efavirenz durante el primer trimestre de embarazo y no se hayan detectado patrones de
malformación específica. Retrospectivamente, en este registro, se notificaron un número limitado de
casos de defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, pero la causalidad no ha sido
establecida. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluidos efectos
teratogénicos importantes (ver apartado 5.3).

Los estudios en ratas han demostrado que efavirenz se excreta en la leche, donde alcanza
concentraciones muy superiores a las del plasma materno. Se desconoce si se excreta en la leche
materna humana. Puesto que los datos obtenidos en animales sugieren que este medicamento puede
pasar a la leche materna, se recomienda que las mujeres tratadas con efavirenz no den el pecho a sus
hijos. Se recomienda específicamente que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho a sus hijos
bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a
los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como
conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos que
recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con IPs y/o INTIs en ensayos clínicos
controlados, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, consideradas como mínimo de
gravedad moderada y descritas con mayor frecuencia en al menos un 5% de los pacientes fueron:
erupción (11,6%), mareos (8,5%), náuseas (8,0%), cefalea (5,7%) y fatiga (5,5%). Las reacciones
adversas más relevantes asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso. La
administración de SUSTIVA con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conducir a
un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver apartado 4.4).

En un ensayo clínico controlado (006), se evaluó el perfil de seguridad a largo plazo de tratamientos
antirretrovirales que contenían efavirenz.Los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina +
lamivudina (n= 412, duración media 180 semanas), o efavirenz + indinavir (n= 415, duración media
102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n= 401, duración media 76 semanas). En este
estudio, no se relacionó la administración de efavirenz a largo plazo con la aparición de ningún
problema nuevo de seguridad.

Erupción: en los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz
experimentó erupción cutánea, frente al 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La
erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con
efavirenz. Se produjo erupción grave en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, y el
1,7% de los pacientes abandonó el tratamiento a causa de la erupción. La incidencia de eritema
multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%.

Normalmente las erupciones consisten en erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas
que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz.
En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió durante el tratamiento continuado de efavirenz
en el transcurso de un mes. El tratamiento con efavirenz puede reiniciarse en aquellos pacientes en los
que se suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Se recomienda la utilización de los
antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.

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La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se haya suspendido el tratamiento con otros
agentes antirretrovirales de la clase INNTI es limitada. Diecinueve pacientes que abandonaron el
tratamiento con nevirapina a causa de la erupción fueron tratados con efavirenz. En nueve de ellos se
presentó erupción de leve a moderada mientras estuvieron en tratamiento con efavirenz, y dos de ellos
abandonaron el tratamiento debido a la erupción.

Síntomas psiquiátricos: se han notificado efectos adversos psiquiátricos graves en pacientes tratados
con efavirenz. En ensayos clínicos controlados con 1.008 pacientes tratados con regímenes
conteniendo efavirenz durante una media de 1,6 años y 635 pacientes tratados con regímenes control
durante una media de 1,3 años, las frecuencias de acontecimientos psiquiátricos graves específicos se
detallan a continuación:

Tratamiento Efavirenz Tratamiento
– depresión grave 1,6% 0,6%
– ideación suicida 0,6% 0,3%
– intentos de suicidio fallidos 0,4% 0%
– comportamiento agresivo 0,4% 0,3%
– reacciones paranoides 0,4% 0,3%
– reacciones maníacas 0,1% 0%

Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de efectos adversos
psiquiátricos graves. La frecuencia de cada uno de los acontecimientos anteriores varía en un rango de
0,3% para reacciones maníacas a 2,0% tanto para depresión grave como ideación suicida. Ha habido
también notificaciones postcomercialización de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo
psicótico.

Trastornos del sistema nervioso: en ensayos clínicos controlados en los que los pacientes recibieron
600 mg de efavirenz junto con otros agentes antirretrovirales, los síntomas descritos con mayor
frecuencia, aunque no los únicos descritos, fueron mareos, insomnio, somnolencia, alteraciones de la
concentración y sueños anormales. El 19,4% de los pacientes experimentó síntomas del sistema
nervioso con una intensidad moderada a grave en comparación con el 9,0% de los pacientes del grupo
control.
Estos síntomas fueron graves en un 2,0% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz y
en un 1,3% de los pacientes del grupo control. En los ensayos clínicos, el 2,1% de los pacientes
tratados con 600 mg de efavirenz interrumpió el tratamiento debido a los síntomas del sistema
nervioso.

Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de
tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2 ­ 4 semanas. En un ensayo clínico,
la prevalencia mensual de los síntomas del sistema nervioso de gravedad considerada al menos como
moderada, entre las semanas 4 y 48, osciló entre 5% – 9% en pacientes tratados con regímenes que
contenían efavirenz y entre 3% – 5% en pacientes tratados con el tratamiento de control. En un estudio
de voluntarios no infectados, el tiempo medio hasta la aparición de un síntoma del sistema nervioso
representativo fue 1 hora desde la administración de la dosis y el tiempo medio de duración de dicho
síntoma fue 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con más frecuencia si se
administra efavirenz junto con alimentos posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticos
de efavirenz (ver apartado 5.2). La administración de este fármaco a la hora de acostarse parece que
mejora la tolerancia a estos síntomas, y es recomendable durante las primeras semanas del tratamiento
y en aquellos pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver apartado 4.2). No se ha
observado ningún beneficio con la reducción de la dosis o la división de la dosis diaria.

El análisis de los datos a largo plazo del ensayo 006 (con un seguimiento medio de 180 semanas,
102 semanas y 76 semanas para pacientes tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz
+ indinavir e indinavir + zidovudina +lamivudina, respectivamente), mostraron que a partir de 24

semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición en los
pacientes tratados con efavirenz era similar a la obtenida en la rama de control.

A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos
posiblemente relacionadas con el fármaco (según la asignación de los investigadores) que se
notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como
parte de una terapia combinada (n = 1.008). La frecuencia de los efectos adversos se define utilizando
el siguiente convenio: muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); poco frecuente ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Trastornos del sistema nervioso
frecuentes: sueños anormales, trastornos de la concentración, mareos, dolor de cabeza, insomnio,
somnolencia
poco frecuentes: agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, estado de confusión, convulsiones,
pensamientos anormales

Trastornos oculares
poco frecuente: visión borrosa

Trastornos del oído y laberinto
poco frecuente: vértigo

Trastornos gastrointestinales
frecuentes: dolor abdominal, diarrea, nauseas, vómitos
poco frecuentes: pancreatitis aguda

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
muy frecuente: erupción cutánea
frecuente: prurito
poco frecuente: eritema multiforme

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
frecuentes: fatiga

Trastornos del sistema inmunológico
poco frecuente: hipersensibilidad

Trastornos hepatobiliares
poco frecuentes: hepatitis aguda

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuentes: ginecomastia

Trastornos psiquiátricos
frecuentes: ansiedad, depresión
poco frecuentes: inestabilidad emocional, agresión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, intento de
suicidio, ideación suicida

Síndrome de Reconstitución Inmune: en los pacientes infectados por VIH que presenten una
deficiencia inmune grave, en el momento en el que se inicie la terapia antirretroviral combinada puede
aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una
redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa
subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las
mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

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La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de
riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al
tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa
(ver apartado 4.4).

Alteraciones en pruebas de laboratorio:

Enzimas hepáticas: se observaron elevaciones de aminotransferasa aspartato (AST) y aminotransferasa
alanina (ALT) de más de cinco veces el límite superior del rango normal en el 3% de 1.008 pacientes
tratados con 600 mg de efavirenz (5-8% después del tratamiento a largo plazo en el estudio 006). Se
observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después del
tratamiento a largo plazo). Se detectaron elevaciones de gamma-glutamil transferasa (GGT) de más de
cinco veces el límite superior del rango normal en un 4% de los pacientes tratados con 600 mg de
efavirenz y en 1.5-2% de los pacientes tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados
con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo
plazo). Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar
inducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006) un 1% de los pacientes de cada brazo
interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.

En los datos del ensayo a largo plazo 006, 137 pacientes tratados con una terapia combinada que
contenía efavirenz (68 semanas de duración media del tratamiento) y 84 en el brazo control (56
semanas de duración media del tratamiento) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B
(antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo). Entre estos
pacientes co-infectados se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del
rango normal en 13% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% en
los del brazo control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal,
desarrollado en 20% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en 7% de
los pacientes del brazo control. Entre los pacientes co-infectados, el 3% de aquellos tratados con
tratamientos con efavirenz y el 2% del brazo control, abandonaron el estudio debido a alteraciones
hepáticas o del sistema biliar. Entre las razones para la interrupción del tratamiento entre los co-
infectados que estaban recibiendo efavirenz se incluyó la presencia de alteraciones en los niveles de
enzimas hepáticas; no se han notificado casos de interrupción del tratamiento provocada por hepatitis
colestática, fallo hepático o hígado adiposo (ver apartado 4.4).

Amilasa: en ensayos clínicos en los que se incluyeron 1008 pacientes, se observaron elevaciones
asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rango
normal, en el 10% de los pacientes tratados con efavirenz y el 6% de los pacientes tratados con los
regímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los niveles
séricos de amilasa.

Lípidos: se han observado elevaciones del 10-20% de los niveles de colesterol total en algunos
voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. En varios ensayos clínicos con pacientes naive a
los que se les administraba con régimenes que contenían efavirenz, se observaron aumentos del
colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos a las 48 semanas de tratamiento (21-31%, 23-34% y
23-49%, respectivamente). La proporción de pacientes con un índice de colesterol total/colesterol-
HDL superior a 5, permaneció inalterado. La magnitud de los cambios en los niveles lipídicos puede
estar influenciada por factores como la duración del tratamiento y la presencia de con otros medicamentos
en el tratamiento antirretroviral.

Interacción con la prueba de cannabis: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han
notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina, en voluntarios no infectados
que recibieron efavirenz. Los resultados falsos positivos solo se observaron, cuando se utilizó para el

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análisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cual
se usó para el examen y no se han observado con otros métodos de análisis cannabinoides incluidos los
métodos usados para la confirmación de resultados positivos.

Post-comercialización: desde la comercialización de efavirenz administrado en tratamientos de
combinación con otros agentes antirretrovirales, se han notificado las siguientes reacciones adversas:
trastornos de coordinación cerebelosa y equilibrio, delirio, alteraciones hepáticas, neurosis, dermatitis
fotoalérgica, psicosis e ideación suicida.

Adolescentes y niños: las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadas
en los pacientes adultos. La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (en un ensayo
clínico en el que se incluyeron 57 niños que recibieron efavirenz durante un período de 48 semanas, se
observó erupción cutánea en un 46% de los pacientes) y fue mas frecuentemente de mayor intensidad
que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en el 5,3% de los niños). Antes de
iniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamiento
profiláctico con los antihistamínicos apropiados. Aunque es difícil detectar la aparición de alteraciones
del sistema nervioso en niños pequeños, en general estos trastornos fueron menos frecuentes en los
niños y por lo general muy leves. En el ensayo anteriormente citado en el que se incluyeron 57 niños,
el 3,5% de los pacientes presentaron alteraciones del sistema nervioso de intensidad moderada, siendo
la más frecuente el mareo. Ningún niño presentó síntomas graves o tuvo que interrumpir el tratamiento
debido a los trastornos del sistema nervioso.

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han notificado
más trastornos del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales como
monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puede
administrarse carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido. No existe ningún
antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une en una
elevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas del
medicamento de la sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: INNTI, (inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa).
Código ATC: J05A G03

Mecanismo de acción: efavirenz es un INNTI de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de
la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las
polimerasas de ADN celular (,, ó ).

Actividad antiviral: la concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibición
entre el 90 y el 95% de aislados de cepas salvajes de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos,
osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangre
periférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/monocitos.

Resistencias: en cultivo celular, la potencia de efavirenz frente a variantes virales con substituciones
de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 ó 236 en TR o variantes con substituciones de
aminoácidos en la proteasa fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje. Las
substituciones puntuales que produjeron una resistencia mayor frente efavirenz en el cultivo celular
corresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a
22 veces) y de lisina-a-asparragina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se

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observó una pérdida de susceptibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban
K103N además de otras substituciones de aminoácidos en TR.

Durante los ensayos clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina,
K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislados virales de pacientes
que experimentaron un efecto rebote significativo en la carga viral. Esta mutación se observó en el
90% de los pacientes que recibieron efavirenz y que presentaron fracaso virológico. También se
observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TR, pero con
frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. El patrón de las sustituciones de
aminoácidos en la TR, que se relaciona con la resistencia a efavirenz fue independiente del resto de los
medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.

Resistencia cruzada: en cultivos celulares los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina
y delavirdina demostraron que la substitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres
INNTIs. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaron resistencia
cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Un tercer aislado que contenía una sustitución
en la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz.

Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz, que habían dado muestras de fracaso al
tratamiento (rebrote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los INNTIs. Trece de los aislados
caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina.
Cinco de estos aislados resistentes a INNTIs tenían mutaciones K103N o una sustitución
valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR. Tres de los aislados virales de pacientes en
los que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas, permanecieron
sensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a la implicación de
diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y INTIs es bajo debido a los
diferentes sitios de unión en el objetivo y al mecanismo de acción.

Efectos farmacodinámicos

No se ha estudiado la actividad de efavirenz en pacientes con VIH avanzado, es decir con recuentos de
CD4 < 50 células/mm3, ni en pacientes tratados previamente con IP o con INNTI (inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos), en ensayos controlados. La experiencia obtenida en ensayos clínicos controlados sobre las combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina, es limitada.

Dos ensayos controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración en los que se
administró efavirenz en combinación con INTIs y/o IPs, han demostrado una reducción de la carga
viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 en
pacientes infectados por VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral, como tratados
previamente con INTIs. El ensayo 020 mostró una actividad similar en pacientes previamente tratados
con INTIs durante 24 semanas. En estos estudios, la dosis administrada de efavirenz fue 600 mg una
vez al día; y la de indinavir fue de 1.000 mg cada 8 horas cuando se empleaba junto con efavirenz y de
800 mg cada 8 horas cuando se empleaba en monoterapia. La dosis administrada de nelfinavir fue de
750 mg tres veces al día. En cada uno de estos ensayos se emplearon las dosis normales de INTI
administradas cada 12 horas.

El ensayo 006, fue un estudio abierto, randomizado en el que se comparaban las combinaciones
efavirenz + zidovudina + lamivudina vs efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina
en 1.266 pacientes. Uno de los criterios de inclusión de dichos pacientes fue no haber sido tratados
previamente con efavirenz, lamivudina, INNTI o IP. La media basal del recuento de células CD4 fue
de 341 células /mm3 y la media basal del nivel VIH-ARN fue 60,250 copias/ml. Los resultados de
eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos
48 semanas se encuentran en la Tabla 2. En el análisis del porcentaje de respuesta, a los pacientes que
interrumpieron el estudio de forma temprana por cualquier causa o para los que no se disponía de

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medidas de VIH-ARN, que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite de
cuantificación de la prueba, se les asignó un valor de VIH-ARN superior a 50 o por encima de
400 copias/ml en los puntos de tiempo no medidos (NC= F)

Tabla 2: Resultados de eficacia del ensayo 006

Porcentaje de respuestas (NC = Fa) Cambio
Régimen n 48 semanas 48 semanas 48 semanas
Tratamientod
EFV + 202 67% 62% 187
ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)
EFV + IDV 206 54% 48% 177
IDV + 206 45% 40% 153
ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)
ª NC= F no completó = fracaso
b
I.C. intervalo de conf