ANAFRANIL 25 mg ampollas, 100 ampollas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CLOMIPRAMINA
Código Nacional:	606004
Código Registro:	44657
Nombre de presentación:	ANAFRANIL 25 mg ampollas, 100 ampollas
Laboratorio:	DEFIANTE FARMACEUTICA LDA.
Fecha de autorización:	1967-06-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1967-06-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1.

NOMBRE DE LOS MEDICAMENTOS

Anafranil 25 mg ampollas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada ampolla de Anafranil 25 mg contiene: 25 mg de clomipramina (DCI) clorhidrato,
glicerol (E 422) y agua para inyectables.

Lista de excipientes, ver sección 6.1 Lista de excipientes.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución acuosa para inyección en ampollas

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos:
Depresión de cualquier etiología, sintomatología y gravedad.
Trastorno obsesivo-compulsivo.
Fobias.
Crisis de angustia (panic attacks).
Síndrome de narcolepsia con crisis de cataplejía.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos
La administración parenteral únicamente se utilizará al inicio del tratamiento si no es
posible la vía oral.

Antes de iniciar el tratamiento con clomipramina deberá tratarse la hipocaliemia (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La posología y forma de administración se determinarán individualmente y se adaptarán al
cuadro clínico del paciente. En principio se intentará obtener un efecto óptimo con dosis lo
más bajas posibles, incrementándolas cuidadosamente, sobre todo en los enfermos ancianos
o jóvenes adolescentes, que reaccionan en general más intensamente a clomipramina que
los pacientes pertenecientes a grupos de edad intermedios.

La respuesta adecuada puede tardar en alcanzarse un tiempo comprendido entre 10 días y 4
semanas lo que debería considerarse antes de proceder a realizar un cambio de pauta de
dosificación ya que un incremento de la dosis no reduce este periodo de latencia pero si
podría favorecer la presentación de reacciones adversas.

Como precaución ante la posible prolongación del intervalo QT y la aparición de toxicidad
serotoninérgica, se aconseja ceñirse a las dosis recomendadas, así como realizar cualquier
aumento de dosis con precaución si se administran fármacos que prolonguen el intervalo
QT u otros fármacos serotoninérgicos concomitantemente (ver apartado 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas
de interacción).

Inyección intramuscular:
Iniciar el tratamiento con 1-2 ampollas de 25 mg (25-50 mg), aumentando después a razón
de una ampolla diaria hasta 4-6 ampollas diarias (100-150 mg). Una vez alcanzada la
mejoría en el estado del paciente se reduce gradualmente el número de inyecciones y se
instaura un tratamiento oral de mantenimiento.

Infusión intravenosa:
Iniciar con 2-3 ampollas (50-75 mg) una vez al día, diluidas en 250-500 ml de solución
isotónica salina o glucosada y administrada en infusión en un periodo de 1,5-3 horas. Los
pacientes deben monitorizarse mientras dura la infusión por si aparecen acontecimientos
adversos. Debe tenerse especial atención en la tensión arterial, ya que puede producirse
hipotensión postural.
Una vez se distinga mejoría, el tratamiento por infusión se tendría que dar a lo largo de 3-5
días.
Para mantener la respuesta, habría que continuar la medicación mediante tratamiento oral; 2
grageas de 25 mg equivalen a una ampolla de 25 mg.
Un cambio gradual desde el tratamiento por infusión al tratamiento de mantenimiento oral
puede también conseguirse pasando primero por inyecciones intramusculares.

Niños y adolescentes
No se recomienda su utilización en niños ni en adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a clomipramina o a cualquiera de los excipientes, o sensibilidad
cruzada a los antidepresivos tricíclicos del grupo de las dibenzodiazepinas (clomipramina,
desipramina, imipramina, nortriptilina y trimipramina).
Clomipramina no debe utilizarse en combinación, o en el periodo de 14 días antes o
después del tratamiento con inhibidores de la monoamino-oxidasa (ver apartado 4.5
Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción ). También está
contraindicado el tratamiento con un inhibidor de la MAO-A selectivo, reversible, como
moclobemida.
Infarto de miocardio reciente.
Síndrome del QT largo congénito.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Shock anafiláctico
Se han observado casos aislados de shock anafiláctico. Se deberá tener precaución cuando
se administre clomipramina i. v.

Riesgo de suicidio
El riesgo de suicidio es inherente a la depresión grave y puede persistir hasta que se
produzca una remisión significativa. Los pacientes con trastornos depresivos, tanto
personas adultas como en niños, pueden sufrir un empeoramiento de la depresión y/o del
comportamiento suicida u otros síntomas psiquiátricos, independientemente de si están
tomando medicación antidepresiva. En estudios a corto plazo en niños y adolescentes con
trastornos depresivos y otros trastornos psiquiátricos, los antidepresivos aumentaron el
riesgo de pensamiento y comportamiento suicida.

Deberán controlarse estrechamente todos los pacientes en tratamiento con clomipramina en
cualquier indicación en lo que respecta a un empeoramiento del estado clínico, del
comportamiento suicida u otros síntomas psiquiátricos (ver apartado 4.8 Reacciones
adversas) especialmente durante la fase de inicio del tratamiento o en los cambios de dosis.

En estos pacientes deberá considerarse la modificación del régimen terapéutico, incluida la
posibilidad de interrupción del tratamiento, especialmente si los cambios son importantes,
bruscos al inicio, o no fueron parte de los síntomas que presentaba el paciente (ver también
Interrupción del Tratamiento en la sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo).
Familiares y cuidadores de pacientes adultos y niños tratados con antidepresivos, tanto para
las indicaciones psiquiátricas como las no psiquiátricas, deben ser advertidos de la
necesidad de controlar a los pacientes en el caso de la aparición de otros síntomas
psiquiátricos (ver apartado 4.8 Reacciones adversas) así como de la aparición de
comportamiento suicida e informar inmediatamente de los síntomas al profesional sanitario.

Se han comunicado menos muertes por sobredosificación con clomipramina que con otros
antidepresivos tricíclicos.

Otros efectos psiquiátricos
Efectos psiquiátricos
Muchos pacientes con trastornos de angustia experimentan una intensificación de los
síntomas de ansiedad al principio del tratamiento con clomipramina (ver apartado 4.2
Posología y forma de administración.). Este aumento paradójico inicial de la ansiedad es
más pronunciado durante los primeros días de la medicación y generalmente suele remitir
en el plazo de dos semanas.

Se ha observado ocasionalmente una activación de la psicosis en pacientes con
esquizofrenia que reciben antidepresivos tricíclicos.

También se han informado episodios de hipomanía o manía durante una fase depresiva en
pacientes con trastornos afectivos cíclicos que reciben tratamiento con un antidepresivo
tricíclico.

En tales casos tal vez sea necesario reducir la dosis de clomipramina o retirarla y
administrar un agente antipsicótico. Después de la remisión de estos episodios, si es
necesario puede reanudarse el tratamiento con dosis bajas de clomipramina.

En pacientes predispuestos y geriátricos, los antidepresivos tricíclicos pueden provocar
psicosis (delirios) inducida por fármacos, particularmente de noche. Estas desaparecen a los
pocos días de suspender el medicamento.

Trastornos cardíacos y vasculares

MINISTERIO
Clomipramina deberá administrarse con precaución a pacientes con trastornos
cardiovasculares, especialmente a aquellos con insuficiencia cardiovascular, trastornos de la
conducción, (p. ej. bloqueo aurículoventricular grados I a III), o arritmias. Se recomienda
monitorización de la función cardíaca y el ECG en tales pacientes, así como en pacientes
geriátricos.

Especialmente a dosis superiores a las terapéuticas o a concentraciones plasmáticas de
clomipramina superiores a las terapéuticas, puede existir un riesgo de prolongación del QTc
y de torsades de pointes, como sucede cuando se administran concomitantemente con
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs, tales como fluoxetina y
paroxetina) o inhibidores de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación
noradrenérgica (ISRSNas, tales como imipramina y amitriptilina). Por lo tanto, debe
evitarse la administración concomitante de fármacos que puedan provocar una acumulación
de clomipramina. De igual forma, debe evitarse la administración concomitante de
fármacos que puedan prolongar el intervalo QTc (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se ha observado que la hipocaliemia es un
factor de riesgo de prolongación del QTc y de torsades de pointes. Por lo tanto, antes de
iniciar el tratamiento con clomipramina, deberá tratarse la hipocaliemia (ver apartado 4.5
Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Antes de iniciar el tratamiento con clomipramina es recomendable controlar la tensión
arterial pues es posible que los pacientes con hipotensión postural o labilidad circulatoria
puedan experimentar un descenso de la tensión arterial.

Síndrome serotoninérgico

Debido al riesgo de aparición de toxicidad serotoninérgica, se aconseja ceñirse a las dosis
recomendadas. Es posible que se origine un Síndrome Serotoninérgico, con síntomas como
hiperpirexia, mioclono, agitación, convulsiones, delirio y coma, al administrar la
clomipramina conjuntamente con fármacos serotoninérgicos, como por ejemplo ISRSs,
ISRSNas, antidepresivos tricíclicos o litio (ver apartado 4.2 Posología y forma de
administración y 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se
aconseja un periodo de lavado de dos o tres semanas antes y después del tratamiento con
fluoxetina.

Convulsiones

Es conocido que los antidepresivos tricíclicos disminuyen el umbral convulsivo y, por lo
tanto,
clomipramina debería ser usada con extremo cuidado en pacientes con epilepsia y otros
factores predisponentes, por ej. lesión cerebral de etiología diversa, uso concomitante de
neurolépticos, abstinencia de alcohol o fármacos con propiedades anticonvulsivantes (ej.
benzodiazepinas). El riesgo de convulsiones también existe en pacientes sin historia de
epilepsia y parece ser que la ocurrencia de convulsiones es dosis dependiente. Por lo tanto,
no debe excederse la dosis diaria total recomendada de clomipramina.

Al igual que los antidepresivos tricíclicos del mismo grupo, clomipramina deberá
administrarse con terapia electroconvulsiva sólo bajo supervisión estricta.

Efectos anticolinérgicos

Debido a sus propiedades anticolinérgicas, clomipramina deberá administrarse con
precaución a pacientes con antecedentes de presión intraocular elevada, glaucoma de
ángulo cerrado, o retención urinaria, (p. ej. enfermedades de la próstata).

La disminución del lagrimeo y la acumulación de secreciones mucosas debido a las
propiedades anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos pueden causar lesión en el
epitelio corneal en pacientes portadores de lentes de contacto.

Tratamiento de poblaciones específicas
Se tendrá precaución al administrar clomipramina a pacientes con enfermedad hepática
grave y tumores de la médula suprarrenal (p. ej. feocromocitoma, neuroblastoma), en los
cuales podría provocar una crisis hipertensiva.

Dada la limitada información existente clomipramina debería usarse con precaución en
pacientes con insuficiencia renal.

También se deben utilizar con precaución en enfermos con hipertiroidismo o en el caso de
tratamiento simultáneo con preparados tiroideos, debido a la posibilidad de toxicidad
cardíaca (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de
interacción).
En pacientes con enfermedad hepática, se recomienda una monitorización periódica del
nivel de enzimas hepáticas.

Se debe tener cuidado en pacientes con estreñimiento crónico. Los antidepresivos tricíclicos
pueden causar íleo paralítico, particularmente en ancianos y en los pacientes confinados en
cama.

Se ha observado un incremento de caries dental durante el tratamiento prolongado con
antidepresivos tricíclicos. Por lo tanto se recomienda efectuar controles dentales con
regularidad durante el tratamiento prolongado.

Recuento leucocitario
Aunque sólo en casos aislados se han informado cambios en el recuento leucocitario con
clomipramina, se realizarán controles hemáticos periódicos en presencia de síntomas como
fiebre y dolor de garganta, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y
durante periodos prolongados.

Anestesia
Antes de administrar anestesia general o local, se deberá advertir al anestesista que el
paciente ha estado recibiendo clomipramina (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción). Además, antes de una cirugía programada se
debería retirar el tratamiento durante el periodo más prolongado posible.

Abandono del tratamiento
Debe evitarse una interrupción repentina de la medicación debido a posibles reacciones
adversas (ver apartado 4.8 Reacciones adversas). Si se decide interrumpir el tratamiento, se
debe disminuir la medicación gradualmente, tan rápido como se pueda, pero sabiendo que
una interrupción brusca puede estar asociada a ciertos síntomas (ver apartado 4.8.
Reacciones adversas, para una descripción de los riesgos de interrupción de clomipramina).

Precauciones adicionales

MINISTERIO
Se ha observado que los pacientes tratados con clomipramina experimentan frecuentemente
distintos grados de aumento de peso respecto a su peso al inicio del tratamiento, así como
trastornos de la libido y la potencia. Es posible que durante el tratamiento con
clomipramina se produzca fotosensibilidad.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones que modifican la respuesta farmacológica (farmacodinamia)

Agentes anticolinérgicos{*}: La clomipramina puede potenciar el efecto de fármacos con
propiedades anticolinérgicas tales como: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos,
antihistamínicos, atropina, biperideno; a nivel ocular, sistema nervioso central, intestino y
vejiga.

Agentes serotoninérgicos{*}: El Síndrome Serotoninérgico puede ocurrir cuando la
clomipramina se administra concomitantemente con medicación serotoninérgica, por
ejemplo inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs), inhibidores de la
recaptación noradrenérgica y de la serotonina (ISRSNas), antidepresivos tricíclicos o litio
(ver apartado 4.2 Posología y forma de administración y sección 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo. Se aconseja un periodo de lavado de dos o tres semanas
antes y después del tratamiento con fluoxetina.

Bloqueantes neuronales adrenérgicos{*}: clomipramina puede disminuir o anular los
efectos antihipertensivos de la guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina y alfametildopa.
En aquellos pacientes que requieren comedicación para la hipertensión, deberá recurrirse a
medicamentos con un mecanismo de acción diferente (p. ej. vasodilatadores, o beta-
bloqueantes).

Depresores del SNC{*}: Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto del alcohol
y otras sustancias depresoras centrales (p. ej. barbitúricos, benzodiazepinas, o anestésicos
generales).

Diuréticos{*}: Los diuréticos pueden causar hipocaliemia, que a su vez, aumenta el riesgo
de prolongación de QTc y de torsade de pointes. La hipocaliemia, por lo tanto, deberá
tratarse antes de iniciar el tratamiento con clomipramina (ver apartado 4.2 Posología y forma
de administración y sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Fármacos simpaticomiméticos{*}: clomipramina puede potenciar el efecto cardiovascular de
la adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, y fenilefrina (p. ej. anestésicos locales).

Inhibidores de la MAO{*}: No administrar clomipramina por lo menos durante dos semanas
después de haber interrumpido el tratamiento con inhibidores de la MAO (existe el riesgo
de la aparición de síntomas graves como la crisis hipertensiva, hiperpirexia y aquellos
relacionados con el Síndrome Serotoninérgico, p.ej. convulsiones, mioclono, delirio y
coma). Se tomarán las mismas precauciones al administrar un inhibidor de la MAO tras la
terapéutica previa con clomipramina. En ambos casos, el tratamiento con clomipramina o
un inhibidor de la MAO deberá iniciarse con dosis reducidas, aumentando gradualmente la
dosis y monitorizando sus efectos (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

MINISTERIO
Existe evidencia que sugiere que clomipramina puede administrarse, después de un corto
periodo de 24 horas, tras el uso de un inhibidor de la MAO-A reversible como la
moclobemida, pero es necesario observar el periodo de blanqueo de dos semanas si se va a
administrar un inhibidor de la MAO-A después del tratamiento con clomipramina.

Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) {*}: La comedicación con
ISRSs puede conducir a efectos aditivos en el sistema serotoninérgico (ver agentes
serotoninérgicos).

Preparados tiroideos{*}: Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución en
enfermos con hipertiroidismo o en el caso de tratamiento simultáneo con preparados
tiroideos, debido a la posibilidad de toxicidad cardíaca (ver apartado 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
{*}
Subsecciones ordenadas por orden alfabético

Interacciones que condicionan una modificación farmacocinética

Clomipramina se elimina predominantemente a través del metabolismo. La ruta primaria de
metabolismo es la desmetilación para formar el metabolito activo, N-
desmetilclomipramina, seguida de una hidroxilación y después una conjugación de la N-
desmetilclomipramina y del principio activo. Algunos enzimas del citocromo P450s están
implicados en la desmetilación, principalmente el CYP3A4, CYP2C19, y CYP1A2. La
eliminación de los dos compuestos activos es por hidroxilación y ésta se cataliza mediante
el CYP2D6.

La administración concomitante de inhibidores del CYP2D6 puede conllevar un aumento
de las concentraciones plasmáticas de clomipramina y de su metabolito activo. Se espera
que la administración concomitante de inhibidores del CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4
incremente las concentraciones de clomipramina y disminuya la formación del metabolito
activo sin afectar necesariamente la farmacología total.

· Los inhibidores de la MAO, que son potentes inhibidores in vivo del CYP2D6,
como por ejemplo la moclobemida, están contraindicados en la coadministración
con clomipramina (ver apartado 4.3 Contraindicaciones).

· Antiarrítmicos (como quinidina y propafenona), que son potentes inhibidores de
CYP2D6, no deben usarse en combinación con antidepresivos tricíclicos.

· Los ISRSs que son inhibidores de CYP2D6, como la fluoxetina, paroxetina, o
sertralina y de otros como CYP1A2 y CYP2C19 (p.ej. fluvoxamina), pueden
aumentar también las concentraciones en plasma de clomipramina, con sus
correspondientes efectos adversos. Los niveles de clomipramina en suero en el
estado de equilibrio aumentaron 4 veces por la coadministración de fluvoxamina
(la N- desmetilclomipramina disminuyó 2 veces). Ver sección Posología y forma
de administración y sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

· La comedicación con neurolépticos (p.ej. fenotiazinas) puede resultar en un
aumento de los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos, una

MINISTERIO
disminución del umbral convulsivo, y convulsiones. La combinación con
tioridazina puede producir arritmias cardíacas graves.

· La administración conjunta con el antagonista del receptor H2 de la histamina,
cimetidina (inhibidor de varios enzimas P450, como CYP2D6 y CYP3A4), puede
aumentar las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos tricíclicos, por lo
que se deberá reducir la dosis de éstos.

· No se han descrito interacciones entre el uso crónico de contraceptivos orales (15 ó
30 microgramos de etinil estradiol diarios) y clomipramina (25 mg diarios). Los
estrógenos no se consideran inhibidores del CYP2D6, el enzima más involucrado
en el aclaramiento de clomipramina, y por lo tanto, no se espera que exista
interacción entre ambos. Aunque en algunos casos con dosis altas de estrógenos
(50 microgramos diarios) y con el antidepresivo tricíclico imipramina, se han
detectado aumentos en los efectos adversos y aumentos en la respuesta terapéutica.
Queda poco claro si estos casos son de relevancia para la clomipramina y para
pautas de dosis más bajas de estrógenos. Se recomienda un control de la respuesta
terapéutica de los antidepresivos tricíclicos en pautas de dosis altas de estrógenos
(50 microgramos diarios). Asimismo, podrían ser necesarios ajustes de dosis.

· Es posible que el metilfenidato aumente también la concentración de los
antidepresivos tricíclicos inhibiendo potencialmente su metabolismo, por lo que
sería necesaria una reducción en la dosis de los antidepresivos tricíclicos.

· Algunos antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto anticoagulante de los
fármacos cumarínicos como la warfarina, y esto puede ser debido a la inhibición de
su metabolismo (CYP2C9). No existe evidencia de la capacidad de la
clomipramina de inhibir el metabolismo de los anticoagulantes como la warfarina,
sin embargo, es aconsejable una cuidadosa monitorización de la protrombina
plasmática.

La administración concomitante de fármacos que son inductores de los enzimas del
citocromo P450, particularmente de CYP3A4, CYP2C19 y/o CYP1A2, pueden aumentar el
metabolismo de clomipramina, así como reducir su eficacia.

· Los inductores de CYP3A y CYP2C, como rifampicina o los anticonvulsivantes
(p.ej. barbitúricos, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), pueden reducir las
concentraciones de clomipramina.

· Los inductores conocidos de CYP1A2 (p.ej. nicotina/componentes del humo del
tabaco) disminuyen las concentraciones plasmáticas de los fármacos tricíclicos. La
concentración en plasma de clomipramina en el estado de equilibrio disminuyó dos
veces en los fumadores, comparado con los no fumadores (ningún cambio en N-
desmetilclomipramina).

La clomipramina es también un inhibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo de la actividad
del CYP2D6 (oxidación de la esparteína) y por lo tanto, es posible que en metabolizadores
extensivos aumenten las concentraciones de los compuestos co-administrados cuyo
aclaramiento sea principalmente mediante el CYP2D6.

4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
La experiencia con clomipramina en el embarazo es limitada. Dado que existe evidencia
sobre una posible conexión entre la administración de antidepresivos tricíclicos y efectos
adversos (trastornos del desarrollo) en el feto, el tratamiento con clomipramina debería ser
evitado durante el embarazo, a menos que los beneficios esperados justifiquen el riesgo
potencial para el feto. A pesar de ello, se ha informado de casos en recién nacidos cuyas
madres habían estado tomando antidepresivos tricíclicos hasta antes del parto, que
mostraron síntomas de abstinencia, tales como disnea, letargo, cólico, irritabilidad,
hipotensión o hipertensión, temblor/espasmos/convulsiones, durante las primeras horas o
días. Para evitar tales síntomas, clomipramina debería retirarse gradualmente, si es posible
al menos 7 semanas antes de la fecha calculada para el parto.

Lactancia
Debido a que la sustancia activa se excreta con la leche, se recomienda suprimir la lactancia
materna durante el tratamiento con clomipramina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Debe advertirse a los pacientes que se tratan con clomipramina que puede producirse,
visión borrosa, mareos, y otros síntomas del SNC (ver apartado 4.8 Reacciones adversas ),
en cuyo caso no deberán conducir, manejar maquinaria peligrosa o llevar a cabo actividades
que requieran un estado especial de alerta. También se alertará a los pacientes que el
alcohol u otros fármacos pueden potenciar estos efectos (ver apartado 4.5 Interacción con
con otros medicamentos y otras formas de interacción).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas son generalmente leves y pasajeras, y suelen desaparecer con la
continuación del tratamiento o con una reducción de la dosis. No siempre tienen correlación
con los niveles plasmáticos del fármaco o la dosis. Es a menudo difícil distinguir ciertas
reacciones adversas de aquellos síntomas propios de la depresión como fatiga, trastornos
del sueño, agitación, ansiedad, estreñimiento y sequedad de boca. Si ocurren reacciones
psiquiátricas o neurológicas graves, se deberá suspender el tratamiento con clomipramina.

Los pacientes geriátricos son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos,
neurológicos, psiquiátricos o cardiovasculares. En estos pacientes puede haber una
reducción de la capacidad para metabolizar y eliminar fármacos, con el consiguiente riesgo
de incremento en las concentraciones plasmáticas, a dosis terapéuticas.

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencias, la más frecuente se
indica en primer lugar, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes ( 1/10);
frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000), < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo casos aislados.

Sistema Nervioso Central
Efectos psíquicos:
Muy habitual: mareos, fatiga, cansancio, aumento del apetito.
Habitual: confusión, desorientación, alucinaciones (particularmente en los pacientes
geriátricos y en los afectos de la enfermedad de Parkinson), estados de ansiedad,
agitación, trastornos del sueño, manía, hipomanía, agresividad, pérdida de la memoria,
despersonalización, agravamiento de la depresión, pérdida de concentración, insomnio,
pesadillas, bostezos.
Poco habitual: activación de síntomas psicóticos.

Efectos neurológicos
Muy habitual: mareos, temblor, dolor de cabeza, mioclono.
Habitual: delirio, trastornos del lenguaje, parestesias, debilidad muscular, hipertonía
muscular.
Poco habitual: convulsiones, ataxia
Muy raros: cambios en el EEG, hiperpirexia.

Efectos anticolinérgicos
Muy habitual: sequedad de boca, sudoración, estreñimiento, trastornos de la acomodación
visual, visión borrosa, trastornos de la micción.
Habitual: sofocos, midriasis.
Muy raros: glaucoma, retención urinaria.

Sistema cardiovascular
Habitual: taquicardia sinusal, palpitaciones, hipotensión postural, cambios en el
ECG clínicamente irrelevantes (p. ej. cambios en ST y T) en pacientes con estado
cardiaco normal.
Poco habitual: arritmias, aumento de la tensión arterial
Muy raros: trastornos de la conducción (p. ej. ensanchamiento del complejo QRS,
prolongación del intervalo QT, cambios en PQ, bloqueo de rama, torsade de pointes,
especialmente en pacientes con hipocaliemia).

Tracto gastrointestinal
Muy habitual: náuseas.
Habitual: vómitos, trastornos abdominales, diarrea, anorexia.

Hígado
Habitual: elevación de las transaminasas.
Muy raros: hepatitis con o sin ictericia.

Piel
Habitual: reacciones alérgicas cutáneas (rash cutáneo, urticaria), fotosensibilidad,
prurito.
Muy raros: edema (local o generalizado), reacciones locales tras uso intravenoso
(tromboflebitis, linfangitis, sensación calor intenso, reacciones alérgicas de la piel),
pérdida de cabello.

Sistemas endocrino y metabolismo
Muy habitual: aumento de peso, trastornos de la libido y la potencia.
Habitual: galactorrea, aumento del tamaño de los senos.
Muy raros: SIADH (síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética).

Hipersensibilidad
Muy raros: alveolitis alérgica (neumonitis) con o sin eosinofilia, reacciones sistémicas
anafilácticas/anafilactoides incluyendo hipotensión.

Sangre
Muy raros: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura.
Órganos de los sentidos
Habitual: trastornos del gusto, tinnitus.

Síntomas de retirada
Los siguientes síntomas han ocurrido habitualmente tras una retirada súbita o reducción de
la dosis: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, insomnio, dolor de cabeza,
nerviosismo, y ansiedad (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

4.9 Sobredosificación

No se han comunicado síntomas de sobredosificación con las ampollas. La información
siguiente hace referencia a la sobredosificación por formas orales. Los signos y síntomas de
la sobredosificación con clomipramina son similares a aquellos observados con otros
antidepresivos tricíclicos. Las principales complicaciones constituyen las anormalidades
cardíacas y los trastornos neurológicos. En los niños la ingesta accidental de cualquier
cantidad debe ser considerada como grave y potencialmente fatal.

Signos y síntomas
Los síntomas por lo general aparecen a las 4 horas de la administración y alcanzan la
máxima gravedad a las 24 horas. Debido a la absorción retardada (efecto anticolinérgico),
larga semi-vida, y reciclaje enterohepático del fármaco, el paciente puede estar en peligro
durante 4 a 6 días.

Pueden presentarse los siguientes síntomas:
Sistema Nervioso Central: mareo, estupor, coma, ataxia, cansancio, agitación, hiperreflexía,
rigidez muscular y movimientos coreoatetoides, convulsiones. Además, se podrían dar
síntomas relacionados con el Síndrome Serotoninérgico (p.ej. hiperpirexia, mioclono,
delirio y coma).
Sistema Cardiovascular: hipotensión, prolongación del intervalo QTc y arritmias como
torsades de pointes, taquicardia, arritmias, trastornos de la conducción, shock, insuficiencia
cardíaca, en casos muy raros paro cardiaco.
Pueden también ocurrir depresión respiratoria, cianosis, vómitos, fiebre, midriasis,
sudoración, y oliguria o anuria.

Tratamiento
No hay un antídoto específico, y el tratamiento es esencialmente sintomático y de soporte.
Cualquier persona bajo sospecha de haber ingerido una sobredosis de clomipramina,
particularmente si es un niño, debe ser hospitalizada y mantenida bajo estrecha vigilancia
por lo menos durante 72 horas.

Realizar un lavado gástrico e inducir el vómito lo más pronto posible si el paciente está
consciente. Si no lo está, se asegurará la respiración mediante la intubación endotraqueal
antes de comenzar el lavado y no se provocará el vómito. Estas medidas se recomiendan
hasta las 12 horas o incluso más que siguen a la sobredosis, dado que el efecto
anticolinérgico del fármaco puede retrasar el vaciado gástrico. La administración de carbón
activado puede contribuir a reducir la absorción del fármaco.

El tratamiento de los síntomas se basa en los métodos modernos de cuidado intensivo, con
el control continuo de la función cardíaca, los gases hemáticos y los electrolitos, teniendo
en cuenta la posible necesidad de medidas de emergencia como terapéutica anticonvulsiva,
respiración artificial y reanimación. En caso de sobredosis de clomipramina no es
recomendable el empleo de fisostigmina ya que podría producirse bradicardia grave,
asistolia y convulsiones. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal son ineficaces debido a las
bajas concentraciones plasmáticas de clomipramina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico
Antidepresivo tricíclico. Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y preferentemente de
serotonina. (inhibidores no selectivos de la recaptación de las monoaminas), código ATC:
N06A A04.

Mecanismo de acción
Se cree que la actividad terapéutica de clomipramina se basa en su capacidad de inhibir la
recaptación neuronal de la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT) liberadas en la
hendidura sináptica, siendo la inhibición de la recaptación de la 5-HT el componente
dominante de estas actividades.

Clomipramina también posee un amplio espectro farmacológico de acción que incluye
propiedades alfa1-adrenolíticas, anticolinérgicas, antihistamínicas y antiserotonérgicas
(bloqueo del receptor de 5-HT).

Efectos farmacodinámicos
Clomipramina actúa globalmente sobre el síndrome depresivo, incluyendo en particular
aspectos típicos como el enlentecimiento psicomotor, ánimo deprimido y ansiedad. La
respuesta clínica por lo general se evidencia a partir de las 2-3 semanas de tratamiento.
Clomipramina también ejerce un efecto específico sobre el trastorno obsesivo compulsivo
diferente de sus efectos antidepresivos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Después de administraciones intramusculares o intravenosas repetidas de 50-150 mg de
clomipramina diarias, se consiguen concentraciones en el estado de equilibrio en la segunda
semana de tratamiento. Éstas oscilan de < 15 a 447 ng/ml para clomipramina, y de < 15 a 669 ng/ml para N-desmetilclomipramina, que es también farmacológicamente activo.

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es del 97,6 %. El volumen de distribución aparente es
cerca de 12 a 17 l/kg de peso corporal. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es
casi el 2 % de la concentración plasmática. La clomipramina pasa a leche materna en
concentraciones similares a las del plasma.

Metabolismo
La ruta primaria del metabolismo de la clomipramina es la desmetilación para formar el
metabolito activo, N-desmetilclomipramina. La N-desmetilclomipramina puede formarse
por varios enzimas P450, principalmente por CYP3A4, CYP2C19, y CYP1A2. La
clomipramina y la N-desmetilclomipramina son hidroxiladas para formar la 8-
hidroxiclomipramina y 8-hidroxi-N-desmetilclomipramina. La actividad de los metabolitos
8-hidroxi no está definida in vivo. La clomipramina se puede hidroxilar en la posición 2 y la
N-desmetilclomipramina puede desmetilarse más para formar la didesmetilclomipramina.
Los 2- y 8- hidroxi metabolitos se excretan sobre todo como glucurónidos por la orina. La
eliminación de los componentes activos, clomipramina y N-desmetilclomipramina
mediante la formación de 2- y 8- hidroxi clomipramina se cataliza mediante CYP2D6.

Eliminación
Tras la administración i.m. e i.v., la clomipramina se elimina del plasma con una semivida
terminal media de 25 horas (rango 20-40 h) y de 18 horas, respectivamente.
Alrededor de dos tercios de la dosis simple de clomipramina se excretan en forma de
conjugados hidrosolubles por la orina, y aproximadamente un tercio con las heces. Las
cantidades de clomipramina y de N-desmetilclomipramina inalteradas en orina son
alrededor de 2% y de 0,5% de la dosis administrada, respectivamente.

Características de los pacientes
En pacientes geriátricos, debido a un reducido aclaramiento metabólico, las
concentraciones plasmáticas de clomipramina a cualquier dosis administrada son más altas
que en pacientes jóvenes. No se han determinado los efectos de la insuficiencia renal o
hepática en la farmacocinética de la clomipramina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

De acuerdo con la información experimental disponible, clomipramina no tiene efectos
mutagénicos, carcinogénicos o teratogénicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Anafranil 25 mg, ampollas: glicerol (E 422), y agua para inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Solución inyectable de Anafranil con solución inyectable de Voltarén® (diclofenaco).

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Ampollas: Proteger de la luz y del calor.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Anafranil 25 mg, ampollas: Ampollas de vidrio incoloro tipo I de 2 ml. Cada envase
contiene 6 ó 100 ampollas.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

MINISTERIO
Forma de apertura de la ampolla:
1) 2)

Para abrir el nuevo Presionar con el pulgar
tipo de ampolla con sobre el punto y partirla.
rotura debajo del punto.

Ver sección 4.2 Posología y forma de administración

6.7 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la
autorización de comercialización.

DEFIANTE FARMACEUTICA LDA.
Rua dos Ferreiros, 250
9000 082 Funchal
Portugal

Texto revisado: DICIEMBRE 2005