ARICEPT FLAS 5 mg, comprimidos bucodispersbles, 120 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DONEPEZILO
Código Nacional:	600788
Código Registro:	68213
Nombre de presentación:	ARICEPT FLAS 5 mg, comprimidos bucodispersbles, 120 comprimidos
Laboratorio:	PFIZER, S.A.
Fecha de autorización:	2006-11-29
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2006-11-29

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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ARICEPT FLAS 5 mg comprimidos bucodispersables
ARICEPT FLAS 10 mg comprimidos bucodispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de ARICEPT FLAS contiene:

ARICEPT FLAS 5 mg ARICEPT FLAS 10 mg

Hidrocloruro de donepezilo 5 mg (equivalente a 4,56 mg de 10 mg (equivalente a 9,12 mg de

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos bucodispersables.

Los comprimidos bucodispersables de ARICEPT FLAS 5 mg son de color blanco y están
grabados con «5» en una cara y «ARICEPT» en la otra.

Los comprimidos bucodispersables de ARICEPT FLAS 10 mg: son de color amarillo y
están grabados con «10» en una cara y «ARICEPT» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está indicado para el tratamiento
sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. En el
apartado 4.4 se incluyen advertencias y precauciones especiales de empleo en esta
indicación.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos/Ancianos:
El tratamiento se inicia con 5 mg/día (administrados en una sola dosis al día).
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables se debe administrar por vía oral,
por la noche, inmediatamente antes de acostarse. El comprimido debe situarse en
la lengua y dejar que se disuelva antes de ingerirlo con o sin agua, conforme
prefiera el paciente. La dosis de 5 mg/día se debe mantener durante al menos un

mes, con el fin de permitir evaluar las primeras respuestas clínicas al tratamiento
y para permitir que se alcancen las concentraciones del estado estable de
hidrocloruro de donepezilo. Tras la evaluación clínica del tratamiento con 5
mg/día durante un mes, la dosis de ARICEPT FLAS comprimidos
bucodispersables puede incrementarse hasta 10mg (administrados en una sola
dosis al día). La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Dosis mayores de
10 mg/día no han sido estudiadas en los ensayos clínicos.

Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción gradual de los
efectos beneficiosos de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables. No hay
evidencia de un efecto rebote tras una interrupción brusca del tratamiento.

Insuficiencia renal y hepática:
Se puede seguir una pauta de dosis similar en pacientes con insuficiencia hepática
de intensidad leve a moderada o con insuficiencia renal.

Niños:
No se recomienda el uso de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables en
niños.

4.3 Contraindicaciones

ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está contraindicado en pacientes
con hipersensibilidad conocida a hidrocloruro de donepezilo, a derivados de la
piperidina, o a cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación.
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables está contraindicado en el
embarazo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en
el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe
hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (p.ej.: DSM IV, ICD 10). El
tratamiento con Donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador
disponible para que controle regularmente la toma del fármaco por el paciente. El
tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio
terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de hidrocloruro de
donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción del tratamiento
debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No se
puede predecir la respuesta individual a hidrocloruro de donepezilo. No se ha
investigado el uso de ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables en
pacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni con
otros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo asociado al
envejecimiento).

Anestesia: ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables, como inhibidor de la
colinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina
durante la anestesia.

Procesos Cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de
la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por
ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente
importante en pacientes con «enfermedad del seno» u otras alteraciones de la
conducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o
auriculoventricular.

Se han notificado casos de síncope y de convulsiones. Al investigar a estos
pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco y pausas
sinusales prolongadas.

Procesos Gastrointestinales: Los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar
úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o
aquellos que estén recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin
embargo, los estudios clínicos con ARICEPT FLAS comprimidos
bucodispersables no demostraron un incremento, con relación al placebo, en la
incidencia de ulceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.

Aparato Genitourinario: Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables, los colinomiméticos pueden
causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.

Procesos Neurológicos: Convulsiones: se cree que los colinomiméticos tienen
cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las
convulsiones pueden ser también una manifestación de la Enfermedad de
Alzheimer.

Los colinomiméticos pueden tener la capacidad de exacerbar o inducir síntomas
extrapiramidales.

Procesos Pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de
la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes
de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Debe evitarse la administración de ARICEPT FLAS comprimidos
bucodispersables concomitantemente con otros inhibidores de la
acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Hidrocloruro de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el
metabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina,
risperidona, carbidopa/levodopa, sertralina o ketoconazol en humanos. La
administración concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona,
carbidopa/levodopa o sertralina no afecta al metabolismo de hidrocloruro de
donepezilo. Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del
citocromo P450 y en menor proporción la 2D6 están involucradas en el
metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. Los estudios de interacción del
fármaco llevados a cabo in vitro demuestran que ketoconazol y quinidina,
inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo
de Hidrocloruro de donepezilo. Por lo tanto, éstos y otros inhibidores de la
CYP3A4, como itraconazol y eritromicina, y los inhibidores de la CYP2D6, como
fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de hidrocloruro de donepezilo. En un
estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las concentraciones medias
de hidrocloruro de donepezilo en un 30% aproximadamente. Los inductores de
enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol pueden reducir los
niveles de hidrocloruro de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de
inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos deben
ser utilizadas con precaución. Hidrocloruro de donepezilo potencialmente puede
interferir con fármacos que presenten actividad anticolinérgica. También tiene el
potencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales como
succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistas
colinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conducción
cardiaca.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:
Estudios teratológicos llevados a cabo en ratas preñadas tratadas con dosis de
hasta aproximadamente 80 veces la dosis humana y en conejas preñadas tratadas
con dosis de hasta aproximadamente 50 veces la dosis humana no demostraron
ninguna evidencia de potencial teratogénico. Sin embargo, en un estudio en ratas
preñadas a las que se les administró aproximadamente 50 veces la dosis en
humanos desde el día 17 de la gestación hasta el día 20 postparto, hubo un ligero
incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las
crías en el día 4 postparto. No se observó ningún efecto en la siguiente dosis más
baja ensayada de aproximadamente 15 veces la dosis en humanos. ARICEPT
FLAS comprimidos bucodispersables no debe usarse en el embarazo.

Lactancia:
No se sabe si hidrocloruro de donepezilo se elimina en la leche materna humana y
no se han hecho estudios en mujeres en período de lactancia. Por tanto, las
mujeres que estén tomando hidrocloruro de donepezilo no deben proporcionar
lactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

La demencia de Alzheimer puede causar deterioro de la capacidad del paciente
para conducir o para utilizar máquinas. Además, hidrocloruro de donepezilo
puede inducir fatiga, mareos y calambres musculares, principalmente al inicio o al
incrementar la dosis. La capacidad de los pacientes con Alzheimer tratados con
hidrocloruro de donepezilo para conducir u operar con maquinaria compleja debe
ser evaluada de forma rutinaria por el médico que les esté tratando.

4.8 Reacciones Adversas

Los acontecimientos adversos más frecuentes son: diarrea, calambres musculares,
fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.

A continuación se relacionan las reacciones adversas que se han notificado en
más de un solo caso aislado ordenadas por sistema de órganos y frecuencia. Las
frecuencias se definen como: frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100) y raras (1/10.000, <1/1.000).

Clase de sistema de Frecuentes Poco frecuentes Raras
órganos
Exploraciones Pequeño incremento en la
complementarias concentración sérica de la
Trastornos cardiacos Bradicardia Bloqueo sinoauricular
Trastornos del Síncope* Convulsiones* Síntomas extrapiramidales
sistema nervioso Mareos
Trastornos Diarrea Hemorragia
gastrointestinales Vómitos gastrointestinal
Trastornos Calambres musculares
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Trastornos del Anorexia
metabolismo y de la
nutrición
Infecciones e Resfriado común
infestaciones
Lesiones Accidentes
traumáticas,
intoxicaciones y
complicaciones de
procedimientos
terapéuticos
Trastornos generales Dolor de cabeza
y alteraciones en el Fatiga
lugar de Dolor
administración
Trastornos Disfunción hepática que
hepatobiliares incluye hepatitis***
Trastornos Alucinaciones**
psiquiátricos Agitación**

* En la investigación en pacientes de síncope o de convulsiones, debería
considerarse la posibilidad de aparición de bloqueo cardiaco o pausas sinusales
prolongadas

**Los casos de alucinaciones, agitación y conducta agresiva se han resuelto al
reducir la dosis o interrumpir el tratamiento

*** En casos de disfunción hepática de origen desconocido, se debe considerar la
suspensión del tratamiento.

4.9 Sobredosis

La mediana estimada de la dosis letal de hidrocloruro de donepezilo, tras la
administración de una dosis única oral a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg,
respectivamente, es decir, aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima
recomendada en humanos de 10mg/día. Se observaron en animales signos de
estimulación colinérgica relacionada con las dosis, que incluyeron reducción de
los movimientos espontáneos, posición en decúbito prono, marcha tambaleante,
lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis,
fasciculación e hipotermia en la superficie corporal.

La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a crisis
colinérgicas, caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación, sudores,
bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y convulsiones. Es
posible que se observe un incremento de la debilidad muscular, que podría
conducir a la muerte si los músculos respiratorios están involucrados.

Como en cualquier caso de sobredosificación, se deben utilizar medidas generales
de apoyo. Los anticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden ser
utilizados como antídotos en la sobredosificación con ARICEPT FLAS
comprimidos bucodispersables. Se recomienda administrar una inyección
intravenosa de sulfato de atropina de forma titulada: una dosis inicial de 1.0 a 2.0
mg i.v., con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Se han comunicado
respuestas atípicas en la tensión arterial y en la frecuencia cardiaca con otros
colinomiméticos cuando son coadministrados con anticolinérgicos cuaternarios
como el glucopirrolato. No se sabe si hidrocloruro de donepezilo y/o sus
metabolitos pueden ser eliminados por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o
hemofiltración).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia; código ATC: N06DA02

Hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la
acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. Hidrocloruro de
donepezilo es in vitro un inhibidor más de 1000 veces más potente de esta enzima
que de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fuera
del Sistema Nervioso Central.

En pacientes con Demencia de Alzheimer que participaron en los ensayos
clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5mg y 10mg de ARICEPT
FLAS comprimidos bucodispersables produjo una inhibición de la actividad de la
acetilcolinesterasa en el estado estable (medida en la membrana de eritrocitos) del
63.6% y del 77.3% respectivamente, cuando se les practicaron medidas post-
administración. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa
(AChE) en los eritrocitos por hidrocloruro de donepezilo está relacionada con los
cambios en la ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos selectivos de
la cognición. El potencial de hidrocloruro de donepezilo para alterar el curso de la
neuropatía subyacente no ha sido estudiado. Por tanto, no se puede considerar que
ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables tenga ningún efecto sobre el
progreso de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento con ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables
ha sido investigada en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de 6
meses de duración y 2 ensayos de un año de duración.
En los ensayos clínicos, se realizó un análisis a la conclusión de seis meses de
tratamiento con hidrocloruro de donepezilo utilizando una combinación de tres
criterios de eficacia: la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la
enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog) (una medida de la función cognitiva), la
impresión clínica global de cambio evaluada por un médico con la opinión del
cuidador (CIBIC-plus) (una medida de la función global) y la subescala de
actividades de la vida diaria de la escala de puntuación clínica de la demencia
(CDR-ADL) (una medida de la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar,
en los hobbies y en el aseo personal).

Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los
criterios expuestos a continuación:

Respuesta = Mejoría en la ADAS-cog de al menos 4 puntos

% Respuesta
Grupo tratado con: Población por Intención Población
placebo 10% 10%
ARICEPT FLAS comprimidos 18% ** 18% **
bucodispersables 5 mg
ARICEPT FLAS comprimidos
bucodispersables 10 mg

**p<0,05 *** p<0,01

ARICEPT FLAS comprimidos bucodispersables produjo un incremento dosis
dependiente estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que se les
consideró que respondieron al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas
tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la
curva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida de
eliminación es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración de
dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado
estable. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las 3
semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el estado estable, las
concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo y la actividad
farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del
día.
El alimento no afectó la absorción de hidrocloruro de donepezilo.

Distribución

MINISTERIO
Aproximadamente el 95% de hidrocloruro de donepezilo está unido a las
proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas
del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de hidrocloruro de
donepezilo en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente.
Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones
voluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única de 5mg
de hidrocloruro de donepezilo14C-radiomarcado, aproximadamente el 28% de la
dosis permanecía sin recuperar. Esto indica que hidrocloruro de donepezilo y/o
sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.

Metabolismo/Excreción
Hidrocloruro de donepezilo se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por
el sistema citocromo P450 hasta múltiples metabolitos, no todos ellos
identificados. Tras la administración de una dosis única de 5mg de hidrocloruro
de donepezilo14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como
porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como
hidrocloruro de donepezilo inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo
(11% – único metabolito que muestra una actividad similar a la de hidrocloruro de
donepezilo), como donepezilo-cis-N-óxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo
(7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetil donepezilo (3%).
Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada
en la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14.5% fue recuperada en las
heces, indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías
principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación
enterohepática de hidrocloruro de donepezilo y/o de cualquiera de sus otros
metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo descienden con
una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente
significativa sobre las concentraciones de hidrocloruro de donepezilo. La
farmacocinética de hidrocloruro de donepezilo no ha sido estudiada formalmente
en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer. Sin embargo los
niveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de
los voluntarios sanos jóvenes.

5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este
compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos,
consistentes con su acción colinomimética (ver apartado 4.9). Hidrocloruro de
donepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos o
bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro a
concentraciones claramente tóxicas para las células y a más de 3000 veces las
concentraciones plasmáticas en el estado estable. No se observaron efectos
clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in
vivo. En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas como
en ratones no hay evidencia alguna de potencial oncogénico.
Hidrocloruro de donepezilo no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y no
fue teratogénico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento
de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las crías el día 4
post parto cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a la
dosis en humanos (ver apartado 4.6).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Manitol
Sílice coloidal anhidra
Carragenina k
Alcohol polivinílico
El comprimido de 10 mg contiene además óxido de hierro amarillo (E172) como
colorante.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos de 5 mg se presentan en blisteres unidosis de
PVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/lámina de aluminio, conteniendo 28, 56 y 120
(envase clínico) comprimidos.
Los comprimidos de 10 mg se presentan en blisteres unidosis de
PVC/PVdC/PE/PVdC/PVC/lámina de aluminio, conteniendo 28, 56 y 120
(envase clínico) comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan
estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Pfizer, S.A.
Av. Europa 20B
Parque Empresarial La Moraleja
28108 Alcobendas (Madrid).
Teléfono: 91 490 99 00
Fax: 91 490 97 00
e-mail: cim@pfizer.com

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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ARICEPT FLAS 5 mg comprimidos bucodispersables:

ARICEPT FLAS 10 mg comprimidos bucodispersables:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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