BENEFIX 250UI 1 VIAL
Información completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | GAMMAGLOBULINA ANTIHEMOFILICA B |
| Código Nacional: | 661561 |
| Código Registro: | 97047001 |
| Nombre de presentación: | BENEFIX 250UI 1 VIAL |
| Laboratorio: | WYETH EUROPE LTD. |
| Fecha de autorización: | 1999-03-01 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 1999-03-01 |
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Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
BeneFIX 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene nominalmente 250 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante).
Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan,
cada ml de solución contiene aproximadamente 50 UI de nonacog alfa.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea
Europea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.
BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de
coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única.
Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IX
derivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante
son diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante es
una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una
línea celular de ovario de hámster chino (CHO).
Excipientes:
Cada vial contiene 25 mg de sacarosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de
factor IX).
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la
hemofilia.
Posología
La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor
IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administración
de BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.
Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un
control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerando
la actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, así
como la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.
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La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividad
clínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más de
una vez al día.
El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se
relacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX en
plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en Unidades
Internacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).
Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX
existente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puede
basarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso
corporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) en
pacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente y
ajustar la posología en consecuencia.
La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:
U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de la
IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada
Para una recuperación 0,7 UI/dl (incremento medio de factor IX), entonces:
U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg.
IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)
En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer por
debajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodo
correspondiente.
Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y
cirugía:
Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) /
proceso quirúrgico requerido (%) o (IU/dl) Duración de terapia (días)
Hemorragia
20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día,
Hemartrosis, hemorragia
muscular u oral incipientes
Hemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horas
muscular o hematoma más durante 3-4 días o más, hasta que cese
extensos el dolor y la incapacidad.
Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas
Cirugía
30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hasta
Menor:
Incluyendo extracción dental
80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horas
Mayor
Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IX
como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en el
caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por
medio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual los
pacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación in
vivo y mostrando diferentes vidas medias.
Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes
con hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media para
pacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. En
pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.
Pacientes pediátricos
No hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. En
estudios clínicos, el 57 % de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a una
recuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas,
algunos hasta una dosis media > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la
actividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como la
recuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosis
adecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria o
el tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.
Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se
alcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controla
con la dosis apropiada, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidor
del factor IX.
En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con F.IX puede no ser efectiva y deben
considerarse otras opciones terapéuticas. La supervisión de estos pacientes debe ser realizado por un
médico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también punto 4.4.
Método de administración
BeneFIX se administra en infusión intravenosa tras la reconstitución del polvo liofilizado para
solución inyectable con agua esterilizada para preparaciones inyectables (ver punto 6.6).
BeneFIX debe administrarse a una velocidad de infusión lenta. En la mayoría de los casos, se utilizó
una velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto. La velocidad de administración deberá
determinarla el grado de comodidad del paciente.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Antecedentes conocidos de reacción alérgica a las proteínas de hámster.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es un suceso poco frecuente en pacientes
previamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios
clínicos un paciente previamente tratado con BeneFIX desarrolló un inhibidor clínicamente relevante
de baja respuesta y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún
limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el desarrollo de
inhibidores del factor IX, que deben ser valorados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicos
adecuados.
No se han obtenido suficientes datos de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en el
tratamiento de pacientes no tratados previamente. Se están realizando estudios adicionales sobre
seguridad y eficacia en pacientes pediátricos previamente tratados, mínimamente tratados y no tratados
previamente. Los estudios clínicos de BeneFIX no incluyeron datos de un número suficiente de
personas de 65 años o más para determinar si respondían de forma diferente a personas más jóvenes.
Como en el caso de cualquier otro paciente que esté recibiendo BeneFIX, la dosis para pacientes de
más edad se debe elegir de forma individual.
Al igual que con cualquier producto proteínico por vía intravenosa, es posible que se produzcan
reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de hámster.
Con productos de Factor IX, incluyendo BeneFIX se han producido reacciones
anafilácticas/anafilactoides que potencialmente pueden poner en riesgo la vida. Los pacientes deben
ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen
dificultad de respirar, respiración entrecortada, tumefacción, urticaria, prurito, opresión en el pecho,
jadeo, hipotensión y anafilaxia.
Si se produce una reacción de tipo alérgico o anafiláctico, debe interrumpirse inmediatamente la
administración de BeneFIX e iniciarse un tratamiento apropiado. En algunos casos, estas reacciones
han progresado hasta una severa anafilaxis. En el caso de shock, se deben observar los estándares
médicos actuales para tratamientos de shock. En el caso de reacciones alérgicas severas, deben
considerarse medidas hemostáticas alternativas.
Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la ocurrencia de un inhibidor de
factor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas
deben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes que
desarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con la
estimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber una
relación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de un
paciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidad
agudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factor
IX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad
agudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.
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Dado el riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales de
factor IX deben, según el juicio del médico que hace el tratamiento, realizarse bajo observación
médica donde pueda proporcionarse un cuidado médico adecuado para las reacciones alérgicas.
La posología ha de ajustarse de acuerdo a la farmacocinética de cada paciente.
Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular
diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha
estado históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de
productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de
fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial
de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática,
a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID,
debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos
precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el
beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones.
Se ha informado de casos de aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa durante la administración de
BeneFIX. Hasta el momento no se ha informado de secuelas clínicas asociadas a esta observación.
Para minimizar la posibilidad de aglutinación, es importante limitar la cantidad de sangre que entra en
el tubo. La sangre no debe entrar en la jeringa. Si se observa aglutinación de hematíes en el
tubo/jeringa, desechar todo este material (tubo, jeringa y solución de Benefix) y reanudar la
administración con un nuevo envase.
Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia en
pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas. La
seguridad y eficacia del uso de Benefix para la inducción de inmunotolerancia no han sido
establecidas.
En interés de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre
BeneFIX se escriba el nombre y número de lote del producto.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacción.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Dados los raros casos de
hemofilia B en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX en mujeres
embarazadas y lactantes. Por lo tanto, la administración de factor IX durante el embarazo y la
lactancia, debe estar claramente indicada.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Hasta la fecha, las reacciones adversas asociadas a BeneFIX de las que se ha notificado, no han tenido
lugar con una frecuencia de 1/100, < 1/10 (frecuente). La frecuencia de reacciones adversas de las
que se ha notificado relacionadas con BeneFIX, se clasificaría como poco frecuentes ( 1/1000,
1/100) o raras ( 1/10.000, 1/1000). De éstas, las más significativas son: anafilaxis, celulitis,
flebitis, y anticuerpos neutralizantes.
Las reacciones adversas basadas en la experiencia extraída de los ensayos clínicos y la experiencia
postcomercialización se presentan más abajo clasificadas por órganos y frecuencia de aparición.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de
gravedad. Estas frecuencias se han estimado por perfusión y se describen usando las siguientes
categorías: pocos frecuentes ( 1/1000, 1/100); raras ( 1/10.000, 1/1000).
Trastornos del sistema nervioso
No comunes: Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto, aturdimiento
Trastornos gastrointestinales
No comunes: Nauseas
Raras: Vómitos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Celulitis, flebitis, reacciones en el sitio de inyección (incluyendo quemazón en el
lugar de la perfusión y escozor en el sitio de inyección), molestias en el sitio de
inyección
Raras: Pirexia
Alteraciones inmunológicas
Poco frecuentes: Anticuerpos neutralizantes (inhibición del factor IX)*
Raras: Hipersensibilidad/reacciones alérgicas; tales reacciones pueden incluir anafilaxis*,
broncoespasmo/dificultades respiratorias, hipotensión, taquicardia, angioedema,
rigidez en el pecho, urticaria generalizada, urticaria, sarpullido, sensación de ardor
en la mandíbula y cráneo, resfriado, hormigueo, rubor, letargia, desasosiego, tos
seca/estornudo
*Ver información adicional más abajo.
Hipersensibilidad / reacciones alérgicas
Rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en pacientes tratados con
productos con factor IX, incluyendo BeneFIX. En algunos casos, estas reacciones han progresado
hasta convertirse en anafilaxias graves. Se han producido reacciones alérgicas en estrecha asociación
en el tiempo con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver también sección 4.4).
Todavía no se ha determinado la etiología de las reacciones alérgicas con BeneFIX. Estas reacciones
potencialmente ponen en riesgo la vida. Si se producen reacciones anafilácticas/alérgicas, debe
interrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX. En caso de reacciones alérgicas graves,
debe considerarse la aplicación de medidas hemostáticas alternativas. El tratamiento requerido
dependerá de la naturaleza y gravedad de los efectos secundarios (ver también sección 4.4).
Debido al proceso de producción, Benefix contiene traza de proteínas celulares de hámster. Pueden
producirse respuestas de hipersensibilidad.
Desarrollo de inhibidor
Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor IX.
Si se producen estos inhibidores, se manifestarán con una respuesta clínica insuficiente. En dichos
casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Se detectó la aparición de un inhibidor, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 65 pacientes
tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma (incluyendo 9
pacientes que participaban únicamente en el estudio quirúrgico). Este paciente pudo continuar el
tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia.
No hay datos suficientes para dar información sobre la incidencia inhibidora en pacientes no tratados
previamente (PUPs).
Se ha notificado síndrome nefrótico después de altas dosis de Factor IX derivado del plasma para
inducir inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de Factor IX y un historial de
reacciones alérgicas.
Renal
En un estudio clínico, doce días después de una dosis de BeneFIX para un episodio hemorrágico, un
paciente positivo a anticuerpos de la hepatitis C desarrolló un infarto renal. Es incierta la relación entre
el infarto y la administración previa de BeneFix. El paciente continuó con el tratamiento con BeneFix.
Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: grupo Factor IX de Coagulación de la Sangre antihemorrágico; Código
ATC: B02BD09
BeneFIX contiene de factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de
coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000
Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la
coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína
recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y
funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de
factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la
coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El
resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el
fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está
muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición.
La hemofilia B es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debida
a la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en las
articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un
trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX
aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las
tendencias hemorrágicas.
No hay suficientes datos para recomendar el uso de BeneFIX en niños menores de 6 años.
Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales».
Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible
obtener una información completa de este medicamento.
La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar
disponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se
actualizará cuando sea necesario.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La infusión de BeneFIX a 56 pacientes tratados previamente (datos basales) con hemofilia B ha
mostrado una recuperación in vivo en un rango desde el 15 al 62 % (media 33,7 +/- 10,3 %). Una
Unidad Internacional de BeneFIX, mostró un aumento medio de 0,75 UI/dl (rango de 0,3 a 1,4 UI/dl)
en el nivel circulante de factor IX. La vida media biológica fue de 11 a 36 horas (media de 19,3 ± 5,0
horas).
Hay datos disponibles para un subconjunto de los 56 pacientes desde la línea base hasta 24 meses. Los
datos farmacocinéticos para estos pacientes a varios tiempos se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante para
datos de actividad por mes en pacientes tratados previamente
Parámetro Mes Nº Media Mediana DE Rango 95% IC
Recuperación (%) 0 56 33.7 31.5 10.31 15.362.2 30.9, 36.4
Incremento FIX 0 56 0.75 0.70 0.23 0.341.38 0.69, 0.81
(UI/d por UI/kg) 6 53 0.71 0.69 0.20 0.341.26 0.65, 0.76
Eliminación 0 56 19.3 19.1 4.97 11.136.4 18.0, 20.7
vida media (hrs) 6 53 19.8 18.2 6.26 9.638.2 18.1, 21.6
AUC0- (UI × 0 56 619.8 605.2 155.7 366.51072.6 578.1, 661.5
hr/dl)
Vida media 0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5
Fase inicial (hrs) 6 52 2.3 1.0 2.62 0.12-9.98 1.5,3.0
Aclaramiento 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86,8.94
(m/hr/kg) 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53,9.89
MRT (hr) 0 56 26.0 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35,27.60
Se excluyen los datos recogidos de un paciente después de observar evidencia del desarrollo de un
inhibidor a los 9 meses.
AUC0- = Área bajo la curva
MRT = Tiempo medio de permanencia
DE = Desviación estándar
IC = Intervalo de confianza.
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Se observó una recuperación del Factor IX recombinante un 28 % más baja en comparación con la del
Factor IX derivado del plasma. También se han determinado los parámetros farmacocinéticos del
Factor IX recombinante después de dosis intravenosas única y múltiple, en diferentes especies. Los
parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios comparando Factor IX recombinante y Factor IX
derivado del plasma fueron similares a los obtenidos en los estudios en humanos. Las diferencias
estructurales de la molécula del Factor IX recombinante comparada con el Factor IX derivado del
plasma parecen contribuir a la diferente recuperación comparada con el Factor IX derivado del plasma.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de genotoxicidad.
No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo
fetal.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo
Sacarosa
Glicina
L-Histidina
Polisorbato 80
Disolvente
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Sólo deben
utilizarse los equipos de infusión que se suministran. El tratamiento puede fallar como consecuencia
de la adsorción del factor IX humano de la coagulación a las superficies internas de algunos equipos
de infusión.
6.3 Período de validez
3 años.
El producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, pero no más tarde de tres horas después
de la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad química y física durante tres horas a
temperaturas de hasta 25ºC.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta
25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede
volver a ser almacenado en nevera, sino que debería ser usado o eliminado.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Un vial (de vidrio tipo I) con 250 UI de polvo, con un tapón (de clorobutilo) y una cápsula «flip-off»
(de aluminio). Un tapón del filtro (de bromobutilo), un punzón filtro estéril, un aparato de perfusión
estéril, dos torundas con alcohol, dos apósitos adhesivos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, se dan instrucciones detalladas sobre el
modo de preparación y administración.Reconstituir el polvo liofilizado para solución inyectable
BeneFIX con el disolvente suministrado (agua para preparaciones inyectables) utilizando la aguja de
transferencia de doble punta. La reconstitución deberá realizarse sobre una superficie plana y nivelada,
como por ejemplo una mesa, a fin de garantizar que la aguja esté colocada de forma adecuada en lo
alto del vial, e introducida en posición vertical, es decir, de forma perpendicular a la superficie del
tapón. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo.
Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzón
filtro estéril (suministrado). La solución debe ser transparente e incolora. La solución debe desecharse
si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración.
BeneFIX se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvo
liofilizado para inyección con el agua para inyección proporcionada.
Una vez reconstituido, BeneFIX contiene polisorbato 80, que aumenta el índice de extracción de di-(2-
etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe tener en cuenta durante la
preparación y administración de BeneFIX. Es importante que se sigan estrictamente las
recomendaciones indicadas en la sección 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
La solución reconstituida debe usarse inmediatamente o en el plazo de 3 horas.
Dado que no se ha evaluado el uso de BeneFIX mediante infusión continua, no debe mezclarse
BeneFIX con soluciones para infusión ni administrarse en un goteo.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Reino Unido
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/97/047/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de primera autorización: 27 de Agosto de 1997
Fecha de la última revalidación: 27 de Agosto de 2007
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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
MM/AAAA
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
BeneFIX 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene nominalmente 500 UI de nonacog alfa, (factor IX de coagulación recombinante).
Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan,
cada ml de solución contiene aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea
Europea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.
BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de
coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única.
Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IX
derivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante
son diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante es
una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una
línea celular de ovario de hámster chino (CHO).
Excipientes:
Cada vial contiene 50 mg de sacarosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de
factor IX).
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la
hemofilia.
Posología
La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor
IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administración
de BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.
Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un
control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerando
la actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, así
como la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.
13
La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividad
clínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más de
una vez al día.
El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se
relacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX en
plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en Unidades
Internacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).
Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX
existente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puede
basarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso
corporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) en
pacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente y
ajustar la posología en consecuencia.
La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:
U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de la
IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada
Para una recuperación 0,7 UI/dl (incremento medio de factor IX), entonces:
U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg.
IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)
En caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer por
debajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodo
correspondiente.
Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y
cirugía:
Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) / Duración
proceso quirúrgico requerido (%) o de terapia (días)
Hemorragia
20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día,
Hemartrosis, hemorragia
muscular u oral incipientes
Hemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horas durante
muscular o hematoma más 3-4 días o más, hasta que cese el dolor y
extensos la incapacidad.
Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas hasta
Cirugía
30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hasta que
Menor:
Incluyendo extracción dental
80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta
Mayor
Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IX
como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en el
caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por
medio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual los
pacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación in
vivo y mostrando diferentes vidas medias.
Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes
con hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media para
pacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. En
pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.
Pacientes pediátricos
No hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. En
estudios clínicos, el 57% de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a una
recuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas,
algunos hasta una dosis media de > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de
la actividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como la
recuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosis
adecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria o
el tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.
Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se
alcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controla
con la dosis apropiada, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidor
del factor IX.
En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con F.IX puede no ser efectiva y deben
considerarse otras opciones terapéuticas. La supervisión de estos pacientes debe ser realizado por un
médico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también punto 4.4.
Método de administración
BeneFIX se administra en perfusión intravenosa tras la reconstitución del polvo liofilizado para
solución inyectable con agua esterilizada para preparaciones inyectables (ver punto 6.6).
BeneFIX debe administrarse a una velocidad de infusión lenta. En la mayoría de los casos, se utilizó
una velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto. La velocidad de administración deberá
determinarla el grado de comodidad del paciente.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Antecedentes conocidos de reacción alérgica a las proteínas de hámster.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es un suceso poco frecuente en pacientes
previamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios
clínicos un paciente previamente tratado con BeneFIX desarrolló un inhibidor clínicamente relevante
de baja respuesta y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún
limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el desarrollo de
inhibidores del factor IX, que deben ser valorados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicos
adecuados.
No se han obtenido suficientes datos de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en el
tratamiento de pacientes no tratados previamente. Se están realizando estudios adicionales sobre
seguridad y eficacia en pacientes pediátricos previamente tratados, mínimamente tratados y no tratados
previamente. Los estudios clínicos de BeneFIX no incluyeron datos de un número suficiente de
personas de 65 años o más para determinar si respondían de forma diferente a personas más jóvenes.
Como en el caso de cualquier otro paciente que esté recibiendo BeneFIX, la dosis para pacientes de
más edad se debe elegir de forma individual.
Al igual que con cualquier producto proteínico por vía intravenosa, es posible que se produzcan
reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de hámster.
Con productos de Factor IX, incluyendo BeneFIX se han producido reacciones
anafilácticas/anafilactoides que potencialmente pueden poner en riesgo la vida. Los pacientes deben
ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen
dificultad de respirar, respiración entrecortada, tumefacción, urticaria, prurito, opresión en el pecho,
jadeo, hipotensión y anafilaxia.
Si se produce una reacción de tipo alérgico o anafiláctico, debe interrumpirse inmediatamente la
administración de BeneFIX e iniciarse un tratamiento apropiado. En algunos casos, estas reacciones
han progresado hasta una severa anafilaxis. En el caso de shock, se deben observar los estándares
médicos actuales para tratamientos de shock. En el caso de reacciones alérgicas severas, deben
considerarse medidas hemostáticas alternativas.
Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la ocurrencia de un inhibidor de
factor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas
deben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes que
desarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con la
estimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber una
relación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de un
paciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidad
agudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factor
IX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad
agudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.
16
Dado el riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales de
factor IX deben, según el juicio del médico que hace el tratamiento, realizarse bajo observación
médica donde pueda proporcionarse un cuidado médico adecuado para las reacciones alérgicas.
La posología ha de ajustarse de acuerdo a la farmacocinética de cada paciente.
Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular
diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha
estado históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de
productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de
fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial
de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática,
a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID,
debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos
precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el
beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones.
Se ha informado de casos de aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa durante la administración de
BeneFIX. Hasta el momento no se ha informado de secuelas clínicas asociadas a esta observación.
Para minimizar la posibilidad de aglutinación, es importante limitar la cantidad de sangre que entra en
el tubo. La sangre no debe entrar en la jeringa. Si se observa aglutinación de hematíes en el
tubo/jeringa, desechar todo este material (tubo, jeringa y solución de Benefix) y reanudar la
administración con un nuevo envase.
Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia en
pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas. La
seguridad y eficacia del uso de BeneFIX para la inducción de inmunotolerancia no han sido
establecidas.
En interés de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre
BeneFIX se escriba el nombre y número de lote del producto.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacción.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Dados los raros casos de
hemofilia B en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX en mujeres
embarazadas y lactantes. Por lo tanto, la administración de factor IX durante el embarazo y la
lactancia, debe estar claramente indicada.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Hasta la fecha, las reacciones adversas asociadas a BeneFIX de las que se ha notificado, no han tenido
lugar con una frecuencia de 1/100, < 1/10 (frecuente). La frecuencia de reacciones adversas de las
que se ha notificado relacionadas con BeneFIX, se clasificaría como poco frecuentes ( 1/1000,
1/100) o raras ( 1/10.000, 1/1000). De éstas, las más significativas son: anafilaxis, celulitis,
flebitis, y anticuerpos neutralizantes.
Las reacciones adversas basadas en la experiencia extraída de los ensayos clínicos y la experiencia
postcomercialización se presentan más abajo clasificadas por órganos y frecuencia de aparición.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de
gravedad. Estas frecuencias se han estimado por perfusión y se describen usando las siguientes
categorías: pocos frecuentes ( 1/1000, 1/100); raras ( 1/10.000, 1/1000).
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes: Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto, aturdimiento
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: Nauseas
Raras: Vómitos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: Celulitis, flebitis, reacciones en el sitio de inyección (incluyendo en el lugar de la
perfusión y escozor en el sitio de inyección), molestias en el sitio de inyección.
Raras: Pirexia
Trastornos inmunológicos
Poco frecuentes: Anticuerpos neutralizantes (inhibición del factor IX)*
Raras: Hipersensibilidad/reacciones alérgicas; tales reacciones pueden incluir anafilaxis*,
broncoespasmo/dificultades respiratorias, hipotensión, taquicardia, angioedema,
rigidez en el pecho, urticaria generalizada, urticaria, sarpullido, sensación de ardor
en la mandíbula y cráneo, resfriado, hormigueo, rubor, letargia, desasosiego, tos
seca/estornudo
*Ver información adicional más abajo.
Hipersensibilidad / reacciones alérgicas
Rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en pacientes tratados con
productos con factor IX, incluyendo BeneFIX. En algunos casos, estas reacciones han progresado
hasta convertirse en anafilaxias graves. Se han producido reacciones alérgicas en estrecha asociación
en el tiempo con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver apartado 4.4).
Todavía no se ha determinado la etiología de las reacciones alérgicas con BeneFIX. Estas reacciones
potencialmente ponen en riesgo la vida. Si se producen reacciones anafilácticas/alérgicas, debe
interrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX. En caso de reacciones alérgicas graves,
debe considerarse la aplicación de medidas hemostáticas alternativas. El tratamiento requerido
dependerá de la naturaleza y gravedad de los efectos secundarios (ver también sección 4.4).
Debido al proceso de producción, BeneFIX contiene traza de proteínas celulares de hámster. Pueden
producirse respuestas de hipersensibilidad.
Desarrollo de inhibidor
Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor IX.
Si se producen estos inhibidores, se manifestarán con una respuesta clínica insuficiente. En dichos
casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
Se detectó la aparición de un inhibidor, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 65 pacientes
tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma (incluyendo 9
pacientes que participaban únicamente en el estudio quirúrgico). Este paciente pudo continuar el
tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia.
No hay datos suficientes para dar información sobre la incidencia inhibidora en pacientes no tratados
previamente (PUPs).
Se ha notificado síndrome nefrótico después de altas dosis de Factor IX derivado del plasma para
inducir inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de Factor IX y un historial de
reacciones alérgicas.
Renal
En un estudio clínico, doce días después de una dosis de BeneFIX para un episodio hemorrágico, un
paciente positivo a anticuerpos de la hepatitis C desarrolló un infarto renal. Es incierta la relación entre
el infarto y la administración previa de BeneFIX. El paciente continuó con el tratamiento con
BeneFIX.
4.9 Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: grupo Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico; Código
ATC: B02BD09
BeneFIX contiene de factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de
coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000
Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la
coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína
recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y
funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de
factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la
coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El
resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el
fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está
muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición.
La hemofilia B es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debida
a la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en las
articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un
trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX
aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las
tendencias hemorrágicas.
No hay suficientes datos para recomendar el uso de BeneFIX en niños menores de 6 años.
Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación
significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa
de este medicamento.
La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar
disponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se
actualizará cuando sea necesario.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La infusión de BeneFIX a 56 pacientes tratados previamente (datos basales) con hemofilia B ha
mostrado una recuperación in vivo en un rango desde el 15 al 62 % (media 33,7 +/- 10,3 %). Una
Unidad Internacional de BeneFIX, mostró un aumento medio de 0,75 UI/dl (rango de 0,3 a 1,4 UI/dl)
en el nivel circulante de factor IX. La vida media biológica fue de 11 a 36 horas (media de 19,3 ± 5,0
horas).
Hay datos disponibles para un subconjunto de los 56 pacientes desde la línea base hasta 24 meses. Los
datos farmacocinéticos para estos pacientes a varios tiempos se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante para
datos de actividad por mes en pacientes tratados previamente
Parámetro Mes Nº Media Mediana DE Rango 95% IC
Recuperación (%) 0 56 33.7 31.5 10.31 15.362.2 30.9, 36.4
Incremento FIX 0 56 0.75 0.70 0.23 0.341.38 0.69, 0.81
(UI/dl por UI/kg) 6 53 0.71 0.69 0.20 0.341.26 0.65, 0.76
Eliminación 0 56 19.3 19.1 4.97 11.136.4 18.0, 20.7
vida media (hrs) 6 53 19.8 18.2 6.26 9.638.2 18.1, 21.6
AUC0- (UI × 0 56 619.8 605.2 155.7 366.51072.6 578.1, 661.5
hr/dl)
Vida media 0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5
Fase inicial (hrs) 6 52 2.3 1.0 2.62 0.12-9.98 1.5,3.0
Aclaramiento 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86,8.94
(ml/hr/kg) 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53,9.89
MRT (hr) 0 56 26.0 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35,27.60
Se excluyen los datos recogidos de un paciente después de observar evidencia del desarrollo de un
inhibidor a los 9 meses.
AUC0- = Área bajo la curva
MRT = Tiempo medio de permanencia
DE = Desviación estándar
IC = Intervalo de confianza.
20
Se observó una recuperación del Factor IX recombinante un 28 % más baja en comparación con la del
Factor IX derivado del plasma. También se han determinado los parámetros farmacocinéticos del
Factor IX recombinante después de dosis intravenosas única y múltiple, en diferentes especies. Los
parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios comparando Factor IX recombinante y Factor IX
derivado del plasma fueron similares a los obtenidos en los estudios en humanos. Las diferencias
estructurales de la molécula del Factor IX recombinante comparada con el Factor IX derivado del
plasma parecen contribuir a la diferente recuperación comparada con el Factor IX derivado del plasma.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de genotoxicidad.
No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo
fetal.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo
Sacarosa
Glicina
L-Histidina
Polisorbato 80
Disolvente
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Sólo deben
utilizarse los equipos de infusión que se suministran. El tratamiento puede fallar como consecuencia
de la adsorción del factor IX humano de la coagulación a las superficies internas de algunos equipos
de infusión.
6.3 Período de validez
3 años.
El producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, pero no más tarde de tres horas después
de la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad química y física durante tres horas a
temperaturas de hasta 25ºC.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.
Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta
25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede
volver a ser almacenado en nevera, sino que debería ser usado o eliminado.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Un vial (de vidrio tipo I) con 500 UI de polvo, con un tapón (de clorobutilo) y una cápsula «flip-off»
(de aluminio). Un tapón del filtro (de bromobutilo), un punzón filtro estéril, un aparato de perfusión
estéril, dos torundas con alcohol, dos apósitos adhesivos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, se dan instrucciones detalladas sobre el
modo de preparación y administración.
Reconstituir el polvo liofilizado para solución inyectable BeneFIX con el disolvente suministrado
(agua para preparaciones inyectables) utilizando la aguja de transferencia de doble punta. La
reconstitución deberá realizarse sobre una superficie plana y nivelada, como por ejemplo una mesa, a
fin de garantizar que la aguja esté colocada de forma adecuada en lo alto del vial, e introducida en
posición vertical, es decir, de forma perpendicular a la superficie del tapón. Girar suavemente el vial
hasta que se disuelva el polvo.
Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzón
filtro estéril (suministrado). La solución debe ser transparente e incolora.
La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración.
BeneFIX se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvo
liofilizado para inyección con el agua para inyección proporcionada.
Una vez reconstituido, BeneFIX contiene polisorbato 80, que aumenta el índice de extracción de di-(2-
etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe tener en cuenta durante la
preparación y administración de BeneFIX. Es importante que se sigan estrictamente las
recomendaciones indicadas en la sección 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
La solución reconstituida debe usarse inmediatamente o en el plazo de 3 horas.
Dado que no se ha evaluado el uso de BeneFIX mediante infusión continua, no debe mezclarse
BeneFIX con soluciones para infusión ni administrarse en un goteo.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Reino Unido
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/97/047/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 27 de Agosto de 1997
Fecha de la última revalidación: 27 de Agosto de 2007
22
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
MM/AAAA
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
BeneFIX 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene nominalmente 1000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante).
Después de la reconstitución con los 10 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan,
cada ml de solución contiene aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea
Europea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.
BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de
coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única.
Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IX
derivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante
son diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante es
una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una
línea celular de ovario de hámster chino (CHO).
Excipientes:
Cada vial contiene 100 mg de sacarosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de
factor IX).
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la
hemofilia.
Posología
La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor
IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administración
de BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.
Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un
control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerando
la actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, así
como la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.
24
La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividad
clínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más de
una vez al día.
El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se
relacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX en
plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en Unidades
Internacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).
Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX
existente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puede
basarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso
corporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) en
pacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente y
ajustar la posología en consecuencia.
La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:
U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de la
IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada
Para una recuperación 0,7 UI/dl,(incremento medio de factor IX), entonces:
U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg.
IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)
En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer por
debajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodo
correspondiente.
Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y
cirugía:
Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) /
proceso quirúrgico requerido (%) o (IU/dl) Duración de terapia (días)
Hemorragia
20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día,
Hemartrosis, hemorragia
muscular u oral incipientes
Hemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horas
muscular o hematoma más durante 3-4 días o más, hasta que cese
extensos el dolor y la incapacidad.
Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas
Cirugía
30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hasta
Menor:
Incluyendo extracción dental
80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horas
Mayor
Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IX
como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en el
caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por
medio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual los
pacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación in
vivo y mostrando diferentes vidas medias.
Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes
con hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media para
pacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. En
pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.
Pacientes pediátricos
No hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. En
estudios clínicos, el 57 % de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a una
recuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas,
algunos hasta una dosis media > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la
actividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como la
recuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosis
adecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria o
el tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.
Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se
alcanzan los niveles esperados de activ
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
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