BRISAIR 25/125MCG 1 INHALADOR 120 APLIC

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	FLUTICASONA
Código Nacional:	874735
Código Registro:	63800
Nombre de presentación:	BRISAIR 25/125MCG 1 INHALADOR 120 APLIC
Laboratorio:	GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorización:	2001-04-05
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-04-05

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Brisair 25/50 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión

Brisair 25/125 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión

Brisair 25/250 microgramos, Suspensión para inhalación en envase a presión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada aplicación de Brisair proporciona:
25 microgramos de salmeterol (como xinafoato de salmeterol) y 50, 125 o 250 microgramos de
propionato de fluticasona (liberados de la válvula). Esto equivale a 21 microgramos de salmeterol
y a 44, 110 o 220 microgramos de propionato de fluticasona liberados del aplicador (dosis
liberada).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Suspensión para inhalación en envase a presión.

El cartucho contiene una suspensión de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

Brisair está indicado para el tratamiento regular del asma cuando la administración de una
combinación (un agonista 2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) sea
apropiada:

– pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas 2 de
acción corta administrados «a demanda»

o

– pacientes adecuadamente controlados con un agonista 2 de acción prolongada y con un
corticosteroide por vía inhalatoria.

4.2. Posología y forma de administración

Brisair se administrará solamente por vía inhalatoria.

Se hará saber a los pacientes que deben usar diariamente Brisair, a fin de obtener un beneficio
óptimo, aun cuando estén asintomáticos.

Los pacientes deberán ser revisados regularmente por un médico, de manera que la dosis de
Brisair que reciban siga siendo la óptima y sólo se modifique por consejo médico. Deberá
ajustarse la dosis a fin de que se administre la más baja con la que se mantenga un control
eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la dosis más baja
de la combinación administrada dos veces al día, entonces el siguiente paso podría consistir
en probar el tratamiento exclusivamente con un corticoesteroide por vía inhalatoria. Como
alternativa, aquellos pacientes que precisen de un agonista 2 de acción prolongada podrán recibir
Brisair una vez al día si, en opinión de su médico, éste fuera el tratamiento adecuado para
mantener el control de la enfermedad. En caso que la pauta posológica de una vez al día se
administre a un paciente con antecedentes de síntomas nocturnos, la dosis debiera ser
administrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de síntomas
principalmente diurnos, la dosis debiera administrarse por la mañana.

Los pacientes deberán recibir la dosis de Brisair que contenga la cantidad apropiada de propionato
de fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Nota: Brisair 25/50 microgramos no se
considera adecuado en adultos y niños con asma grave. Los médicos deben conocer que, en
pacientes con asma, el propionato de fluticasona es tan eficaz como otros esteroides inhalados a la
mitad aproximadamente de la dosis diaria en microgramos. Por ejemplo, 100 microgramos de
propionato de fluticasona equivalen aproximadamente a 200 microgramos de dipropionato de
beclometasona (conteniendo CFC) o budesonida. Si un paciente individual necesitara una
posología no incluida en el régimen recomendado, se deberán prescribir las dosis apropiadas de
beta-agonista y/o corticosteroide.

Dosis recomendadas:

Adultos y adolescentes de 12 y más años de edad:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato de
fluticasona dos veces al día

o bien:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 125 microgramos de propionato de
fluticasona dos veces al día

o bien:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato de
fluticasona dos veces al día.

Se puede probar, durante un periodo de tiempo limitado, la utilización de Brisair como terapia
inicial de mantenimiento en adultos y adolescentes con asma persistente moderado (definidos
como pacientes con síntomas diarios, utilización de medicación de rescate diaria y obstrucción de
las vías respiratorias de moderada a severa) para los que es esencial un control rápido del asma.
En estos casos, la dosis inicial recomendada es de dos inhalaciones de 25 microgramos de
salmeterol y 50 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día. Una vez que se ha
alcanzado el control del asma, se debe revisar el tratamiento y considerar si los pacientes deben
ser tratados con corticosteroides inhalados únicamente. Es importante controlar de forma regular
de los pacientes a los que se les esté disminuyendo el tratamiento.

No se ha observado un beneficio claro al compararlo con propionato de fluticasona inhalado solo,
usado como terapia inicial de mantenimiento cuando no se cumplen uno o dos de los criterios de
gravedad. En general los corticosteroides inhalados continúan como primera línea de tratamiento
para la mayoría de los pacientes. Brisair, no está destinado al tratamiento inicial del asma leve.
Brisair, en dosis de 25/50 microgramos, no es apropiado en adultos y niños con asma grave: se
recomienda establecer la dosis apropiada de corticosteroides inhalados antes de utilizar cualquier
combinación fija en pacientes con asma grave.

Niños de 4 años en adelante:

Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato de
fluticasona dos veces al día

La dosis máxima permitida en niños es de 2 inhalaciones de 25/50 microgramos dos veces al día
(100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día).

No se dispone de datos que apoyen el uso de Brisair, suspensión para inhalación en envase a
presión en niños menores de 4 años.

Se recomienda que los pacientes que encuentren dificultad para sincronizar la utilización del
inhalador con la fase de inspiración, utilicen una cámara de inhalación con Brisair inhalador. Se
pueden utilizar cámaras como Volumatic o AeroChamber Plus (dependiendo de las
recomendaciones nacionales). Existen datos limitados que demuestran un aumento en la
exposición sistémica cuando se utiliza la cámara AeroChamber Plus como cámara de inhalación
en comparación con la utilización de la cámara Volumatic (ver apartado 4.4).

Los pacientes deben ser instruidos en el uso y el cuidado apropiado del inhalador y la cámara;
igualmente se debe contrastar la forma de empleo para asegurar que la cantidad óptima del
fármaco inhalado llega a los pulmones. Los pacientes deben continuar utilizando la misma
marca de cámara de inhalación, ya que cambiar de cámara puede tener como resultado que
llegue distinta dosis de fármaco a los pulmones (ver apartado 4.4).

En caso de introducción o cambio de cámara de inhalación, la dosis deberá retitularse a la dosis
efectiva más baja.

Grupos especiales de pacientes:
No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aquéllos con insuficiencia renal. No se
dispone de datos sobre el uso de Brisair en pacientes con insuficiencia hepática.

Instrucciones de uso:
Se debe enseñar a los pacientes el manejo adecuado de su inhalador (ver prospecto para paciente).
Durante la inhalación, es preferible que el paciente esté de pie o sentado. El inhalador se ha
diseñado para ser utilizado en posición vertical.

Comprobación del inhalador:
Antes de usar por primera vez el inhalador quitar el protector del aplicador bucal o boquilla
apretando suavemente por los lados, agitar bien el inhalador, coger el inhalador con el pulgar en la
base del inhalador, debajo de la boquilla y liberar al aire aplicaciones hasta que el contador de
dosis marque 120 para asegurar, de esta manera, el funcionamiento del inhalador. Se debe agitar
el inhalador inmediatamente antes de cada inhalación. Si ha transcurrido una semana o más sin
utilizar el inhalador, quitar el protector del aplicador, agitar bien el inhalador y liberar al aire dos
aplicaciones. Cada vez que se libere una aplicación, el contador de dosis disminuirá en una
unidad.
Utilización del inhalador:

1. Los pacientes deben quitar el protector de la boquilla, apretando suavemente por los lados y
deben comprobar la boquilla, por dentro y por fuera, par asegurarse de que está limpia.
2. Los pacientes deben agitar bien el inhalador.
3. Los pacientes deben sujetar el inhalador en posición vertical entre los dedos y el pulgar,
colocando el pulgar en la base del inhalador, por debajo de la boquilla.
4. Los pacientes deben expulsar tanto aire como les sea posible y colocar la boquilla del
inhalador entre los dientes y cerrar los labios alrededor de la boquilla. Los pacientes no deben
morder la boquilla.
5. Inmediatamente después de comenzar a tomar aire por la boca, los pacientes deben pulsar la
parte superior del inhalador para liberar Brisair, y continuar tomando aire profunda y
constantemente.
6. Mientras contienen la respiración, los pacientes deben retirar el inhalador de la boca y quitar
el dedo de la parte superior del inhalador. Los pacientes deben continuar aguantando la
respiración el tiempo que les sea posible.
7. Si los pacientes deben administrarse otra inhalación, deben mantener el inhalador en posición
vertical y esperar medio minuto antes de repetir los pasos 2 a 6.
8. Los pacientes deben volver a colocar el protector de la boquilla inmediatamente en su
posición correcta. Colocar la tapa no requiere una fuerza excesiva y se oirá un «clic» la
colocarla en su posición.

IMPORTANTE
Los pacientes no deben efectuar las etapas 4, 5 y 6 rápidamente. Es importante iniciar la
respiración tan lentamente como se pueda, justamente antes de pulsar el inhalador. Es aconsejable
que los pacientes practiquen en el espejo las primeras veces. Si observan una «especie de niebla»
saliendo por la parte superior del inhalador o por los lados de la boca deben comenzar desde el
paso 2.

Los pacientes deben ir pensando en obtener un inhalador de repuesto cuando el marcador indique
020.
El marcador se parará en 000 cuando se hayan empleado todas las dosis que indica el inhalador.
Sustituir el inhalador cuando el contador de dosis indique 000.

Los pacientes no deben intentar modificar los números del contador de dosis o separarlo del
cartucho metálico. El contador de dosis no se puede reiniciar ya que está permanentemente
acoplado al cartucho.

Limpieza:

1. Quitar el protector de la boquilla

2. No sacar el cartucho de la carcasa de plástico

3. Limpiar la boquilla por dentro y por fuera así como la carcasa de plástico con un paño seco, con
un pañuelo de papel o con un poco de algodón.

4. Volver a colocar el protector de la boquilla inmediatamente en su posición correcta. Colocar la
tapa no requiere una fuerza excesiva y se oirá un «clic» la colocarla en su posición.

NO SUMERGIR EN AGUA EL ENVASE METÁLICO.

4.3. Contraindicaciones

La administración de Brisair está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera
de los principios activos o al excipiente.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, debiéndose controlar
clínicamente la respuesta del paciente y mediante pruebas de función pulmonar.

Brisair, no debe utilizarse para el tratamiento de los síntomas agudos del asma para los que se
requiere el uso de un broncodilatador de rápida y corta duración de acción. Se advertirá a los
pacientes que dispongan en todo momento de su medicación para el alivio de sus síntomas en un
ataque de asma agudo.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Brisair durante una exacerbación aguda grave, o
si están sufriendo un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma

Durante el tratamiento con Brisair pueden producirse acontecimientos adversos graves
relacionados con el asma y exacerbaciones. Se debe pedir a los pacientes que continúen el
tratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o
empeoran tras comenzar el tratamiento con Brisair.

La utilización creciente de broncodilatadores de corta duración de acción para aliviar los síntomas
del asma indica un empeoramiento en el control del asma y los pacientes deberán ser examinados
por un médico.

Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma puede poner en peligro la vida
del paciente, debiendo éste buscar atención médica inmediata. Deberá considerarse el hecho de
aumentar la terapia corticosteroidea. Además, en caso de que con la posología actual de Brisair no
se consiga controlar adecuadamente el asma, el paciente deberá ser examinado por un médico.
Deberá considerarse la posibilidad de incluir terapias corticosteroideas adicionales.

Una vez que se hayan controlado los síntomas del asma, se puede tener en cuenta la posibilidad de
reducir gradualmente la dosis de Brisair. Es importante un control de forma regular de los
pacientes a los que se les está disminuyendo la dosis de Brisair. Debe utilizarse la dosis mínima
eficaz de Brisair (ver apartado 4.2).

El tratamiento con Brisair no debe suspenderse bruscamente.

Como en el caso de todos los medicamentos administrados por vía inhalatoria que contienen
corticosteroides, Brisair se administrará con precaución a pacientes con tuberculosis pulmonar.

Ocasionalmente Brisair puede causar arritmias cardiacas, tales como taquicardia supraventricular,
extrasístoles y fibrilación atrial, y un leve descenso transitorio de los niveles de potasio en sangre
a dosis terapéuticas elevadas. Por este motivo, Brisair debe emplearse con precaución en pacientes
con alteraciones cardiovasculares graves, alteraciones del ritmo cardiaco, diabetes mellitus,
tirotoxicosis, hipopotasemia no corregida o en pacientes con predisposición a tener niveles bajos
de potasio en sangre.

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver apartado
4.8 ), lo cual debe ser tenido en cuenta cuando se prescribe a pacientes con diabetes mellitus.

Al igual que con otra terapia para administración por vía inhalatoria, puede aparecer
broncoespasmo paradójico, aumentando de forma inmediata la sibilancia tras la administración.
Deberá interrumpirse inmediatamente la administración de Brisair, examinar al paciente e
instituirse una terapia alternativa si fuera necesario.

Deberá tenerse cuidado cuando los pacientes pasen a recibir tratamiento con Brisair,
particularmente si hubiera alguna razón para suponer que la función corticosuprarrenal está
alterada a causa de un tratamiento previo con esteroides por vía sistémica.

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria,
especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estos
efectos aparezcan es mucho menor que con corticosteroides administrados por vía oral. Los
posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión
corticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidad
mineral del hueso, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, es importante someter a los pacientes a
controles periódicos y reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mínima con la
que se mantenga un control eficaz del asma.

Se recomienda controlar de forma regular la altura de los niños que reciben tratamiento
prolongado con corticosteroides inhalados.

El tratamiento prolongado con altas dosis de corticosteroides inhalados puede causar supresión
corticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda. Los niños y adolescentes < 16 años que reciben dosis más altas que las permitidas de fluticasona (habitualmente 1000 microgramos/día) puede estar, en particular, en situación de riesgo. Se han descrito casos muy raros de supresión corticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda con dosis de propionato de fluticasona mayores a 500 microgramos y menores a 1000 microgramos. Las situaciones que podrían potencialmente desencadenar una crisis corticosuprarrenal aguda, incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas que aparecen son habitualmente vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de consciencia, hipoglucemia y convulsiones. Se debe considerar la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica durante periodos de estrés o cirugía electiva.

La absorción sistémica de salmeterol y propionato de fluticasona se realiza mayoritariamente a
través de los pulmones. Como el uso de una cámara de inhalación con un inhalador presurizado
puede aumentar la cantidad de fármaco que llega a los pulmones, se debe tener en cuenta que esto
podría producir potencialmente un aumento en el riesgo de efectos adversos sistémicos. Los datos
farmacocinéticos tras dosis única han demostrado que la exposición sistémica al salmeterol y
propionato del fluticasona puede aumentar hasta duplicarse cuando se utiliza la cámara
AeroChamber Plus como cámara de inhalación del Brisair inhalador en comparación a cuando se
utiliza la cámara Volumatic.

Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona por vía inhalatoria deberían reducir
la necesidad de administrar esteroides por vía oral, pero los pacientes transferidos que recibían
terapia con esteroides por vía oral pueden seguir estando en situación de riesgo de alteración de la
reserva corticosuprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han requerido una
terapia corticosteroidea de emergencia con dosis altas en el pasado, pueden también estar en
situación de riesgo. Esta posibilidad de alteración residual deberá siempre tenerse en cuenta en
situaciones de emergencia y electivas que puedan producir estrés, debiéndose considerar la
instauración de un tratamiento corticosteroideo apropiado. El grado de insuficiencia
corticosuprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de los procedimientos
electivos.

El ritonavir puede aumentar de manera considerable las concentraciones de propionato de
fluticasona en plasma. Por lo tanto, debería evitarse el uso concomitante de propionato de
fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgo
de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo corticosteroide. También hay un aumento
del riesgo de que aparezcan efectos adversos sistémicos cuando se combina el propionato de
fluticasona con otros inhibidores potentes del CYP3A (ver apartado 4.5).

Hubo un aumento de notificaciones de infecciones de las vías respiratorias bajas (especialmente
neumonía y bronquitis) durante un estudio a 3 años en pacientes con Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC), que recibieron Brisair comparado con placebo (ver apartado 4.8). En
un estudio EPOC a 3 años los pacientes de edad avanzada, pacientes con un índice de masa
corporal bajo (<25kg/m2) y los pacientes clasificados como muy graves (VEMS<30 % del normal) tuvieron el mayor riesgo de desarrollar neumonía con independencia del tratamiento. Los médicos deben permanecer alerta ante el posible desarrollo de neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias bajas en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de tales infecciones se superponen con frecuencia con las de las exacerbaciones. Si un paciente con EPOC grave ha experimentado neumonía, se debe reevaluar el tratamiento con Brisair.

Los datos de un amplio ensayo clínico («Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial»,
SMART) sugirieron que los pacientes afro-americanos presentaban un mayor riesgo de padecer
acontecimientos graves relacionados con el sistema respiratorio o de morir durante la utilización
de salmeterol en comparación con placebo (ver apartado 5.1). No se sabe si era debido a factores
farmacogenéticos u a otro tipo de factores. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes con
ascendencia africana o afro-caribeña que continúen con el tratamiento pero que acudan a su
médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran durante el tratamiento
con Brisair

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberá evitarse la utilización de beta bloqueantes tanto selectivos como no selectivos en pacientes
con asma, a menos que haya razones que obliguen a ello.

El uso simultáneo de otros fármacos que contengan agonistas beta adrenérgicos puede tener un
efecto potencialmente aditivo.

En circunstancias normales, se obtienen bajas concentraciones plasmáticas de propionato de
fluticasona después de la inhalación, debido a un intenso metabolismo de primer paso hepático y
a un alto aclaramiento sistémico producido por el citocromo P450 3A4 en el intestino e hígado.
Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente
significativas en las que intervenga el propionato de fluticasona.

En un estudio sobre interacción llevado a cabo con propionato de fluticasona intranasal en sujetos
sanos, se ha demostrado que 100 mg dos veces al día de ritonavir (potente inhibidor del citocromo
P450 3A4) puede aumentar varios cientos de veces las concentraciones de propionato de
fluticasona en plasma, originando unas concentraciones de cortisol sérico marcadamente
reducidas. Se carece de información relativa a esta interacción para el propionato de fluticasona
inhalado, pero se espera un importante aumento en los niveles plasmáticos de propionato de
fluticasona. Se han notificado casos de síndrome de Cushing y de supresión corticosuprarrenal.
Debería evitarse el uso de la combinación, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea
mayor que el riesgo de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo glucocorticoide.

En un pequeño estudio realizado en voluntarios sanos, el ketoconazol, inhibidor ligeramente
menos potente del CYP3A, produjo un aumento de la exposición a propionato de fluticasona tras
una única inhalación del 150%. Esto produjo una mayor reducción de los niveles de cortisol
plasmático en comparación con el propionato de fluticasona solo. También se espera que el
tratamiento concomitante con otros inhibidores potentes del CYP3A, como el itraconazol,
aumente la exposición sistémica de propionato de fluticasona y el riesgo de efectos adversos
sistémicos. Se recomienda tener precaución y evitar, en la medida de lo posible, el tratamiento a
largo plazo con éstos fármacos.

4.6. Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre el uso de salmeterol y propionato de fluticasona durante el
embarazo y lactancia en humanos para poder evaluar los posibles efectos nocivos. En estudios
realizados con animales, se produjeron anormalidades fetales tras la administración de agonistas
de receptores beta 2 adrenérgico y glucocorticosteroides (ver apartado 5.3).

Sólo se debe considerar la administración de Brisair a mujeres embarazadas si el beneficio
esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el feto.

En mujeres embarazadas se debe utilizar la dosis mínima eficaz de propionato de fluticasona
requerida para mantener un control adecuado del asma.

No se dispone de datos relativos a la leche humana. En ratas, tanto salmeterol como propionato de
fluticasona se excretan en la leche. Únicamente se deberá considerar la administración de Brisair a
mujeres en periodo de lactancia si el beneficio esperado para la madre es superior al posible
riesgo para el niño.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Como Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona, es de esperar que aparezcan
reacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de los
compuestos. No aparecen reacciones adversas adicionales tras la administración conjunta de los
dos compuestos.

A continuación se indican los efectos adversos asociados a salmeterol/propionato de fluticasona,
clasificadas por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy
frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 y <1/10), poco frecuentes (1/1.000 y <1/100) y muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Las reacciones muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se han identificado generalmente a partir de los datos de ensayos clínicos. No se ha

MINISTERIO
tenido en cuenta la incidencia en el caso del placebo. Los acontecimientos muy raros proceden
generalmente de datos notificados espontáneamente postcomercialización.

Clasificación de órganos Efecto adverso Frecuencia
Infecciones e infestaciones Candidiasis en la boca y garganta Frecuentes
Trastornos del sistema Reacciones de hipersensibilidad con las siguientes
inmunológico manifestaciones:
Trastornos endocrinos Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, Muy raras
Metabolismo y trastornos de Hipocaliemia #Frecuentes
la nutrición
Trastornos psiquiátricos Ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el Muy raras
Trastornos del sistema Cefalea *Muy frecuentes
nervioso
Trastornos cardiacos Palpitaciones Frecuentes
Trastornos respiratorios, Nasofaringitis **#Muy frecuentes
torácicos y mediastínicos Frecuentes
Trastonos de la piel y del Contusiones *#Frecuentes
tejido subcutáneo

Trastornos Calambres musculares Frecuentes
muculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
* Notificado frecuentemente con placebo
** Notificado muy frecuentemente con placebo
# Notificado durante un estudio EPOC de 3 años.

Se han comunicado efectos secundarios farmacológicos de un tratamiento con un agonista beta-2,
tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorios y disminuyen con una
terapia regular.

Debido al componente propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera y
candidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden
aliviarse haciendo gargarismos con agua tras utilizar este producto. La candidiasis sintomática
puede tratarse mediante una terapia antifúngica tópica mientras se continúa el tratamiento con
Brisair.

Se han notificado casos de neumonía en estudios de pacientes con Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC).

Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide,, supresión
corticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidad
mineral del hueso, cataratas y glaucoma (ver apartado 4.4.).

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver apartado
4.4),

Como sucede con cualquier otra terapia administrada por vía inhalatoria, puede aparecer
broncoespasmo paradójico (ver apartado 4.4.).

4.9. Sobredosis

No se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos relativos a la sobredosis con Brisair; no
obstante, a continuación se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambos fármacos:

Los signos y síntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea, y taquicardia. Los
antídotos preferidos son fármacos bloqueantes beta adrenérgicos cardioselectivos, los cuales
deberán usarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Si el tratamiento
con Brisair ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista beta, deberá
considerarse la administración de un tratamiento esteroideo de sustitución adecuado. También
puede aparecer hipopotasemia y debe considerarse la reposición de potasio.

Aguda: La inhalación de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a las
recomendadas, puede conducir a una supresión temporal de la función corticosuprarrenal. Esto no
hace necesario tomar ninguna acción de emergencia ya que la función corticosuprarrenal se
recupera en algunos días, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma.

Sobredosificación crónica de propionato de fluticasona inhalado: Véase el sección 4.4: riesgo de
supresión corticosuprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva

MINISTERIO
corticosuprarrenal. En casos de sobredosificación de propionato de fluticasona, puede continuarse
la terapia con Brisair con una posología adecuada para el control de los síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Adrenérgicos y otros antiasmáticos.

Código ATC: R03AK06.

Ensayos clínicos con Brisair en ASMA
Se ha realizado un estudio de 12 meses de duración (GOAL ­ «Gaining Optimal Asthma
Control»), en 3416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente, en el que se ha
comparado la eficacia y seguridad de Brisair frente a corticosteroides inhalados solos (propionato
de fluticasona) para determinar si los niveles predefinidos de control del asma eran alcanzables.
Se fue aumentando el tratamiento cada 12 semanas hasta alcanzar un «Control total»** o la dosis
máxima de fármaco. El estudio GOAL mostró que había más pacientes tratados con Brisair que
alcanzaban un control del asma que pacientes tratados con corticoides inhalados solos y este
control se alcanzó a dosis más bajas de corticoides.
El «Buen Control» del asma fue alcanzado más rápidamente con Brisair que con corticosteroides
inhalados solos. El tiempo de tratamiento en el que el 50% de los pacientes alcanzaron su primera
semana de «Buen Control» fue de 16 días para el grupo tratado con Brisair comparado con 37 días
para el grupo en tratamiento con corticosteroides inhalados solos. En el subconjunto de pacientes
con asma que no habían sido tratados con esteroides previamente, el tiempo en el que se alcanzó
su semana de «Buen Control» fue de 16 días en el grupo tratado con Brisair comparado con 23
días en el grupo tratado con corticosteroides inhalados solos.
Los resultados generales del estudio mostraron:
Porcentaje de pacientes que alcanzan buen control* (BC) o Control total** (CT) del asma durante
Tratamiento previo al estudio Salmeterol / Fluticasona Propionato de fluticasona
No CI (solo beta adrenérgicos de corta 78% 50% 70% 40%
duración)
Dosis bajas de CI ( 500µg de propionato 75% 44% 60% 28%
de beclometasona/día o equivalente
Dosis medias de CI (>500-1000µg de 62% 29% 47% 16%
propionato de beclometasona/día o
equivalente
Resultados conjuntos en los 3 niveles de
tratamiento
* «Buen control» del asma: síntomas ocasionales, o utilización de agonistas 2 de corta
duración de acción, o menos del 80% de la función pulmonar predicha, sin despertares
nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento.

** «Control total» del asma: ausencia de síntomas, sin necesidad de utilizar agonistas 2 de
corta duración de acción, función pulmonar igual o superior al 80% de la predicha, sin
despertares nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el
tratamiento.
Los resultados de éste estudio sugieren que 50/100 microgramos de Brisair dos veces al día
puede ser utilizado como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma persistente
moderado en los que se considere esencial alcanzar el control del asma rápidamente. (ver apartado
4.2)
Se ha realizado un estudio doble ciego, randomizado, de grupos paralelos, de 318 pacientes con
asma persistente, de edad igual o superior a 18 años, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de
la administración de dos inhalaciones dos veces al día (dosis dobles) de Brisair durante dos
semanas. Este estudio mostró que al doblar las dosis de cada concentración de Brisair durante un
máximo de 14 días se observa un pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con
el beta agonista [(temblor: 1 paciente (1%) vs 0 pacientes; palpitaciones: 6(3%) vs 1(<1%), calambres musculares: 6(3%) vs 1(<1%)] y una incidencia similar de acontecimientos adversos relacionados con el corticosteroide inhalado [ej, candidiasis oral: 6(6%) vs 16(8%), ronquera: 2(2%) vs 4(2%)] cuando se compara con la pauta posológica habitual de una inhalación dos veces al día. Este pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el beta agonista debe tenerse en cuenta si se considera doblar la dosis de Brisair en pacientes adultos que requieran terapia adicional con corticoides inhalados a corto plazo (hasta 14 días).

«Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial» (SMART)

El estudio SMART es un estudio multi-céntrico, randomizado, doble ciego, controlado con
placebo en grupos paralelos, de 28 semanas de duración, realizado en EEUU, en el que se trataron
aleatoriamente 13.176 pacientes con salmeterol (50 mcg dos veces al día) y 13.179 pacientes con
placebo, además de recibir su tratamiento habitual para el asma. Los pacientes fueron incluidos en
el ensayo si tenían al menos 12 años, asma, y si actualmente estaban usando medicación para el
asma (pero no LABAs). Se recogieron los datos del uso basal de corticosteroides inhalados en el
momento de comenzar el estudio, aunque no era necesario para el mismo. El criterio de eficacia
primario en el estudio SMART fue la determinación, de forma combinada, del número de muertes
relacionadas con problemas respiratorios y de acontecimientos respiratorios con riesgo para la
vida.

Hallazgos fundamentales del estudio SMART: Criterio de eficacia primario

Grupo de pacientes Número de criterios de eficacia Riesgo relativo
Todos los pacientes 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91 ; 2,14)
Pacientes que utilizan 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66 ; 2,23)
corticosteroides inhalados
Pacientes que no utilizan 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87 ; 2,93)
corticosteroides inhalados
Pacientes Afro-americanos 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54 ; 10,90)
(El riesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95%)

Hallazgos fundamentales del estudio SMART en función del uso de corticosteroides inhalados en
el periodo basal: Criterios de eficacia secundarios

Pacientes que utilizan 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86)
corticosteroides inhalados
Pacientes que no utilizan 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94)
corticosteroides inhalados
Combinación de muertes relacionadas con asma y acontecimientos respiratorios con riesgo para
Pacientes que utilizan 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58)
corticosteroides inhalados
Pacientes que no utilizan 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22)
corticosteroides inhalados
Pacientes que utilizan 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04)
corticosteroides inhalados
Pacientes que no utilizan 9/7049 0/7041 *
corticosteroides inhalados
(*=no se puede calcular porque no hay acontecimientos en el grupo tratado con placebo. El
riesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95% .Los criterios de eficacia
secundarios recogidos en la tabla son estadísticamente significativos en toda la población). Los
criterios de eficacia secundarios combinados de todas las causas de muerte o acontecimientos
con riesgo para la vida, todas las causas de muerte, o todas las causas de hospitalización, no
alcanzaron significación estadística en toda la población.

Mecanismo de acción:

Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona que tienen diferentes mecanismos de
acción.
A continuación se exponen los respectivos mecanismos de acción de ambos fármacos:

Salmeterol:

Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas) de los receptores beta-2
adrenérgicos, con una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor.

Salmeterol da lugar a una broncodilatación más prolongada, que dura por lo menos 12 horas, en
comparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores beta 2 adrenérgicos
convencionales de corta duración de acción.

Propionato de fluticasona:

El propionato de fluticasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene una
acción antiinflamatoria glucocorticoidea a nivel pulmonar que se traduce en una reducción de los
síntomas y de las exacerbaciones del asma, con menos reacciones adversas que cuando los
corticosteroides se administran por vía sistémica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Cuando salmeterol y propionato de fluticasona se administraron en combinación por vía
inhalatoria, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando los
fármacos se administraron por separado. Por consiguiente, en lo que respecta a farmacocinética,
cada componente puede considerarse separadamente.

Salmeterol

Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivos
del efecto terapéutico. Además, se dispone sólo de datos limitados sobre la farmacocinética de
salmeterol, a causa de la dificultad técnica de la determinación del fármaco en plasma, debido a
las bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (aproximadamente 200 picogramos/ml
o menos) alcanzadas tras la inhalación.

Propionato de fluticasona

La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona inhalado en personas sanas varía entre
aproximadamente 10-30% de la dosis nominal, dependiendo del dispositivo para inhalación
utilizado. Se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de fluticasona
inhalado, en pacientes con asma.

La absorción sistémica tiene lugar principalmente a través de los pulmones, siendo inicialmente
rápida y posteriormente prolongada.
El resto de la dosis inhalada puede ingerirse, contribuyendo mínimamente sin embargo a la
exposición sistémica, debido a la baja solubilidad acuosa y a un metabolismo presistémico, dando
como resultado una disponibilidad por vía oral de menos del 1%. Hay un aumento lineal en la
exposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada.

La disposición del propionato de fluticasona se caracteriza por un aclaramiento plasmático
elevado (1150ml/min), un gran volumen de distribución en el estado de equilibrio
(aproximadamente 300l) y una semivida terminal de aproximadamente 8 horas.

La unión a proteínas plasmáticas es del 91%.

El propionato de fluticasona se elimina muy rápidamente de la circulación sistémica. La vía
principal es la metabolización, por la enzima CYP3A4 del citocromo P450, a un metabolito
carboxílico inactivo. Se han hallado también en las heces otros metabolitos no identificados.

El aclaramiento renal del propionato de fluticasona es insignificante. Menos del 5% de la dosis se
excreta en orina, principalmente en forma de metabolitos. La parte principal de la dosis se excreta
en heces como metabolitos y fármaco inalterado.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El único aspecto importante acerca de la seguridad del uso en humanos procedente de los estudios
realizados con animales con xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona administrados
por separado, fue la aparición de efectos atribuidos a acciones farmacológicas exageradas.

En los estudios de reproducción con animales, los glucocorticosteroides han demostrado inducir
malformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados
experimentales en animales no parecen ser relevantes para humanos a las dosis recomendadas.
Los estudios realizados en animales con xinafoato de salmeterol han mostrado la aparición de
toxicidad embriofetal solamente con niveles de exposición elevados. Tras la administración
conjunta, se hallaron mayores incidencias de transposición de la arteria umbilical y de osificación

MINISTERIO
incompleta del hueso occipital en ratas que recibieron dosis asociadas a anormalidades conocidas
inducidas por glucocorticoides.

Se ha demostrado que el propelente sin CFC, norflurano, carece de efecto tóxico a
concentraciones de vapor muy elevadas, que superan ampliamente las concentraciones a las que
probablemente estén expuestos los pacientes, en un amplio rango de especies animales expuestos
a diario durante periodos de dos años.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Norflurano (HFA 134a).

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

1 año.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.
El envase contiene un líquido a presión. El envase no debe ser perforado, roto o quemado aun
cuando aparentemente esté vacío. Como en el caso de la mayoría de los medicamentos
administrados por vía inhalatoria en envases presurizados, puede disminuir el efecto terapéutico si
el envase se enfría.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

La suspensión está contenida en un envase presurizado de 8 ml, de aleación de aluminio, lacado
en su cara interna y sellado con una válvula dosificadora. Los envases se acoplan a aplicadores de
plástico provistos de una boquilla y ajustados a un protector contra el polvo. El cartucho tiene un
contador de dosis acoplado, que indica en número de aplicaciones de fármaco que quedan. El
número se ve por una ventana que hay en la parte posterior del aplicador. Un envase presurizado
libera 120 aplicaciones.

Los envases presurizados se disponen en estuches de cartón que contienen:
1 inhalador x 120 aplicaciones
o bien 3 inhaladores x 120 aplicaciones
o bien 10 inhaladores x 120 aplicaciones- envase clínico

No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No se requieren precauciones especiales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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GlaxoSmithKline, SA
P.T.M. C/Severo Ochoa, 2
28760 Tres Cantos (Madrid).

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BRISAIR 25/50g, Suspensión para inhalación en envase a presión: 63.799
BRISAIR 25/125g, Suspensión para inhalación en envase a presión: 63.800
BRISAIR 25/250g, Suspensión para inhalación en envase a presión: 63.801

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Reino Unido: 16 Junio 2000.

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

5 Julio 2007