CAELYX 2MG/ML 1 VIAL 25ML

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DOXORUBICINA
Código Nacional:	900704
Código Registro:	96011003
Nombre de presentación:	CAELYX 2MG/ML 1 VIAL 25ML
Laboratorio:	SCHERING PLOUGH EUROPE
Fecha de autorización:	2001-01-17
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-01-17

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Caelyx 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Un ml de Caelyx contiene 2 mg de doxorubicina clorhidrato en una formulación liposomal pegilada.

Caelyx en formulación liposomal, es doxorubicina clorhidrato encapsulada en liposomas con
metoxipolietilenglicol (MPEG) unido a su superficie. Este proceso se denomina pegilación y evita que
los liposomas sean detectados por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), lo cual aumenta el tiempo
de permanencia en sangre.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión

La suspensión es estéril, translúcida y roja.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Caelyx está indicado:
– En monoterapia para pacientes con cáncer de mama metastásico en los que existe un riesgo
cardíaco aumentado.
– Para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado en mujeres en las que ha fallado un régimen
de quimioterapia de primera línea conteniendo platino.
– En combinación con bortezomib para el tratamiento de mieloma múltiple progresivo en
pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y que ya hayan recibido un
trasplante de médula ósea o no sean candidatos a recibirlo.
– Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi (SK) asociado con SIDA en pacientes con recuentos
bajos de CD4 (< 200 linfocitos CD4/mm3) y enfermedad extensiva mucocutánea o visceral. Caelyx se puede utilizar como quimioterapia sistémica de primera línea, o como quimioterapia de segunda línea en pacientes con SK-SIDA cuya enfermedad haya progresado con, o no toleren, la quimioterapia sistémica de combinación previa que comprenda por lo menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorubicina estándar (u otra antraciclina).

4.2 Posología y forma de administración

Caelyx sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo titulado especializado en la
administración de agentes citotóxicos.

Caelyx presenta unas propiedades farmacocinéticas particulares por lo que no debe utilizarse de
manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Cáncer de mama/Cáncer de ovario:
Caelyx se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m² una vez cada 4 semanas mientras la
enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento.
Mieloma Múltiple: Caelyx se administra en dosis de 30 mg/m², mediante perfusión de 1 hora de
duración inmediatamente después de la perfusión de bortezomib, en el día 4 del régimen de 3 semanas

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de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en 1,3 mg/m² administrados los días 1, 4, 8, y
11 cada 3 semanas. La dosis se debe repetir siempre que los pacientes respondan satisfactoriamente y
toleren el tratamiento. La administración de ambos medicamentos en el día 4 se puede retrasar hasta
48 horas según criterio médico. Las dosis de bortezomib se deben distanciar al menos 72 horas.

Para dosis < 90 mg: diluir Caelyx en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml). Para dosis 90 mg: diluir Caelyx en 500 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial se administra a una
velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la perfusión, las perfusiones
posteriores de Caelyx se pueden administrar durante un periodo de 60 minutos.

En aquellos pacientes que experimenten una reacción a la perfusión, el método de perfusión se deberá
modificar de la siguiente manera:
el 5 % de la dosis total se deberá perfundir lentamente durante los primeros 15 minutos. Si se tolera sin
reacción, la tasa de perfusión se puede entonces doblar durante los siguientes 15 minutos. Si se tolera,
la perfusión se puede entonces completar durante la siguiente hora hasta un tiempo de perfusión total
de 90 minutos.

SK asociado con SIDA:
Caelyx se administra por vía intravenosa a 20 mg/m² cada dos a tres semanas. Evitar intervalos de
tiempo menores a 10 días ya que no se pueden excluir ni la acumulación del medicamento ni el
incremento de toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a los
pacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener la
respuesta terapéutica.

La dosis de Caelyx se diluye en 250 ml de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 %
(50 mg/ml) y se administra mediante perfusión intravenosa de 30 minutos.

Para todos los pacientes:
Si el paciente experimenta signos o síntomas precoces de reacción a la perfusión (ver secciones
4.4 y 4.8), interrumpir inmediatamente la perfusión, administrar tratamiento sintomático adecuado
(antihistamínico y/o corticosteroide de corta acción) y reanudar a una velocidad más lenta.

No administrar Caelyx en forma de inyección en bolus o en solución sin diluir. Se recomienda que el
gotero de Caelyx se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml)
para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. La
perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de
perfusión. No se debe administrar Caelyx por vía intramuscular o subcutánea (ver apartado 6.6).

Para manejar acontecimientos adversos como eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), estomatitis o
toxicidad hematológica, la dosis puede reducirse o espaciarse. En las tablas que se muestran a
continuación se proporcionan las normas de modificación de la dosis de Caelyx en función de estos
efectos adversos. El grado de toxicidad en estas tablas se basa en los Criterios de Toxicidad Común
del National Cancer Institute (CTC-NCI).

Las tablas para EPP (Tabla 1) y estomatitis (Tabla 2) proporcionan la pauta seguida para los ajustes de
dosis en ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de mama o de ovario (modificación del ciclo de
tratamiento recomendado de 4 semanas): si estas toxicidades se producen en pacientes con SK
asociado con SIDA, el ciclo de tratamiento recomendado de 2 a 3 semanas se puede modificar de una
forma similar.

La tabla para la toxicidad hematológica (Tabla 3) proporciona la pauta seguida para el ajuste de dosis
en ensayos clínicos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama o de ovario solamente. El
ajuste de dosis en pacientes con SK-SIDA se describe en la sección 4.8.

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Tabla 1. ERITRODISESTESIA PALMO ­ PLANTAR
Grado de Toxicidad Semana 4 Semana 5 Semana 6
en la Valoración
Actual
Grado 1 Volver a Volver a Disminuir la dosis
(eritema leve, administrar la dosis administrar la dosis en un 25 %; volver
tumefacción o a menos que el a menos que el al intervalo de
descamación que no paciente haya paciente haya 4 semanas
interfiera con las experimentado una experimentado una
actividades diarias) toxicidad cutánea de toxicidad cutánea de
Grado 2 Esperar una semana Esperar una semana Disminuir la dosis
(eritema, descamación adicional adicional en un 25 %; volver
o tumefacción que al intervalo de
interfiera, pero que no 4 semanas
imposibilite las
actividades físicas
normales; pequeñas
ampollas o
ulceraciones de menos
de 2 cm de diámetro)
Grado 3 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del
(aparición de adicional adicional tratamiento del
ampollas, ulceración o paciente
tumefacción que
interfiera al caminar o
con las actividades
diarias normales; no
poder llevar la ropa
habitual)
Grado 4 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del
(proceso difuso o local adicional adicional tratamiento del
que cause paciente
complicaciones
infecciosas o
postración u
hospitalización)

Tabla 2. ESTOMATITIS
Grado de Toxicidad 4 5 6
en la Valoración
Actual
Grado 1 Volver a Volver a Disminuir la dosis
(úlceras indoloras, administrar la dosis administrar la dosis en un 25 %; volver
eritema o inflamación a menos que el a menos que el al intervalo de
leve) paciente haya paciente haya 4 semanas o retirada
Grado 2 Esperar una semana Esperar una semana Disminuir la dosis
(eritema doloroso, adicional adicional en un 25 %; volver
edema o úlceras, pero al intervalo de
puede comer) 4 semanas o retirada
Grado 3 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del
(eritema doloroso, adicional adicional tratamiento del
edema o úlceras, pero paciente
no puede comer)
Grado 4 Esperar una semana Esperar una semana Retirada del
(requiere adicional adicional tratamiento del
mantenimiento paciente
parenteral o enteral)

Tabla 3. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (RECUENTO ABSOLUTO DE
NEUTRÓFILOS O PLAQUETAS) ­ MANEJO DE PACIENTES CON CÁNCER DE
MAMA O DE OVARIO
GRADO Recuento absoluto PLAQUETAS MODIFICACIÓN
de neutrófilos
1.500 ­ 1.900 75.000 ­ 150.000 Reanudar el tratamiento sin
Grado 1
1.000 ­ < 1.500 50.000 ­ < 75.000 Esperar hasta que el recuento Grado 2 500 ­ < 1.000 25.000 ­ < 50.000 Esperar hasta que el recuento Grado 3 Grado 4

En los pacientes con mieloma múltiple tratados con Caelyx en combinación con bortezomib que
experimenten EPP o estomatitis, la dosis de Caelyx se debe modificar tal y como se describe en las
Tablas 1 y 2 anteriores, respectivamente. La Tabla 4 que figura a continuación incluye la posología
que se siguió en otras modificaciones de dosis durante el ensayo clínico para el tratamiento de
pacientes con mieloma múltiple que recibían el tratamiento combinado de Caelyx y bortezomib. Para
obtener una información más detallada sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, ver
la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de bortezomib.

Tabla 4. AJUSTES POSOLÓGICOS DURANTE EL TRATAMIENTO COMBINADO
CON CAELYX Y BORTEZOMIB – PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE
Estado del Paciente Caelyx Bortezomib
Fiebre 38C y Si es antes del Día 4 no Reducir la siguiente dosis en
Recuento absoluto de administrar la dosis un 25 %.
neutrófilos < 1.000/mm3 correspondiente a ese ciclo; si En cualquier día de Si es antes del Día 4 no No administrar la dosis; si no administración de administrar la dosis se administran 2 o más dosis medicamento después del Día correspondiente a ese ciclo; si en un ciclo, reducir la dosis 1 de cada ciclo: es después del Día 4 reducir la en un 25 % en los siguientes Recuento plaquetario siguiente dosis en un 25 % en ciclos. < 25.000/mm3 los siguientes ciclos si se Hemoglobina < 8 g/dl reduce la dosis de bortezomib Recuento absoluto de por toxicidad hematológica.* neutrófilos < 500/mm Toxicidad no hematológica de No administrar la dosis hasta No administrar la dosis hasta grado 3 o 4 relacionada con el que se recupere un Grado que se recupere un Grado medicamento < 2 y reducir la dosis en un < 2 y reducir todas las dosis

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Dolor neuropático o neuropatía No se requieren ajustes Ver la Ficha Técnica o el
periférica posológicos. Resumen de las
* para mayor información sobre la posología y los ajustes posológicos de bortezomib, ver la Ficha Técnica o el Resumen de
las Características del Producto de bortezomib

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de Caelyx determinada en un pequeño
número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes con
bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de Caelyx en
pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse en base a la experiencia de los programas de
ensayo clínico en mama y ovario de la siguiente forma: si al iniciar la terapia la bilirrubina se
encuentra entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 25 %. Si la bilirrubina es > 3,0 mg/dl,
la primera dosis se reduce en un 50 %. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la
bilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel
de dosis, por ejemplo, si se reduce en un 25 % en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa en
el ciclo 2; si se reduce en un 50 % en la primera dosis, aumentar hasta el 75 % de la dosis completa en
el ciclo 2. La dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se
tolera. Caelyx se puede administrar a pacientes con metástasis hepática con elevación asociada de
bilirrubina y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la
administración de Caelyx, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorio
convencionales tales como ALT/AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Pacientes con insuficiencia renal: Como la doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la
bilis, no se debería requerir una modificación de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (en
el intervalo de aclaramiento de creatinina ensayado de 30 – 156 ml/min) demuestran que el
aclaramiento de Caelyx no se ve influenciado por la función renal. No se dispone de datos
farmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml/min.

Pacientes con SK-SIDA con esplenectomía: Debido a que no hay experiencia con Caelyx en pacientes
que han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con Caelyx.

Pacientes pediátricos: La experiencia en niños es limitada. Caelyx no está recomendado en pacientes
menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo
ensayado (21 ­ 75 años) no altera significativamente la farmacocinética de Caelyx.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No debe utilizarse Caelyx para tratar SK-SIDA que puede ser tratado eficazmente con terapia local o
interferón-alfa sistémico.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidad cardíaca: Se recomienda que todos los pacientes que reciban Caelyx sean monitorizados de
forma rutinaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T,
depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la
suspensión del tratamiento con Caelyx. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más
indicativa de toxicidad cardíaca. Si se produce este cambio, deberá considerarse la prueba más
definitiva de daño miocárdico por antraciclinas, esto es, la biopsia endomiocárdica.

Métodos más específicos que el ECG para la evaluación y monitorización de las funciones cardíacas
son la medida de la fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía o
preferiblemente mediante ventriculografía isotópica (FEVI). Estos métodos deben realizarse de forma

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rutinaria antes de iniciar el tratamiento con Caelyx y deben repetirse periódicamente durante el
tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada
administración adicional de Caelyx que exceda de una dosis de antraciclina acumulada de por vida de
450 mg/m2.

Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización de la
función cardíaca durante el tratamiento con antraciclina se realizarán en el siguiente orden:
monitorización del ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsia
endomiocárdica. Si el resultado de una prueba indica posible daño cardíaco asociado al tratamiento
con Caelyx se debe sopesar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al
riesgo de daño miocárdico.

En los pacientes con enfermedad cardíaca que requiera tratamiento, sólo se administrará Caelyx
cuando el beneficio supere el riesgo para el paciente.

Proceder con precaución con los pacientes con insuficiencia cardíaca que reciban Caelyx.

Siempre que se sospeche una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricular
izquierda haya disminuido sustancialmente con respecto a los valores previos al tratamiento y/o la
fracción de eyección ventricular izquierda sea menor a un valor pronósticamente relevante (por
ejemplo < 45 %), se puede considerar la práctica de una biopsia endomiocárdica y se deberá evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de desarrollar un daño cardíaco irreversible.

La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir de forma repentina, sin
haberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de la
interrupción del tratamiento.

Se deberá tener precaución con los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas. La dosis total de
doxorubicina clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante)
con sustancias cardiotóxicas tales como otras antraciclinas/antraquinonas o por ejemplo 5-
fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina
menores de 450 mg/m2 en pacientes con irradiación mediastínica previa o en aquellos que reciban
terapia con ciclofosfamida concomitante.

El perfil de seguridad cardiaco para el régimen posológico recomendado para ambos cánceres de
mama y de ovario (50 mg/m2) es similar al perfil de 20 mg/m2 en pacientes con SK-SIDA (ver apartado 4.8).

Mielosupresión: Muchos pacientes tratados con Caelyx presentan mielosupresión basal debida a
factores tales como su enfermedad VIH preexistente o numerosos tratamientos concomitantes o
previos, o tumores que afecten la médula ósea. En el ensayo principal en pacientes con cáncer de
ovario tratados a la dosis de 50 mg/m2, la mielosupresión fue generalmente de leve a moderada,
reversible, y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayo
clínico controlado de Caelyx frente a topotecan, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamiento
fue sustancialmente menor en los pacientes con cáncer de ovario tratados con Caelyx que en el grupo
de tratamiento con topotecan. En pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron Caelyx en
un ensayo clínico de primera línea se observó una baja incidencia similar de mielosupresión. A
diferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de mama o de ovario, en pacientes con SK-SIDA
el acontecimiento adverso limitante de dosis parece ser la mielosupresión (ver apartado 4.8). Debido a
su potencial de supresión de la médula ósea, se deberán llevar a cabo recuentos sanguíneos periódicos
frecuentemente durante el transcurso del tratamiento con Caelyx y como mínimo, antes de cada dosis
de Caelyx.

La mielosupresión grave persistente, puede producir superinfección o hemorragia.

En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina,

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las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con Caelyx.
Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción oportuna.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de provocar alteración del ADN, se han
notificado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibido
tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión
hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos, Caelyx no deberá
utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Reacciones asociadas a la perfusión: a los pocos minutos de iniciar la perfusión de Caelyx pueden
producirse reacciones a la perfusión graves y a veces con amenaza para la vida, de tipo alérgico o
anafilactoide, con síntomas que incluyen asma, enrojecimiento facial, urticaria, dolor torácico, fiebre,
hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, dificultad al respirar, edema facial, escalofríos, dolor
lumbar, opresión en el pecho y garganta e/o hipotensión. En relación con las reacciones a la perfusión
también se han observado convulsiones muy raramente (ver apartado 4.8). Estos síntomas generalmente
se resuelven con la interrupción temporal de la perfusión, sin terapia adicional. No obstante, deberán
estar disponibles para un uso inmediato medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo,
antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina y anticonvulsivantes) así como un equipo de emergencia.
En la mayoría de los pacientes el tratamiento se puede reanudar después de que todos los síntomas se
hayan resuelto, sin recurrencia. Raramente vuelven a producirse reacciones a la perfusión después del
primer ciclo de tratamiento Para disminuir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, se deberá
administrar la dosis inicial a una velocidad no superior a 1 mg/minuto (ver apartado 4.2).

Pacientes diabéticos: Se debe tener en cuenta que cada vial de Caelyx contiene sacarosa y que la dosis
se administra en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Ver sección 4.8 para información acerca de las reacciones adversas frecuentes que requieren
modificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica con Caelyx, aunque se han
realizado ensayos fase II en combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientes
con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución cuando se administren
concomitantente medicamentos que se sabe que interaccionan con doxorubicina clorhidrato estándar.
Caelyx, al igual que otros preparados de doxorubicina clorhidrato, puede potenciar la toxicidad de
otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el
cáncer de mama y de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se
observaron nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha notificado el agravamiento de
la cistitis con hemorragia inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de 6-
mercaptopurina con la doxorubicina clorhidrato estándar. Se deberá tener cuidado cuando se
administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: Se cree que doxorubicina clorhidrato puede producir graves defectos congénitos si se
administra durante el embarazo. Por lo tanto, Caelyx no debería utilizarse durante el embarazo excepto
si fuese claramente necesario. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo
mientras ellas o sus parejas estén recibiendo Caelyx y durante los seis meses posteriores a la
interrupción de la terapia con Caelyx (ver apartado 5.3).

Lactancia: Se desconoce si Caelyx se excreta en la leche materna.Debido a que muchos
medicamentos, incluyendo antraciclinas, se excretan en la leche materna, y debido a las potenciales
reacciones adversas graves en lactantes, las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar el
tratamiento con Caelyx. Los expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no

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amamanten a sus niños bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Caelyx sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
No obstante, en estudios clínicos realizados hasta la fecha la administración de Caelyx se asoció a
mareo y somnolencia de forma infrecuente (< 5 %). Los pacientes que sufran estos efectos deben evitar conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de
mama/ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) fue la eritrodisestesia palmo-plantar (EPP). La incidencia
global notificada de EPP fue del 44,0 % – 46,1 %. Estas reacciones fueron principalmente leves,
siendo graves (Grado III) entre un 17 % y un 19,5 % de las mismas. La notificación de reacciones
adversas amenazantes para la vida (Grado IV) constituyó menos de un 1 %. La EPP provocó una
interrupción permanente del tratamiento de manera poco frecuente (3,7 % – 7,0 %). La EPP se
caracteriza por erupciones cutáneas dolorosas con enrojecimiento macular y aparece generalmente tras
dos o tres ciclos de tratamiento. Los pacientes suelen experimentar mejoría en una o dos semanas
aunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más. La piridoxina a
dosis de 50 – 150 mg al día y los corticosteroides se han utilizado para la profilaxis y tratamiento de
EPP sin embargo, estas terapias no se han evaluado en ensayos clínicos de fase III. Otras estrategias
para prevenir y tratar la EPP, que pueden iniciarse de 4 a 7 días después de comenzar del tratamiento
con Caelyx, incluyen mantener las manos y pies fríos, colocándolos en agua fría (en remojo, baños o
nadando), evitando el calor/agua caliente excesivos y manteniéndolos sin compresión (sin calcetines,
guantes o zapatos que queden muy estrechos). La EPP parece estar principalmente relacionada con la
pauta de administración y se puede reducir ampliando el intervalo de la dosis 1 – 2 semanas (ver apartado 4.2). No obstante, esta reacción puede ser grave y debilitante en algunos pacientes y puede
requerir la interrupción del tratamiento. También se notificaron frecuentemente en las poblaciones de
pacientes con cáncer de mama/ovario casos de estomatitis/mucositis y náuseas, mientras que en el
Programa de SK-SIDA (20 mg/m2 cada 2 semanas), la reacción adversa más frecuente fue la
mielosupresión (principalmente leucopenia) (ver SK-SIDA). Se notificó EPP en el 16 % de los
pacientes con mieloma múltiple tratados con el tratamiento combinado de Caelyx más bortezomib. Se
notificó EPP de Grado 3 en el 5 % de los pacientes. No se notificó ningún caso de EPP de grado 4. Las
reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (relacionadas con el medicamento y derivadas
del tratamiento) con el tratamiento combinado (Caelyx + bortezomib) fueron náuseas (40 %), diarrea
(35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vómitos (28 %), fatiga (27 %), y estreñimiento
(22 %).

Programa de cáncer de mama: En un ensayo clínico de fase III, 509 pacientes con cáncer de mama
avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, se trataron con
Caelyx (n=254) a una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, o doxorubicina (n=255) a una dosis de
60 mg/m2 cada 3 semanas. De las reacciones adversas muy frecuentes, las siguientes se notificaron con
una frecuencia superior para doxorubicina que para Caelyx: náuseas (53 % frente a 37 %; Grado III/IV
5 % frente a 3 %), vómitos (31 % frente a 19 %; Grado III/IV 4 % frente a menos del 1 %), cualquier
alopecia (66 % frente a 20 %), alopecia marcada (54 % frente a 7 %) y neutropenia (10 % frente a
4 %; Grado III/IV 8 % frente a 2 %).
Las siguientes reacciones adversas se notificaron con una frecuencia superior en el grupo de Caelyx
que en el de doxorubicina: mucositis (23 % frente a 13 %; Grado III/IV 4 % frente a 2 %) y estomatitis
(22 % frente a 15 %; Grado III/IV 5 % frente a 2 %). La duración media de las reacciones clasificadas
como severas (Grado III/IV) para ambos grupos fue de 30 días o menos. La lista completa de
reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx se proporciona en la tabla 5.

La incidencia de efectos hematológicos con amenaza para la vida (Grado IV) fue < 1,0 % y se notificaron casos de sepsis en el 1 % de los pacientes. Fue necesario el tratamiento con factor estimulante de colonias celulares o transfusiones en el 5,1 % y 5,5 % de los pacientes respectivamente (ver apartado 4.2).

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Las alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (Grados III y IV) en este grupo fueron
elevación de la bilirrubina total, AST y ALT notificadas en el 2,4 %, 1,6 % y < 1 % de los pacientes respectivamente. No se notificaron aumentos clínicamente significativos de la creatinina sérica.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos en
cáncer de mama (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Caelyx)
clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente
Muy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) Reacciones adversas por sistemas Infecciones e infestaciones Frecuentes

Faringitis
Poco frecuentes
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Frecuentes

Poco frecuentes
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuentes

Anorexia
Frecuentes
Trastornos
psiquiátricos
Frecuentes

Somnolencia
Poco frecuentes
Trastornos oculares
Frecuentes
Trastornos cardiacos
Frecuentes
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Frecuentes

Trastornos
gastrointestinales
Muy Frecuentes

Dolor abdominal, Dolor de boca
Frecuentes

Poco frecuentes
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Muy Frecuentes

Sequedad cutánea, Rash Erupción bullosa,
Frecuentes
Poco frecuentes
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Frecuentes
Trastornos del
aparato reproductor
y de la mama
Frecuentes
Trastornos generales
y alteraciones en el
lugar de
administración
Muy Frecuentes

Frecuentes

Fatiga, debilidad,
Poco frecuentes
* eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome palmo-plantar)

Programa de cáncer de ovario: En los distintos ensayos clínicos, 512 pacientes con cáncer de ovario
(subgrupo de 876 pacientes con tumores sólidos) fueron tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg/m2.
El listado de reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx se encuentra en la
tabla 6.

12
Tabla 6 Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas en ensayos clínicos de
cáncer de ovario (50 mg/m2 cada 4 semanas) (pacientes tratados con Caelyx)
clasificadas por gravedad, clasificación de órganos del sistema MedDRA y término preferente
Muy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) Reacciones adversas por sistemas

Infecciones e
infestaciones
Frecuentes

Faringitis
Poco frecuentes
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos del
sistema inmunológico
Frecuentes
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuentes

Deshidratación,
Frecuentes
Poco frecuentes
Trastornos
psiquiátricos
Frecuentes
Trastornos del
sistema nervioso
Frecuentes

Parestesia, somnolencia
Poco frecuentes
Trastornos oculares
Frecuentes
Trastornos cardiacos
Frecuentes

Trastornos
vasculares
Frecuentes
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Frecuentes
Trastornos
gastrointestinales
Muy frecuentes

Dolor abdominal, Náuseas, estomatitis, Ulceración en la boca,
Frecuentes

Estreñimiento, dispepsia,
Poco frecuentes
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Muy frecuentes

Sequedad cutánea, Alopecia, rash Rash vesiculobulloso,
Frecuentes
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Frecuentes
Trastornos renales y
urinarios
Frecuentes
Trastornos del
aparato reproductor
y de la mama
Frecuentes

Trastornos generales
y alteraciones en el
lugar de
administración
Muy Frecuentes

Fiebre, dolor Astenia, alteración de Escalofríos, dolor
Frecuentes
Poco frecuentes
Exploraciones
complementarias
Frecuentes
* eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome palmo-plantar).

La mayoría de los casos de mielosupresión fueron leves o moderados y controlables. Se observaron de
manera infrecuente (< 1 %) casos de sepsis asociada con leucopenia. En escasas ocasiones (< 5 %) se requirió la ayuda de factores estimulantes de colonias y aproximadamente el 15 % de los pacientes necesitaron transfusión (ver apartado 4.2).

En un subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario, las alteraciones de laboratorio clínicamente
significativas ocurridas en ensayos clínicos con Caelyx incluyeron aumentos en la bilirrubina total
(generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5 %) y en los niveles de creatinina sérica (5 %).
Los aumentos en la AST se notificaron menos frecuentemente (< 1 %).

Pacientes con tumores sólidos: en una cohorte más amplia de 929 pacientes con tumores sólidos
(incluidos cáncer de mama y de ovario) tratados en su mayoría con una dosis de 50 mg/m2 cada
4 semanas, el perfil de seguridad y la incidencia de efectos adversos son comparables a los de los
pacientes tratados en los ensayos pivotales de cáncer de mama y de ovario.

Programa de Mieloma Múltiple: en un ensayo clínico fase III que incluyó a 646 pacientes con
mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo, 318 pacientes fueron tratados
con la combinación de 30 mg/m2 de Caelyx en perfusión intravenosa de una hora, administrada el día
4 tras la administración de bortezomib el cual se administra en dosis de 1,3 mg/m² los días 1, 4, 8, y
11, cada tres semanas o con bortezomib en monoterapia. Ver la Tabla 7 para las reacciones adversas
notificadas en 5 % de los pacientes tratados con el tratamiento combinado de Caelyx junto con
bortezomib.

Las reacciones hematológicas notificadas con mayor frecuencia fueron neutropenia, trombocitopenia y
anemia tanto con el tratamiento combinado de Caelyx junto con bortezomib como con bortezomib en
monoterapia. La incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 fue superior en el grupo que recibía el
tratamiento combinado que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (28 % frente a
14 %). La incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 fue superior en el grupo que recibía el
tratamiento combinado que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (22 % frente a
14 %). La incidencia de anemia fue similar en ambos grupos de tratamiento (7 % frente a 5 %).

La estomatitis se notificó más frecuentemente en el grupo que recibía el tratamiento combinado (16 %)
que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (3 %), y la mayoría de los casos
fueron de gravedad de grado 2 o menor. Se notificó estomatitis de grado 3 en el 2 % de los pacientes
del grupo que recibía el tratamiento combinado. No se notificó ningún caso de estomatitis de grado 4.

Se notificaron náuseas y vómitos más frecuentemente en el grupo que recibía el tratamiento
combinado (40 % y 28 %) que en el grupo al que se administró bortezomib en monoterapia (32 % y
15 %) y la mayoría fueron de gravedad de grado 1 y 2.

El 38 % de los pacientes interrumpió el tratamiento con uno o ambos medicamentos a consecuencia de
las reacciones adversas. Las reacciones adversas frecuentes que provocaron la interrupción del
tratamiento con bortezomib y Caelyx incluyen EPP, neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía
sensorial periférica, trombocitopenia, disminución de la fracción de eyección y fatiga.

Tabla 7. Reacciones Adversas Relacionadas con el Tratamiento Notificadas en un Ensayo
Clínico en Mieloma Múltiple (Caelyx 30 mg/m2 en combinación con bortezomib cada 3 semanas)
por Gravedad, Clasificación de Órganos del Sistema MedDRA y Término Preferente
Muy frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) Reacciones adversas por sistemas Infecciones e infestaciones Frecuentes Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes

Leucopenia Anemia, leucopenia Neutropenia febril,
Frecuentes
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuentes

Disminución del apetito Anorexia Deshidratación,
Frecuentes
Poco frecuentes
Trastornos
psiquiátricos
Frecuentes

Trastornos del
sistema nervioso
Muy frecuentes

Neuralgia, Letargia, hipoestesia,
Frecuentes

Cefalea, neuropatía
Poco frecuentes

Trastornos oculares
Frecuentes
Trastornos
vasculares
Frecuentes

Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Frecuentes

Disnea
Poco frecuentes
Trastornos
gastrointestinales
Muy frecuentes

Náuseas, diarrea, Dolor abdominal superior,
Frecuentes

Estreñimiento, dolor
Poco frecuentes
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Muy frecuentes

Sequedad cutánea EPP* Prurito, rash papular,
Frecuentes
Poco frecuentes

Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Frecuentes
Trastornos del
aparato reproductor
y de la mama
Frecuentes

Trastornos generales
y alteraciones en el
lugar de
administración
Muy frecuentes

Astenia, fatiga Edema periférico,
Frecuentes

Pirexia
Poco frecuentes
Exploraciones
complementarias
Frecuentes
* Eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).
** Las reacciones adversas de grado 3/4 se basan en las reacciones adversas de todos los niveles de gravedad con una
incidencia global 5 % (ver las reacciones adversas mencionadas en la primera columna).

Programa de SK-SIDA: Ensayos clínicos en pacientes con SK-SIDA tratados con 20 mg/m2 de Caelyx
muestran que la mielosupresión fue la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionada
con Caelyx, apareciendo muy frecuentemente (en aproximadamente la mitad de los pacientes).

La leucopenia es la reacción adversa más frecuente experimentada con Caelyx en esta población;
también se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos acontecimientos pueden
ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de la
dosis o una interrupción o retraso del tratamiento. Se deberá interrumpir de forma temporal el
tratamiento con Caelyx en los pacientes cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea
< 1.000/mm3 y/o el recuento plaquetario < 50.000/mm3. Cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea < 1.000/mm3 puede administrarse G-CSF (ó GM-CSF) en los ciclos posteriores como terapia concomitante para mantener el recuento sanguíneo. La toxicidad hematológica en los pacientes con cáncer de ovario es menos severa que la observada en el SK-SIDA (ver la sección para los pacientes con cáncer de ovario más arriba).

En estudios clínicos con Caelyx aparecieron frecuentemente reacciones adversas respiratorias que
pueden estar relacionadas con infecciones oportunistas en la población afectada de SIDA. Las
infecciones oportunistas (IO) se observaron en pacientes con SK tras la administración de Caelyx y se
observan de forma frecuente en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las IO más
frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simplex,
neumonía por Pneumocystis carinii y el complejo mycobacterium avium.

Las reacciones adversas observadas en pacientes con SK-SIDA según las categorías de frecuencia
CIOMS III (Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000,
< 1/100)) fueron las siguientes:

Infecciones e infestaciones:
Frecuentes: moniliasis oral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia
Frecuentes: trombocitopenia

19
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuentes: anorexia

Trastornos psiquiátricos:
Poco frecuentes: confusión

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: mareo
Poco frecuentes: parestesia

Trastornos oculares:
Frecuentes: retinitis

Trastornos vasculares:
Frecuentes: vasodilatación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Frecuentes: disnea

Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: náuseas
Frecuentes: diarrea, estomatitis, vómitos, ulceración en la boca, dolor abdominal, glositis,
estreñimiento, náuseas y vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: alopecia, rash
Poco frecuentes: eritrodisestesia palmo-plantar (EPP)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Frecuentes: astenia, fiebre, reacciones agudas asociadas a la perfusión

Exploraciones complementarias:
Frecuentes: pérdida de peso.

Otras reacciones adversas observadas menos frecuentemente (< 5 %) incluyeron reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas. Después de la comercialización, se han notificado raramente casos de erupción bullosa.

Se han notificado frecuentemente ( 5 %) alteraciones significativas de las pruebas clínicas de
laboratorio entre las que se incluyen incrementos en la fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina; se creía
que estas reacciones estaban relacionadas con la enfermedad subyacente y no con Caelyx. De forma
menos frecuente (< 5 %) se han notificado disminuciones en los niveles de hemoglobina y en el número de plaquetas. Raramente (< 1 %) se observó sepsis relacionada con leucopenia. Algunas de estas anormalidades se pueden haber relacionado con la infección VIH subyacente y no con Caelyx.

Todos los pacientes: En 100 de los 929 pacientes (10,8 %) con tumores sólidos se describió una
reacción asociada a la perfusión durante el tratamiento con Caelyx definida bajo los siguientes
términos: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación,
urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia,
náuseas, mareo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el punto de inyección e
interacción farmacológica. El 2 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento. En el programa de
cáncer de mama se observó una incidencia similar de reacciones a la perfusión (12,4 %) y de
interrupción del tratamiento (1,5 %). En pacientes con mieloma múltiple que recibieron Caelyx junto
con bortezomib, se han notificado reacciones adversas asociadas a la perfusión con una frecuencia del
3 %. En los pacientes con SK-SIDA, las reacciones asociadas a la perfusión se caracterizaron por
enrojecimiento facial, dificultad al respirar, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda,
opresión en el pecho y garganta y/o hipotensión y su frecuencia de aparición fue del 5 % al 10 %. En
relación con las reacciones a la perfusión se han observado convulsiones muy raramente. Las
reacciones asociadas a la perfusión ocurrieron principalmente durante la primera perfusión. La
interrupción temporal de la perfusión generalmente revierte estos síntomas sin necesidad de terapia
posterior. El tratamiento con Caelyx se puede continuar en casi todos los pacientes una vez que todos
los síntomas se hayan resuelto sin que los mismos recurran. Las reacciones a la perfusión raramente
vuelven a producirse después del primer ciclo de tratamiento con Caelyx (ver apartado 4.2).

Se ha notificado en pacientes tratados con Caelyx mielosupresión asociada con anemia,
trombocitopenia, leucopenia y raramente neutropenia febril.

Se ha notificado estomatitis en pacientes que recibieron perfusiones continuas de doxorubicina
clorhidrato convencional; esta reacción se ha notificado de forma frecuente en pacientes que recibieron
Caelyx. La aparición de la reacción no impidió a los pacientes terminar el tratamiento y generalmente
no requiere ajuste de la dosis, salvo en los casos en los que la estomatitis afecte la capacidad de comer
del paciente. En este caso, el intervalo de dosis se puede ampliar 1-2 semanas o bien se puede reducir
la dosis (ver apartado 4.2).

La terapia con doxorubicina a dosis acumuladas de por vida > 450 mg/m2 o a dosis menores en
pacientes con factores de riesgo cardíaco está asociada con una elevada incidencia de insuficiencia
cardíaca congestiva. Las biopsias endomiocárdicas de nueve de los diez pacientes con SK-SIDA que
recibieron dosis acumuladas de Caelyx mayores a 460 mg/m2 demostraron ausencia de cardiomiopatía
inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de Caelyx para los pacientes con SK-SIDA es de
20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada a la que la cardiotoxicidad empezaría a ser
preocupante en estos pacientes con SK-SIDA (> 400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia con
Caelyx durante 40 a 60 semanas.

Además, se realizaron biopsias endomiocárdicas en 8 pacientes con tumor sólido con dosis
acumuladas de antraciclina de 509 mg/m2 ­ 1.680 mg/m2. El intervalo de las puntuaciones de
cardiotoxicidad de Billingham fue de grados 0 – 1,5. Estos grados de afectación están de acuerdo con
una toxicidad cardíaca leve o ausencia de ella.

En el ensayo pivotal fase III frente a doxorubicina, 58 de los 509 (11,4 %) pacientes aleatorizados
(10 tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg/m2/cada 4 semanas frente a 48 tratados con doxorubicina
a una dosis de 60 mg/m2/cada 3 semanas) cumplieron los criterios de toxicidad cardíaca definidos en el
protocolo durante el tratamiento y/o el seguimiento. Se definió la toxicidad cardíaca como una
disminución en 20 puntos o más del valor basal si la FEVI en reposo permanecía en el rango normal o
una disminución en 10 puntos o más si la FEVI llegaba a ser anormal (por debajo del límite inferior de
la normalidad). Ninguno de los 10 pacientes tratados con Caelyx que tuvieron toxicidad cardíaca
según los criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. En
contraste, 10 de los 48 pacientes tratados con doxorubicina que tuvieron toxicidad cardíaca según los
criterios de la FEVI desarrollaron signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con tumores sólidos, incluyendo un subgrupo de pacientes con cáncer de mama y de
ovario, tratados a una dosis de 50 mg/m2/ciclo con dosis acumuladas de por vida de antraciclina hasta
1.532 mg/m2, la incidencia de alteración cardíaca clínicamente significativa fue baja. De los
418 pacientes tratados con 50 mg/m2/ciclo de Caelyx, y con una medida basal de la fracción de
eyección ventricular izquierda (FEVI) y por lo menos una medida de seguimiento evaluada mediante
ventriculografía isotópica (FEVI), 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclina
> 400 mg/m2, nivel de exposición asociado con un aumento del riesgo de toxicidad cardiovascular con
doxorubicina convencional. Sólo 13 de estos 88 pacientes (15 %) presentaron una alteración en su
FEVI clínicamente significativa, definida como un valor de FEVI menor del 45 % o una disminución
de por lo menos 20 puntos respecto al basal. Además, sólo 1 paciente (dosis acumulada de antraciclina
de 944 mg/m2), interrumpió el tratamiento del estudio por síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca
congestiva.

Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han notificado

21
mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habían recibido
tratamiento combinado con doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión
hematológica cualquier paciente tratado con doxorubicina.

Aunque muy raramente se ha notificado necrosis local tras la extravasación, Caelyx se considera un
agente irritante. Estudios en animales indican que la administración de doxorubicina clorhidrato como
una formulación liposomal reduce el potencial de lesión por extravasación. Si aparece cualquier signo
o síntoma de extravasación (por ejemplo, escozor, eritema) se debe detener inmediatamente la
perfusión y reanudarla en otra vena. Puede ser útil la aplicación de hielo sobre el lugar de la
extravasación durante aproximadamente 30 minutos para aliviar la reacción local. No se debe
administrar Caelyx por vía intramuscular o subcutánea.

La reactivación de la reacción cutánea debida a radioterapia previa raramente ha tenido lugar con la
administración de Caelyx.

Tras la comercialización de Caelyx, muy raramente se han notificado alteraciones cutáneas graves,
incluido eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En pacientes tratados con Caelyx, se han observado de forma poco frecuente casos de
tromboembolismo venoso, incluyendo tromboflebitis, trombosis venosa y embolismo pulmonar. No
obstante, como los pacientes con cáncer presentan un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica,
no se puede establecer una relación de causalidad.

4.9 Sobredosis

La sobredosificación aguda de doxorubicina clorhidrato empeora los efectos tóxicos de la mucositis,
leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente intensamente
mielosuprimido consiste en hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y
tratamiento sintomático de la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC:
L01DB

El principio activo de Caelyx es doxorubicina clorhidrato, un antibiótico antraciclínico citotóxico
obtenido a partir de Streptomyces peucetius var. caesius. No se conoce el mecanismo exacto de la
actividad antitumoral de la doxorubicina. Se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis
proteica es la responsable de la mayor parte del efecto citotóxico. Esto probablemente sea el resultado
de la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN,
impidiendo por consiguiente su desenrollamiento para la replicación.

Un estudio aleatorizado fase III de Caelyx frente a doxorubicina en pacientes con cáncer de mama
metastásico fue finalizado en 509 pacientes. Se cumplió el objetivo especificado en el protocolo de
demostrar no inferioridad entre Caelyx y doxorubicina, el hazard ratio para la supervivencia libre de
progresión fue 1,00 (95 % IC para el hazard ratio = 0,82 – 1,22). Cuando se ajustó para las variables de
pronóstico, el hazard ratio del tratamiento fue consistente con la supervivencia libre de progresión para
la población analizada por intención de tratar.

El análisis primario de la toxicidad cardíaca mostró que el riesgo de desarrollar un acontecimiento
cardíaco dependiente de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con Caelyx
que con doxorubicina (relación de riesgo = 3,16, p < 0,001). A dosis acumuladas superiores a 450 mg/m2 no se produjeron acontecimientos cardíacos con Caelyx.

Un estudio fase III comparativo de Caelyx frente a topotecan se ha concluido en 474 pacientes con
cáncer epitelial de ovario después de fracasar la quimioterapia de primera línea con platino. Se
observó un beneficio en la supervivencia global para los pacientes tratados con Caelyx sobre los
pacientes tratados con topotecan indicado por un hazard ratio de 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478),
p=0,050. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y 3 años fueron 56,3 %, 34,7 % y 20,2 %
respectivamente, frente a 54,0 %, 23,6 % y 13,2 % con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad sensible al platino la diferencia fue mayor: hazard ratio
de 1,432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y 3 años
fueron 74,1 %, 51,2 % y 28,4 % respectivamente, frente a 66,2 %, 31,0 % y 17,5 % con topotecan.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria al platino los tratamientos fueron similares:
hazard ratio de 1,069 (95 % CI; 0,823, 1,387), p=0,618. Las tasas de supervivencia con Caelyx a 1, 2 y
3 años fueron 41,5 %, 21,1 % y 13,8 % respectivamente, frente a 43,2 %, 17,2 % y 9,5 % con
topotecan.

En un ensayo fase III aleatorizado, paralelo, abierto, multicéntrico, llevado a cabo en 646 pacientes
con mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo y que no habían progresado
al recibir un tratamiento basado en antraciclinas, se comparó la seguridad y la eficacia de la
combinación de Caelyx más bortezomib con respecto a bortezomib en monoterapia. Se observó una
mejoría significativa en la variable principal de eficacia, tiempo hasta progresión (THP), en los
pacientes tratados con la combinación de Caelyx más bortezomib en comparación con aquellos
tratados con bortezomib en monoterapia, tal y como indica la reducción del riesgo (RR) del 35 %
(95 % IC; 21-47 %), p < 0,0001, basada en 407 eventos definidos como THP. La mediana del THP fue de 6,9 meses para los pacientes que recibieron bortezomib en monoterapia en comparación con 8,9 meses para los pacientes que recibieron la combinación de Caelyx más bortezomib. Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 eventos definidos como THP) provocó la finalización precoz del ensayo en cuanto a eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del riesgo de THP del 45 % (95 % IC; 29-57 %), p < 0,0001. La mediana del THP fue de 6,5 meses para los pacientes con bortezomib en monoterapia en comparación con 9,3 meses para los pacientes que recibían la combinación de Caelyx más bortezomib. Estos resultados, aunque no son definitivos, constituyen el análisis final definido en el protocolo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Caelyx es una formulación liposomal pegilada de doxorubicina clorhidrato de larga permanencia en la
circulación sanguínea. Los liposomas pegilados contienen segmentos del polímero hidrofílico
metoxipolietilenglicol (MPEG) unidos a su superficie. Estos grupos de MPEG lineal se extienden
desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la
membrana bifásica lipídica y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas de Caelyx
circulen durante períodos prolongados de tiempo por el flujo sanguíneo. Los liposomas pegilados son
lo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) como para que pasen
intactos (extravasación) a través de los vasos sanguíneos defectuosos que riegan los tumores. La
penetración de los liposomas pegilados desde los vasos sanguíneos y su entrada y acumulación en
tumores, ha sido comprobada en ratones con tumores de carcinoma de colon C-26 y en ratones
transgénicos con lesiones de tipo SK. Los liposomas pegilados también tienen una matriz lipídica de
baja permeabilidad y un sistema regulador acuoso interno que se combinan para mantener la
doxorubicina clorhidrato encapsulada durante el tiempo de permanencia del liposoma en circulación.

La farmacocinética plasmática de Caelyx en humanos difiere de forma significativa de la presentada
en la bibliografía para los preparados de doxorubicina clorhidrato estándar. Caelyx presentó una
farmacocinética lineal a dosis más bajas (10 mg/m2 ­ 20 mg/m2). En el intervalo de dosis de
10 mg/m2 ­ 60 mg/m2 Caelyx presentó una farmacocinética no lineal. La doxorubicina clorhidrato
estándar presenta una distribución en tejido extensa (volumen de distribución de entre
700 a 1.100 l/m2) y un rápido aclaramiento de eliminación (de 24 a 73 l/h/m2). En contraste, el perfil
farmacocinético de Caelyx indica que Caelyx se restringe principalmente al volumen de fluido
vascular y que el aclaramiento de doxorubicina de la sangre depende del portador liposomal. La

23
doxorubicina se hace disponible una vez que los liposomas se extravasan y penetran en el
compartimento tisular.

A dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de AUC de Caelyx que representan
principalmente la doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada (conteniendo del 90 % al 95 % de la
doxorubicina medida) son significativamente superiores con respecto a los alcanzados con los
preparados de doxorubicina clorhidrato estándar.

Caelyx no deberá utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de doxorubicina
clorhidrato.

Farmacocinética poblacional
La farmacocinética de Caelyx se evaluó en 120 pacientes de 10 ensayos clínicos diferentes utilizando
el enfoque de la farmacocinética poblacional. La descripción mejor de la farmacocinética de Caelyx en
el intervalo de dosis de 10 mg/m2 a 60 mg/m2 fue el modelo no lineal bicompartimental con cinética de
orden cero y eliminación de Michaelis-Menten. El aclaramiento intrínseco medio de Caelyx fue
0,030 l/h/m2 (intervalo 0,008 a 0,152 l/h/m2) y el volumen de distribución central medio fue
1,93 l/m2 (intervalo 0,96 ­ 3,85 l/m2) aproximándose al volumen plasmático. La semivida aparente
osciló entre 24 ­ 231 horas, con una media de 73,9 horas.

Pacientes con cáncer de mama
La farmacocinética de Caelyx determinada en 18 pacientes con carcinoma de mama fue similar a la
farmacocinética determinada en la población más grande de 120 pacientes con varios cánceres. El
aclaramiento intrínseco medio fue 0,016 l/h/m2 (intervalo 0,008 – 0,027 l/h/m2), el volumen de
distribución central medio fue 1,46 l/m2 (intervalo 1,10 – 1,64 l/m2). La media aparente de la semivida
fue 71,5 horas (intervalo 45,2 – 98,5 horas).

Pacientes con cáncer de ovario
La farmacocinética de Caelyx determinada en 11 pacientes con carcinoma ovárico fue similar a la
farmacocinética determinada en una población más grande de 120 pacientes con diversos cánceres. El
aclaramiento intrínseco medio fue 0,021 l/h/m2 (intervalo 0,009 ­ 0,041 l/h/m2), el volumen central
medio de distribución fue 1,95 l/m2 (intervalo 1,67 ­ 2,40 l/m2). La semivida aparente media fue
75,0 horas (intervalo 36,1 ­ 125 horas).

Pacientes con SK-SIDA
La farmacocinética plasmática de Caelyx se evaluó en 23 pacientes con SK, que recibieron dosis
únicas de 20 mg/m2 vía perfusión de 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de Caelyx
(representando principalmente doxorubicina clorhidrato liposomal pegilada y niveles bajos de
doxorubicina clorhidrato sin encapsular) que se observaron después de las dosis de 20 mg/m2 se
presentan en la Tabla 8.

Tabla 8. Parámetros Farmacocinéticos en Pacientes con SK-SIDA Tratados con Caelyx

Media ± Error estándar

20 mg/m2 (n=23)
Parámetro

Concentración Plasmática Máxima* (µg/ml) 8,34 ± 0,49
Aclaramiento Plasmático (l/h/m²) 0,041 ± 0,004
Volumen de Distribución (l/m²) 2,72 ± 0,120
AUC (µg/mlh)
1 semivida (horas)
2 semivida (horas)
*Medida al final de una perfusión de 30 minutos

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

24
En estudios con dosis repetidas realizados en animales, el perfil de toxicidad de Caelyx parece ser muy
similar al presentado en humanos sometidos a perfusiones de larga duración de doxorubicina
clorhidrato estándar. En Caelyx la encapsulación de doxorubicina clorhidrato en liposomas pegilados
hace que estos efectos difieran en intensidad de la siguiente manera.

Cardiotoxicidad: Estudios en conejo han mostrado que la cardiotoxicidad de Caelyx es reducida
comparada con los preparados de doxorubicina clorhidrato convencionales.

Toxicidad dérmica: En estudios realizados tras la administración repetida de Caelyx a la rata y el
perro, se observaron inflamaciones dérmicas graves y formaciones ulcerosas con dosis clínicamente
relevantes. En el estudio en el perro, la aparición y gravedad de estas lesiones se redujo disminuyendo
la dosis o prolongando los intervalos entre dosis. Se observaron también lesiones dérmicas similares
que se describen como eritrodisestesia palmo-plantar en pacientes tras perfusión intravenosa de larga
duración (ver apartado 4.8).

Respuesta anafilactoide: Durante estudios toxicológicos con dosis repetidas en el perro, se observó
una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, palidez de mucosas, salivación, emesis y períodos
de hiperactividad seguidos por hipoactividad y letargo, tras la administración de liposomas pegilados
(placebo). Una respuesta similar pero menos grave se observó también en perros tratados con Caelyx y
doxorubicina estándar.

La respuesta hipotensiva se redujo en magnitud mediante el pretratamiento con antihistamínicos. No
obstante, la respuesta no amenazó la vida y los perros se recuperaron rápidamente una vez
discontinuado el tratamiento.

Toxicidad local: Estudios de tolerancia subcutánea indican que Caelyx en comparación con
doxorubicina clorhidrato estándar, causa una menor irritación local o daño al tejido tras una posible
extravasación.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con Caelyx la doxorubicina
clorhidrato, el componente farmacológicamente activo de Caelyx es mutagénico y carcinogénico. Los
liposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: Caelyx provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón tras
una dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la rata
tras dosis repetidas 0,25 mg/kg/día y se observó degeneración difusa de los túbulos seminíferos y
una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día (ver apartado 4.6).

Nefrotoxicidad: Un estudio ha demostrado que Caelyx a una dosis intravenosa única por encima del
doble de la dosis clínica produce toxicidad renal en el mono. Se ha observado toxicidad renal en la rata
y el conejo con dosis únicas de doxorubicina HCl incluso menores. Como la valoración de la base de
datos de seguridad después de la comercialización de Caelyx en pacientes no ha sugerido
responsabilidad significativa de Caelyx en la nefrotoxicidad, estos hallazgos en el mono pueden no
tener relevancia en la evaluación del riesgo para el paciente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooxi]etilcarbamoil)–metoxipoli(oxietilen)-40 sal sódica
(MPEG-DSPE)
fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada (HSPC)
colesterol
sulfato de amonio
sacarosa
histidina
agua para preparaciones inyectables
ácido clorhídrico
hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

20 meses

Después de la dilución:
– Se comprobó la estabilidad química y física durante su utilización, por un periodo de 24 horas
entre 2°C y 8°C.
– Desde un punto de vista microbiológic