COMBIFEM parches transdérmicos, 12 parches

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LEVONORGESTREL
Código Nacional:	933028
Código Registro:	63803
Nombre de presentación:	COMBIFEM parches transdérmicos, 12 parches
Laboratorio:	MERCK LIPHA SANTÉ
Fecha de autorización:	2001-04-05
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2001-04-05

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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COMBIFEM, parches transdérmicos
50 microgramos/10 microgramos/24 horas.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Fase 1
Cada parche contiene 1,5 mg de estradiol hemihidrato en un parche de 15 cm2, que libera
50 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Fase 2
Cada parche contiene 1,5 mg de estradiol hemihidrato y 1,5 mg de levonorgestrel en un
parche de 15 cm2, que libera 50 microgramos de estradiol y 10 microgramos de
levonorgestrel cada 24 horas.

Para excipientes ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Parche transdérmico.

Parche transdérmico de matriz octogonal, transparente, flexible y de bordes redondeados,
dispuesto en una funda protectora extraíble de mayor tamaño.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres post-
menopáusicas.

La experiencia de este tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración
Para uso transdérmico

Aplicar COMBIFEM, parches transdérmicos una vez a la semana, lo que significa sustituir
el parche por uno nuevo una sola vez cada 7 días. COMBIFEM, parches transdérmicos es
un tratamiento hormonal sustitutivo secuencial continuo sin que existan periodos de tiempo
sin tratamiento: después de retirar un parche, debe colocarse otro inmediatamente.

Cada ciclo de tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos consiste en la
aplicación sucesiva de dos parches transdérmicos conteniendo estradiol (fase 1) y a
continuación dos parches transdérmicos conteniendo estradiol y levonorgestrel (fase 2).

De esta forma, el ciclo de tratamiento a seguir es el siguiente:
– 1 parche de fase 1 una vez a la semana durante las dos primeras semanas.
– 1 parche de fase 2 una vez a la semana durante las dos semanas siguientes.
En las mujeres que no siguen terapia hormonal sustitutiva o en aquellas que cambien su
actual terapia hormonal sustitutiva combinada y continua, el tratamiento con COMBIFEM,
parches transdérmicos podrá iniciarse en cualquier momento.

En las mujeres que cambien desde un régimen de terapia hormonal sustitutiva secuencial, el
tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos debe empezar al día siguiente de
haber completado el régimen anterior.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas
climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de
tratamiento lo más corto posible (ver apartado 4.4).

Forma de administración

COMBIFEM, parches transdérmicos debe aplicarse sobre piel limpia, seca y sana (que no
esté irritada ni con rasguños), sin presencia de cremas, lociones u otros productos oleosos.

COMBIFEM, parches transdérmicos debe aplicarse en una zona de la piel que no forme
grandes pliegues, como por ej. nalgas o caderas, y en que la ropa no la roce (evitar su
colocación en la zona de la cintura y no llevar ropa demasiado ajustada, que podría
provocar que se despegase el parche).

COMBIFEM, parches transdérmicos no debe aplicarse en los pechos ni en sus
proximidades. Es recomendable evitar la aplicación del parche en el mismo lugar dos
veces seguidas. Se debe esperar como mínimo una semana entre dos aplicaciones en el
mismo lugar.

Después de abrir el sobre, despegar una mitad de la hoja protectora, procurando no tocar
con los dedos la parte adhesiva del parche transdérmico. Aplicar el parche directamente
sobre la piel. A continuación, despegar la otra mitad de la hoja protectora y presionar el
parche sobre la piel firmemente con la palma de la mano durante como mínimo unos 30
segundos, concentrando la presión en los bordes del parche. La presión y el calor de la
mano son esenciales para asegurar la máxima adhesión del parche.

La paciente se puede duchar o bañar sin quitarse el parche transdérmico. Si el parche se
despegase prematuramente, o sea antes del séptimo día (debido a ejercicio físico intenso,
sudoración excesiva, presión anormal de la ropa…), debe ser retirado y se debe aplicar otro
parche correspondiente a la misma fase de tratamiento. Para facilitar el cumplimiento, se
recomienda después de esto que la paciente continúe cambiándose el parche el día
establecido de acuerdo con el ciclo de tratamiento inicial. Esta recomendación también es
aplicable en caso que la paciente olvide cambiar un parche durante un ciclo. Olvidar un
parche puede incrementar la probabilidad de aparición de hemorragia por deprivación o
manchado.

Una vez aplicado, el parche transdérmico no debe ser expuesto a la luz solar.

El parche transdérmico debe ser retirado lentamente a fin de evitar la irritación de la piel. Si
quedase alguna parte adhesiva adherida a la piel, se puede eliminar frotando suavemente
con una crema o loción oleosa.

Después de su uso, plegar COMBIFEM, parches transdérmicos en dos (con la parte
adhesiva dentro) y proceder a su eliminación con los desperdicios sólidos normales del
hogar

4.3 Contraindicaciones
– cáncer de mama diagnosticado, sospecha o antecedentes del mismo.
– tumores dependientes de hormonas diagnosticados o sospecha de los mismos (como
por ejemplo cáncer de endometrio).
– sangrado vaginal no diagnosticado.
– hiperplasia endometrial no tratada.
– tromboembolismo venoso activo o idiopático previo (trombosis venosa profunda,
embolia pulmonar).
– enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej: angina, infarto de
miocardio).
– enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática siempre y cuando
los parámetros hepáticos no hayan recobrado la normalidad.
– hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.
– porfiria.

4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los
síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de
realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la
THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico/seguimiento:
Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva, es necesario realizar una
historia clínica completa, personal y familiar, además de un detallado reconocimiento
médico y ginecológico (incluyendo aparato genital y mamas), guiado por las
contraindicaciones y las advertencias. Durante el tratamiento, se recomienda realizar
reconocimientos periódicos con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada paciente de
forma individual.
Se debe advertir a las mujeres acerca de qué cambios en sus mamas deben comunicar a su
médico o enfermera (ver «cancer de mama» más adelante). Las exploraciones incluyendo la
realización de mamografías, se deben realizar siguiendo las recomendaciones actualmente
aceptadas y siempre adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente.

Circunstancias que requieren supervisión:
Las pacientes deben ser vigiladas atentamente, si presentan alguna de las siguientes
patologías, han ocurrido con anterioridad y/o se han agravado durante el embarazo o un
tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser atentamente controlada. Debe tenerse en
cuenta que estos cuadros pueden repetirse o agravarse durante el tratamiento con Combifem
y en particular:
– Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.
– Antecedentes o factores de riesgo de enfermedades tromboembólicas (ver más abajo).
– Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes (herencia de primer grado para
cáncer de mama).
– Hipertensión.
– Alteraciones hepáticas (ej.: adenoma hepático).
– Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular.
– Colelitiasis.
– Migraña o cefalea severa.
– Lupus eritematoso sistémico
– Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más a bajo).
– Epilepsia.
– Asma.
– Otosclerosis.
Razones para una retirada inmediata del tratamiento:
El tratamiento debe interrumpirse en caso de presentarse una contraindicación y en las
siguientes situaciones:
– Ictericia o deterioro de la función hepática.
– Aumento significativo en la presión sanguínea.
– Nueva aparición de cefalea de tipo migrañosa.
– Embarazo

Hiperplasia endometrial:
El riesgo de aparición de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando los estrógenos
se administran de forma aislada durante periodos prolongados (ver apartado 4.8). La adición de
un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce
de manera importante este riesgo.

Puede aparecer hemorragia por deprivación o manchado durante los primeros meses de
tratamiento. Si estos síntomas persisten después de cierto tiempo durante el tratamiento o
permanecen después de la suspensión del tratamiento, se debe investigar la causa
incluyendo la realización de una biopsia endometrial para descartar la presencia de
malignidad.

Cáncer de mama:

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI) y otros estudios
epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento del
riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados
con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los
primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores
basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o
estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua
o secuencial, siendo ésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un
riesgo diferente entre distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados y
acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor
y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el
placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de
las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso:
La terapia hormonal sustitutiva está asociada a un riesgo mayor de desarrollar
tromboembolismo venoso (TEV), como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
Un ensayo clínico controlado y estudios epidemiológicos hallaron un incremento de riesgo
de 2 a 3 veces para las pacientes tratadas comparado con las no tratadas. Para las no
tratadas, se estimó que el número de casos de TEV durante un periodo de 5 años sería
alrededor de 3 por 1000 mujeres entre 50-59 años de edad y 8 por 1000 mujeres entre 60-69
años de edad. Se estimó que en mujeres sanas en tratamiento con terapia hormonal
sustitutiva durante 5 años, el número adicional de casos de TEV durante un periodo de 5
años estaría entre 2 y 6 (mejor estimado=4) por 1000 con edades comprendidas entre los
50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimado=9) por 1000 mujeres con edades entre 60-69
años. Es más probable que aparezcan casos de TEV durante el primer año de tratamiento
con terapia hormonal sustitutiva que con posterioridad.
Los factores de riesgo de TEV conocidos generalmente incluyen antecedentes personales o
familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal >30 kg/m2) y lupus eritematoso
sistémico. No hay consenso acerca del posible papel que desempeñan las venas varicosas
en el TEV.

Pacientes con antecedentes de TEV o estados de trombofilias conocidas, poseen un riesgo
aumentado de presentar TEV. La terapia hormonal sustitutiva puede contribuir a este
riesgo. Debe investigarse los antecedentes personales o familiares significativos de
tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente, para poder descartar una posible
predisposición trombofílica. Hasta que no se tenga un diagnóstico definitivo o se haya
iniciado un tratamiento anticoagulante, el tratamiento con terapia hormonal sustitutiva en
estos pacientes debe considerarse contraindicado. Debe considerarse cuidadosamente la
relación beneficio-riesgo de la terapia hormonal sustitutiva en aquellas mujeres que estén
con tratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente en casos de inmovilización
prolongada, traumatismos importantes o cirugía mayor. Como en el post-operatorio de
todos los pacientes, debe prestarse especial atención a las medidas profilácticas para
prevenir la aparición de TEV después de la cirugía. En casos de inmovilización prolongada
posteriores a cirugía, en particular cirugía abdominal o ortopédica en las extremidades
inferiores, debe considerarse la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva de forma
temporal, durante las 4-6 semanas anteriores, si es posible. El tratamiento no debe
reiniciarse hasta que la paciente no haya recuperado completamente la movilidad.

Si aparece TEV después de iniciar el tratamiento, debe suspenderse la medicación. Debe
advertirse a las pacientes que acudiran inmediatamente a su médico si perciben un potencial
síntoma tromboembólico (ej: inflamación dolorosa de una pierna, dolor súbito en el pecho,
disnea).

Enfermedad coronaria:
No hay evidencias en los ensayos clínicos randomizados y controlados realizados con la
combinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA) de
beneficio cardiovascular. Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and
Estrogen/progestin replacement Study) han mostrado un posible incremento de riesgo de
morbilidad cardiovascular en el primer año de tratamiento y ningún beneficio global. Para
otros tipos de terapia hormonal sustitutiva, sólo existen datos limitados de ensayos clínicos
controlados que analicen los efectos sobre la morbi-mortalidad cardiovascular. Por tanto, no
es posible afirmar si estos hallazgos pueden extenderse a otras terapias hormonales
sustitutivas.

Accidente vascular cerebral (AVC):
En un ensayo clínico randomizado a gran escala (WHI) se halló, como variable secundaria
de valoración, un aumento del riesgo de AVC de tipo isquémico en mujeres sanas en
tratamiento con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan terapia
hormonal sustitutiva, se estima que el número de casos de AVC que aparece en un periodo
de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de edadcomprendida entre los 50-59 años y
de 11 por cada 1000 mujeres de edades entre 60-69 años. Se estima que en mujeres en
tratamiento con estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos
adicionales estará entre 0 y 3 (mejor estimado = 1) por 1000 mujeres en edades
comprendidas entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimado = 4) por 1000 mujeres con
edades entre 60-69 años. Se desconoce si el riesgo se incrementa también conotras terapias
hormonales sustitutivas.

Cáncer de ovario:
En algunos estudios epidemiológicos, la administración durante largos periodos de tiempo
(al menos 5-10 años) de terapia hormonal sustitutiva sólo con estrógenos en mujeres
histerectomizadas, se ha asociado con un incremento del riesgo de presentar cáncer de
ovario. Se desconoce si la administración de terapia hormonal sustitutiva combinada
durante largos periodos de tiempo confiere un riesgo diferente que la terapia sólo con
estrógenos.

Otras circunstancias:
Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que, las pacientes con
disfunción renal o cardiaca deben de vigilarse atentamente. Las pacientes con insuficiencia
renal terminal deben ser atentamente controladas, ya que es de esperar que el nivel de
circulación de principios activos de COMBIFEM, parches transdérmicos esté
incrementado.

Las mujeres con hipertrigliceridemia previa deben ser también estrechamente controladas
durante el tratamiento ya que se han descrito durante el tratamiento con estrógenos en estas
condiciones casos aislados de incremento masivo de triglicéridos en plasma, teniendo como
consecuencia pancreatitis.

Los estrógenos aumentan la tiroglobulina (TBG) conllevando un incremento de las
concentraciones plasmáticas de hormona tiroidea total (medida como yodo ligado a
proteínas), de las concentraciones de T4 (medida por columna o radioinmunoensayo) o de
las concentraciones de T3 (medida por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 por
resinas está disminuida reflejando el incremento de tiroglobulina. Las concentraciones de
T3 y T4 libres se mantienen inalteradas. Otras proteínas de transporte pueden encontrarse
aumentadas en plasma: CBG (transcortina o globulina enlazante de corticoides), SHBG
(globulina enlazante de hormonas sexuales) llevando a un incremento plasmático de
corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormonas
biológicamente activas o libres se mantienen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas que
pueden aumentar son: sustrato renina/angiotensina, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina).

No hay evidencias concluyentes sobre la mejora de la función cognitiva. Existen datos del
ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que
comienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de
medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a
mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse aumentado por el uso
concomitante de sustancias que se conocen que inducen los sistemas enzimáticos que
actúan sobre el metabolismo de los medicamentos, conocidas como inductores enzimáticos
del metabolismo, concretamente los enzimas del citocromo P450, tales como
anticonvulsivantes (ej: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y antiinfecciosos (ej:
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, conocidos como potentes inhibidores, cuando se administran
conjuntamente con hormonas esteroideas, muestran propiedades inductoras. Los preparados
a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) pueden inducir
el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Con la administración transdérmica, se elude el efecto de primer paso en el hígado y por
tanto, los estrógenos y progestágenos transdérmicos, pueden verse menos afectados por los
enzimas inductores que las hormonas por vía oral.

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos, pueden
conllevar una disminución de los efectos y cambios en el ciclo de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactancia
-Embarazo:
COMBIFEM no está indicado durante el embarazo. En caso de embarazo durante el
tratamiento con COMBIFEM, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.
Clínicamente, los datos disponibles de un amplio número de embarazadas expuestas, no
muestran efectos adversos del levonorgestrel sobre el feto.
Los resultados de los estudios epidemiológicos disponibles hasta el momento no han
mostrado un efecto teratogénico o fetotóxico en mujeres embarazadas que fueron
inadvertidamente expuestas a combinaciones de estrógenos con progestágenos.
-Lactancia:
COMBIFEM no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se ha observado efecto alguno sobre la capacidad para conducir y/o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas
Los efectos adversos más frecuentemente comunicados (>10 %) en estudios clínicos
durante el tratamiento con COMBIFEM, parches transdérmicos fueron locales ocurridos en
el lugar de aplicación. Por lo general, desaparecieron en 2-3 días después de retirar el
parche.

Otras reacciones adversas sistémicas potenciales son iguales que las que se observan
comúnmente en tratamientos con estrógenos y progestágenos.

Sistema Reacciones adversas Reacciones Reacciones
orgánico frecuentes adversas adversas raras
General Cefalea Retención de
Gastrointestinal Náuseas Hinchazón, Colelitiasis,
Cardiovascular Hipertensión
Reproductivo Sangrado adelantado o Dismenorrea, Incremento en
Psiquiátrico Incremento/disminución Depresión.

Cáncer de mama

MINISTERIO
De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un
ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI),
el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias
actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR)
procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del
80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35
(IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million
Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información
procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de
mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han
utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor
de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia
(RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC
95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el
grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a
continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados lo siguiente:
· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:
– Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso
– Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso
· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en
– Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso
– Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad
comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de
cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos
del ensayo se ha estimado lo siguiente:

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para
todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de
comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer de endometrio
aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados
de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS
es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65
años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento
y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de
estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando
se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante
este incremento del riesgo

Se han comunicado otras reacciones adversas asociadas al tratamiento de
estrógenos/progestágenos:

– Neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio.
– Tromboembolismo venoso p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y
embolismo pulmonar, son más frecuentes en mujeres en tratamiento con terapia
hormonal sustitutiva que en mujeres sin este tratamiento. Para más información ver
las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias especiales y precauciones
especiales de empleo.
– Infarto de miocardio y accidente vascular cerebral
– Enfermedades de la vesícula biliar
– Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema
nodoso, púrpura vascular.
– Probable demencia (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis
El modo de administración hace que una sobredosificación sea improbable. Los signos de
sobredosificación son generalmente tensión mamaria, hinchazón del abdomen/pelvis,
ansiedad, irritabilidad, náuseas y vómitos. En caso de sobredosis, lo único que se debe
hacer es retirar el parche.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo Farmacoterapéutico:
progestágenos y estrógenos para administración secuencial.

Código ATC: G03FB 09
Vía transdérmica.
Estradiol: el principio activo, 17-beta estradiol sintético, es químicamente y biológicamente
idéntico a la hormona humana endógena estradiol. Sustituye a la pérdida de producción de
estrógenos en mujeres post-menopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos.

Levonorgestrel:dado que los estrógenos promueven el crecimiento endometrial, los
estrógenos aislados, incrementan el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de
endometrio. La adición de levonorgestrel, un progestágeno sintético, reduce ampliamente el
riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres no histerectomizadas.

Durante las primeras semanas de tratamiento con COMBIFEM parches transdérmicos, se
alivian los síntomas menopaúsicos. Al cabo de un año de tratamiento, el 82,7 % de las
mujeres con sangrado comunicaron un sangrado regular tras la interrupción. El día de su
inicio era constante, entre 1-2 días antes del final del ciclo, con una duración media de 4-5
días. El porcentaje de mujeres con hemorragia por deprivación o sangrado fue del 17,3 %.
Durante los 13 ciclos de tratamiento, 19,4 % de las mujeres tratadas presentaron
amenorrea.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
A diferencia de la administración oral, no hay efecto de primer paso hepático en la
administración transdérmica; el estradiol llega de forma inalterada directamente a la sangre
en cantidades fisiológicas. Su concentración es comparable a la observada durante la fase
folicular.

Después de la aplicación del parche transdérmico que contiene sólo estradiol (fase 1), se
alcanzan concentraciones terapéuticas de estradiol dentro de las 4 horas siguientes y se
mantienen durante todo el periodo de aplicación del parche transdérmico (7 días). Cuando
se administra estradiol simultáneamente con levonorgestrel (fase 2), la farmacocinética del
estradiol no se ve alterada por el levonorgestrel. Las concentraciones plasmáticas máximas
de estradiol (Cmáx) se sitúan entre 58 y 71 pg/ml, la concentración plasmática media (Cav)
está entre29 y 33 pg/ml y la concentración plasmática mínima (Cpre) es alrededor de 21
pg/ml durante el tratamiento en ambas fases. Tras retirar el parche, los niveles de estradiol
vuelven a niveles basales entre las 12 y 24 horas siguientes.

Después de la aplicación del parche transdérmico conteniendo estradiol y levonorgestrel a
una dosis de 10 g/día (fase 2), la concentración máxima plasmática de levonorgestrel
(Cmáx) está entre 156 y 189 pg/ml y se alcanza dentro de las 63 a 91 horas siguientes (Tmáx ).
La concentración plasmática media de levonorgestrel (Cav) durante un periodo de 7 días se
situá entre 121 y 156 pg/ml y los niveles de la concentración plasmática mínima (Cpre) son
de 118 pg/ml. La vida media de levonorgestrel después de la aplicación transdérmica es
aproximadamente de 28 horas (mínimo: 16 horas, máximo 42 horas).

Después de la absorción percutánea, levonorgestrel se une a proteínas plasmáticas, como
por ej. albúmina (50%) y la hormona sexual unida a globulina (SHBG) (47,5 %). La
afinidad a SHBG es mayor que a otros progestágenos comúnmente usados.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Aparte de la información incluida en otras secciones de esta Ficha Técnica, los datos
preclínicos revelan que no existe riesgo especial alguno para humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Soporte: Lámina de tereftalato de polietileno (PET)

Matriz adhesiva: Copolímero de estireno-isopreno-estireno, ésteres de glicerina de resinas
totalmente hidrogenadas.

Funda protectora: hoja de tereftalato de polietileno (PET) transparente y siliconizado.

6.2 Incompatibilidades
No procede.

6.3 Período de validez
2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC

6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada parche transdérmico de fase 1 ó 2 está incluido en un sobre transdérmico individual
(copolímero de papel/PE/alumino/etileno). Cada caja contiene 4 o 12 sobres, consistiendo
en 2 parches x fase 1 y 2 parches x fase 2 ó 6 parches x fase 1 y 6 parches x fase 2.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación
Ver apartado 4.2. Posología y forma de administración.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.
MERCK LIPHA SANTÉ s.a.s.
37, rue Saint Romain
BP 8481
69379 LYON CEDEX 08

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN

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63.803

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

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AUTORIZACIÓN
Abril 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Julio 2007