DACARBAZINA MAYNE 200MG 1 VIAL SO INY

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DTIC
Código Nacional:	729616
Código Registro:	65180
Nombre de presentación:	DACARBAZINA MAYNE 200MG 1 VIAL SO INY
Laboratorio:	MAYNE PHARMA PLC
Fecha de autorización:	2003-02-03
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2007-12-26

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

Dacarbazina Mayne 200 mg polvo para solución inyectable o para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de dosis única contiene 200 mg de dacarbazina.

Una vez reconstituido cada ml de solución contiene 10 mg de dacarbazina.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Polvo para solución inyectable o para perfusión.

Polvo o tampón blanco o amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

La dacarbazina está indicada en el tratamiento de pacientes con melanoma maligno
metastásico.

Otras indicaciones de la dacarbazina como parte de la quimioterapia combinada son:
· enfermedad de Hodgkin
· sarcomas avanzados del tejido blando en adultos (excepto mesotelioma y sarcoma de
Kaposi.).

4.2 Posología y forma de administración

Dosificación

Se pueden utilizar los siguientes regímenes:

Melanoma maligno

Puede administrarse dacarbazina como agente único en dosis de 200 a 250 mg/m2 de área
de superficie corporal al día mediante inyección intravenosa durante 5 días cada 3 semanas.
De forma alternativa a la inyección intravenosa rápida, la dacarbazina puede administrarse
en forma de perfusión de corta duración (de 15-30 minutos).
También puede administrarse 850 mg/m2 de área de superficie corporal el día 1 y después 1
vez cada 3 semanas por perfusión intravenosa.

Enfermedad de Hodgkin

Se administrará dacarbazina en una dosis diaria intravenosa de 375 mg/m2 de área de
superficie corporal el día 1 y 15 en combinación con dosorubicina, bleomicina y vinblastina
para cada ciclo del régimen de terapia de combinación con adriamicina, bleomicina,
vinblastina y dacarbazina (ABVD).

En los sarcomas del tejido blando en adultos, la dacarbazina se administrará en dosis
intravenosas diarias de 250 mg/m2 de área de superficie corporal (días 1-5) en combinación
con doxorubicina cada 3 semanas (régimen ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbazina se deberán realizar controles frecuentes de recuento
sanguíneo así como controles de la función renal y hepática. Dado que con frecuencia se
producen reacciones gastrointestinales graves, es aconsejable tomar medidas antieméticas y
complementarias. Las restricciones en la ingesta de alimentos durante las 4-6 horas
anteriores al tratamiento, pueden reducir la gravedad de las náuseas y vómitos que sufren la
mayoría de los pacientes, especialmente durante los primeros dos días de tratamiento.

Debido a que pueden producirse alteraciones gastrointestinales y hematológicas graves, se
deberá hacer una análisis exhaustivo de la relación beneficio-riesgo antes de cada ciclo de
terapia con dacarbazina.

Duración de la terapia

El médico deberá decidir individualmente la duración de la terapia teniendo en cuenta el
tipo y la fase de la enfermedad subyacente, así como la terapia de combinación
administrada y la respuesta a las reacciones adversas de la dacarbazina. En la enfermedad
de Hodgkin, los ciclos que se recomiendan para la administración de la terapia combinada
de adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina oscilan de 3 a 8 ciclos de terapia en
función de la fase de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En el sarcoma maligno
metastatizado y en el sarcoma del tejido avanzado, la duración del tratamiento dependerá de
la eficacia y tolerabilidad de cada paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática/renal:

Si sólo hay insuficiencia hepática o renal de leve a moderada, no suele requerirse una
reducción de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal y hepática combinada, la
eliminación de la dacarbazina se prolonga. Sin embargo, en la actualidad no pueden darse
recomendaciones validadas sobre una reducción de la dosis.

Población anciana:

Como se dispone de poca experiencia en pacientes ancianos, no pueden darse instrucciones
específicas para el uso en pacientes ancianos.

Administración

El uso de la dacarbazina deberá limitarse a médicos con experiencia en oncología o
hematología.

Si se produce extravasación, se interrumpirá la inyección inmediatamente.

La dacarbazina es sensible a la exposición a la luz. Todas las soluciones reconstituidas
deberán protegerse adecuadamente de la luz durante su administración (equipo para
infusión resistente a la luz).

La administración se hará sólo por vía intravenosa.

Los viales de dacarbazina de 100 y 200 mg se reconstituirán con 9,9 ml y 19,7 ml de agua
para inyección BP, respectivamente. Las soluciones resultantes contendrán el equivalente a
10 mg/ml de dacarbazina y tendrán un pH de 3 a 4. La solución resultante es hipo-osmolar
y por ello deberá administrarse mediante una inyección intravenosa lenta durante 1 a 2
minutos.

Si se desea, la solución reconstituida puede diluirse más con 125 ­ 250 ml de Dextrosa
Inyectable BP al 5%, o con Cloruro de Sodio Inyectable BP al 0,9% y administrarse
mediante perfusión intravenosa durante 15-30 minutos.

Pueden administrarse dosis de hasta 200 mg/m2 en forma de inyección lenta intravenosa.
Las dosis más altas (oscilando entre 200 y 850 mg/m2 ) deberán administrarse como
perfusiones intravenosas durante 15-30 minutos.

Instrucciones de manipulación

La preparación de soluciones inyectables con agentes citotóxicos deberá hacerla personal
especialista formado, con conocimiento de los medicamentos utilizados, en condiciones que
garanticen la protección del ambiente y en particular, la protección del personal que
manipula los medicamentos. Se requerirá la preparación de una zona reservada para éste
propósito. Estará prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

Al personal se le dotará de los materiales de manipulación adecuados, especialmente batas
de manga larga, máscaras protectoras, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un sólo
uso, fundas protectoras para la zona de trabajo y bolsas para desechos.

Los excrementos y los vómitos deberán manipularse con cuidado.

Se advertirá a las mujeres embarazadas que eviten manipular agentes citotóxicos.

Cualquier recipiente roto deberá tratarse con las mismas precauciones y considerarse como
desecho contaminado. Los desechos contaminados deberán incinerarse en contenedores
rígidos apropiados y adecuadamente etiquetados.

4.3 Contraindicaciones

Este medicamento ESTÁ CONTRAINDICADO:

· en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a la dacarbazina en el pasado
· en pacientes con enfermedad renal o hepática grave
· durante el embarazo y la lactancia
· en combinación con la vacuna de la fiebre amarilla, fenitoína de uso profiláctico y
vacunas atenuadas (véase Sección 4.5, Interacciones con con otros medicamentos y otras
formas de interacción).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

La reacción adversa tóxica más frecuente de la dacarbazina es la depresión hemopoyética y
afecta principalmente a los leucocitos y plaquetas, aunque algunas veces puede producirse

MINISTERIO
anemia leve. La leucemia y la trombocitopenia pueden ser lo suficientemente graves para
causar la muerte.

La posible depresión de la médula ósea requiere un control cuidadoso de los leucocitos,
hematíes y plaquetas. Esta toxicidad puede requerir la suspensión temporal o terminación
de la terapia.

Se han comunicado casos de toxicidad hepática acompañada de trombosis de las venas
hepáticas y necrosis hepatocelular con resultado de muerte. La incidencia de estas
reacciones ha sido baja. Esta toxicidad se ha observado sobre todo cuando se ha
administrado dacarbazina concomitantemente con otros fármacos antineoplásicos, sin
embargo, también se han comunicado algunos casos en pacientes tratados únicamente con
dacarbazina. Por eso, se requiere un control frecuente del tamaño y de la función hepática,
y recuento sanguíneo (especialmente de eosinófilos) (véase Sección 4.8).

Se recomienda que sólo los médicos con experiencia en la utilización de terapias citotóxicas
administren dacarbazina. Se deberá disponer de servicio de laboratorio para el control
sanguíneo.

El fármaco puede producir una toxicidad hepática o hematológica grave y posiblemente
mortal y reacciones gastrointestinales graves, y deberá administrarse a los pacientes,
preferiblemente, en el hospital, donde podrán ser observados con frecuencia durante y
después de la terapia, particularmente en lo que a la toxicidad hemopoyética se refiere.

Precauciones de uso

Se deberán evitar los fármacos hepatotóxicos y el alcohol durante la quimioterapia.

La administración de un antiemético puede reducir asimismo la gravedad de los efectos
gastrointestinales.

Insuficiencia renal y hepática: véase Posología en insuficiencia renal y hepática.

En caso de extravasación, podrá producirse lesión tisular y dolor intenso.

Cuando se administre o reconstituya la dacarbazina, se tomarán precauciones para evitar el
contacto con la piel y los ojos.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones comunes a todos los citotóxicos

Debido al incremento del riesgo de trombosis en las enfermedades tumorales, es frecuente
el uso de un tratamiento anticoagulante. La alta variabilidad intra-individual de la
coagulabilidad y la posibilidad de interacción entre anticoagulantes orales y la
quimioterapia antineoplásica requieren incrementar la frecuencia del control de INR, si se
decide tratar al paciente con anticoagulantes orales.

Uso concomitante contraindicado

· Fenitoína (en uso profiláctico ­ efecto convulsivante). Riesgo de exacerbación de las
convulsiones como resultado de la disminución de la absorción digestiva de fenitoína
por el fármaco citotóxico.
· Vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal.

Uso concomitante no recomendado

· Vacunas atenuadas: riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. El riesgo
aumenta en sujetos ya inmunocomprometidos debido a la enfermedad subyacente.

Utilice una vacuna inactivada cuando sea posible (poliomielitis).

Uso concomitante que requiere precauciones de uso

· Fenitoína: riesgo de exacerbación de las convulsiones como resultado de la disminución
de la absorción digestiva de fenitoína por el fármaco citotóxico. Administre
momentáneamente un anticonvulsivante de benzodiacepina.

Uso concomitante a tener en cuenta

Ciclosporina (y por extrapolación Tracolimus): inmunodepresión excesiva con riesgo de
linfoproliferación.

Interacciones específicas de la dacarbazina (dosis altas) que requieren precauciones de uso

La fotemustina puede causar toxicidad pulmonar grave (síndrome de distrés respiratorio en
adultos). La fotemustina y la dacarbazina no deberán utilizarse de forma concomitante. La
dacarbazina se administrará al menos 1 semana después de haberse administrado la
fotemustina.

4.6 Embarazo y lactancia

Medidas anticonceptivas

Se recomienda a los hombres que tomen medidas anticonceptivas durante la terapia y
durante 3 meses después de la misma.
Las mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el
tratamiento.

Embarazo

No hay datos clínicos sobre la dacarbazina en relación con la exposición durante el
embarazo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (véase
Sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

La dacarbazina está contraindicada durante el embarazo (véase Sección 4.3).

Lactancia

La dacarbazina está contraindica durante la lactancia (véase Sección 4.3)

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La dacarbazina puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas en casos de
náuseas y vómitos o reacciones adversas raras que afecten al sistema nervioso.

4.8 Reacciones adversas

Reacciones comunes

Las reacciones adversas más frecuentes son síntomas de anorexia, náuseas y vómitos. Los
vómitos pueden durar de 1 a 12 horas. Rara vez ha sido necesario discontinuar la terapia
como consecuencia de las náuseas y de los vómitos resistentes al tratamiento. La diarrea es
una reacción adversa menos frecuente de la terapia con dacarbazina.

Hematológicas: Depresión de la médula ósea, leucocitopenia, trombocitopenia y
ocasionalmente anemia (véase Sección 4.4.).

Reacciones menos frecuentes:

Cardiovasculares: Rubefacción

Dermatológicas: Rash cutáneo transitorio, alopecia.

Generales: De forma poco frecuente, algunos pacientes han

Hepáticas: Aumento de las transaminasas (AST, ALT),

Renales: Insuficiencia renal con incremento de los niveles de

Sistema nervioso: Visión borrosa, convulsiones, dolor de cabeza,

Tras la administración de dacarbazina muy rara vez se produce anafilaxis (eritema,
exantema maculopapular o urticaria).

Rara vez se producen reacciones de fotosensibilidad.

MINISTERIO
4.9 Sobredosis

Las complicaciones principales previstas de una sobredosis son supresión grave de la
médula ósea y a la larga aplasia de la médula ósea que puede retrasarse hasta dos semanas.

El tiempo para alcanzar el nadir de los leucocitos y trombocitos puede ser de 4 semanas.
Incluso si sólo se sospecha la sobredosis, es esencial un control hematológico cuidadoso y a
largo plazo así como medidas complementarias, p. ej., pueden requerirse transfusiones
adecuadas para la supresión de la médula ósea. No se conoce antídoto para la sobredosis de
dacarbazina, por eso se deberá tener especial cuidado para evitar una sobredosis con este
fármaco.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: L01AX04

La dacarbazina es un dimetiltriaceno imidazólico con actividad reproducible en pacientes
con melanoma metastásico. La estructura de la dacarbazina presenta una semejanza
sorprendente con el metabolito 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), que se convierte en
ácido inosínico mediante las enzimas involucradas en la síntesis de la purina.

Es por esto que inicialmente se pensó que actuaba como un antimetabolito inhibiendo el
metabolismo de la purina y la síntesis del ácido nucleico. Sin embargo, la semejanza de la
estructura es de poca relevancia dado que la dacarbazina se metaboliza extensamente en el
hígado mediante el sistema del citocromo P450 y la reacción de N-desmetilación. A
continuación, el derivado monometil se divide espontáneamente para producir AIC y un
compuesto intermedio, probablemente diazometano, que se descompone para producir el
ión carbónio metilo. Este ión unido a grupos nucleofílicos de los ácidos nucleicos y otras
macromoléculas, actúa de este modo como agente alquílico. La posición 7 de la guanina en
el ADN es especialmente susceptible al alquilo.

Se cree que la dacarbazina actúa como un agente alquílico en el hombre. Interfiere con la
síntesis del ADN, ARN y proteínas pero su citotoxicidad no es específica para ninguna de
las fases del ciclo celular. En general, es más eficaz al inhibir la síntesis del ARN. La
dacarbazina mata las células lentamente y no ha demostrado acción inmunosupresora en el
hombre. No hay estudios sistémicos sobre los efectos de respuesta a la dosis, pero un
informe anecdótico ha sugerido que puede haber un incremente de las posibilidades de
respuesta según se incrementa la dosis.

La dacarbazina sufre una fotodegradación espontánea a la luz, descomponiéndose en 5-
diazomidazol-4-carboxamida y dimetilamina. El 5-diazomidazol-4-carboxamida puede
atacar a grupos nucleofílicos de ADN y también sufre una reorganización estructural para
formar 2-azahipoxantina. Sin embargo, los productos de fotodegradación de la dacarbazina
probablemente no contribuyan en gran medida a su citotoxicidad, aunque puedan estar
implicados en la dolorosa sensación de quemazón local de la inyección intravenosa y en los
problemas sistémicos asociados al fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIO
El volumen de distribución de la dacarbazina excede el contenido de agua corporal lo que
sugiere la localización en algunos tejidos corporales, probablemente en el hígado. La
dacarbazina sólo se fija ligeramente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 5%).
La semivida plasmática, después de la administración intravenosa es de aproximadamente
35 minutos. En estudios animales, se recuperó aproximadamente un 46% de la dosis
radiomarcada de la orina después de 6 horas. De este 46%, casi la mitad era dacarbazina
original y una cantidad similar era aminoimidazol carboxamida, un metabolito. La
dacarbazina está sujeta a la secreción tubular renal en vez de a la filtración glomerular.

La dacarbazina atraviesa la barrera hematoencefálica hasta cierto punto; se ha comunicado
que las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son de alrededor de un 14% de las
concentraciones plasmáticas. Se desconoce si la dacarbazina atraviesa la placenta o se
distribuye a la leche.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Debido a sus propiedades farmacodinámicas, la dacarbazina demuestra efectos
mutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos, detectables en sistemas de prueba
experimentales.

6.1 Lista de excipientes

Monohidrato de ácido cítrico, manitol e hidróxido de sodio.

6.2 Incompatibilidades

La dacarbazina es incompatible con la hidrocortisona de succinato de sodio en solución,
formando un precipitado inmediato. Es incompatible también con L-cisteína y con el
carbonato de hidrógeno de sodio.

Se ha comunicado que es incompatible con la heparina, aunque sólo en soluciones
concentradas (25 mg / ml).

La dacarbazina no debe mezclarse con con otros medicamentos excepto con los mencionados
en 6.6.

6.3 Periodo de validez

Utilizar antes de los 36 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C­8°C. Conservar el vial en el embalaje exterior.

Las soluciones diluidas y reconstituidas deberán preservarse de la luz.

Estabilidad química y física de utilización:
Solución reconstituida 96 horas a 2-8°C
Rediluida con dextrosa al 5% o
cloruro sódico al 0,9% 24 horas a 2-8°C

Desde un punto de vista microbiológico, el producto deberá usarse de forma inmediata. Si
no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso, antes
de su utilización, son la responsabilidad del usuario y normalmente no superarán las 24
horas a una temperatura de 2 a 8ºC, a menos que la dilución o reconstitución haya tenido
lugar en unas condiciones asépticas controladas y validadas.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Cierre de caucho para liofilización de 20 mm West de tipo 1 1816 S87J.

Viales de vidrio de tipo I de color ámbar de 20 ml con o sin embalaje termoplástico Onco-
TainTM

Capuchón de aluminio con tapón de plástico de capirotazo.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Pautas de manipulación de citotóxicos

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal de enfermería o médico
requiere todas las precauciones para garantizar la protección del manipulador y sus
alrededores (véase Sección 4.2. Posología y forma de administración).

En caso de contacto del fármaco con los ojos, lávese bien los ojos con agua. Si de forma
accidental, se derrama la sustancia sobre la piel, lávese la piel con abundante cantidad de
agua y después con un jabón suave. Aclarar bien.

Antes de ser administrada, la solución inyectable se inspeccionará visualmente para
detectar la posible presencia de partículas de decoloración.

Pautas de preparación

Todos los pasos, como la reconstitución, deberán realizarse únicamente en condiciones
asépticas en una sala o caja de manipulación de uso exclusivo para la preparación de
citotóxicos.

Las soluciones de dacarbazina se prepararán inmediatamente antes del uso. Antes de la
administración, deberá inspeccionarse visualmente la solución inyectable para detectar la
posible presencia de partículas de decoloración. La dacarbazina es fotosensible, y la
exposición a la luz produce un cambio de color de amarillo pálido a rosa. El producto no
deberá utilizarse si presenta un color rosa.

Transfiera asépticamente la cantidad necesaria de agua para inyección al vial y agite hasta
obtener una solución. La solución será trasparente, incolora y no tendrá partículas visibles.
La solución resultante se inyectará por vía intravenosa durante 1 ó 2 minutos.

Si se desea, la solución reconstituida puede diluirse más con 125-250 ml de Dextrosa
Inyectable al 5% o Cloruro Sódico Inyectable al 0,9% y administrarse por perfusión
intravenosa durante 15-30 minutos. Durante la administración, el equipo de perfusión
deberá protegerse de la luz diurna, p. ej., utilizando equipos de perfusión de PVC
resistentes a la luz. Si se utilizan equipos de perfusión normales, habrá que cubrirlos para
protegerlos de la luz.

Eliminación

Los viales, materiales utilizados para la dilución y cualquier otro material contaminado
deberán introducirse en una bolsa de plástico grueso u otros recipientes impermeables e
incinerarse.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mayne Pharmaceuticals Plc
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire CV31 3RW
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

PL 04515/0091

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

Agosto 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2003