ELOXATIN 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial con 50 mg/10 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	OXALIPLATINO
Código Nacional:	653029
Código Registro:	67390
Nombre de presentación:	ELOXATIN 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial con 50 mg/10 ml
Laboratorio:	SANOFI AVENTIS, S.A.
Fecha de autorización:	2005-12-20
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-12-20

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Eloxatin 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino.
20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión.
Líquido transparente, incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está
indicado para:

· Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadío III (Duke’s C) tras resección
completa del tumor primario
· Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m²
por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).
La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal
metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver apartado 4.4 ).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, es
decir 5-fluorouracilo.

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-
500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración entre 0,2

mg/ml y 0,7 mg/ml; en la práctica clínica, 0,7 mg/ml es la concentración máxima para
una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en
regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usó una
combinación de 5-fluorouracilo en bolo y en perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

· Insuficiencia renal:
Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado
4.3).
En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis
normalmente recomendada (ver apartado 4.4). En pacientes con disfunción renal leve no
es necesario un ajuste de la dosis.

· Insuficiencia hepática:
Según un estudio en fase I que incluye pacientes con distintos niveles de
insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de las alteraciones hepato-
biliares parecen estar relacionadas con la enfermedad progresiva y los ensayos de
función hepática alterada realizados al comienzo. No se hizo ningún ajuste de
dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas
durante el desarrollo clínico.

· Ancianos:
No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado
como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65
años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes
ancianos.

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar
una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central o
periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de
5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino debe ser diluido antes de usarlo. Únicamente debe utilizarse el
diluyente glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión.
(ver apartado 6.6).

4.3. Contraindicaciones

MINISTERIO
Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:
– tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino.
– son mujeres en período de lactancia,
– tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento,
evidenciada
por neutrófilos < 2x109/l y/o plaquetas < 100x109/l. - tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). -

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de
oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico
con experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada
insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la
valoración beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser
monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán
objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo
anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento
sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos
pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión
y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular,
especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una
toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada
administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver apartado 4.8)
durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente
administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la
dosis de oxaliplatino recomendado se hará en función de la duración y gravedad de dichos
síntomas:

– Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de
oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (posología para metástasis) o a 75 mg/m2
(posología para adyuvancia).
– Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de
oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (posología para metástasis) o a 75 mg/m2
(posología para adyuvancia).
– Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se
interrumpirá el tratamiento.
– Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá
considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben estar informados de la posibilidad de síntomas persistentes
de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las
parestesias moderadas de tipo localizado o las parestesias que interfieran con
actividades funcionales pueden continuar hasta 3 años después de la finalización
del tratamiento en adyuvancia.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y
vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver apartado
4.8).

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico,
obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,
particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x109/l o plaquetas <50x109/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores hematológicos aceptables. Debe realizarse un recuento sanguíneo completo con diferenciación de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos,
mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo,
de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un
tratamiento adecuado.

Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se
retrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que
el valor de neutrófilos sea 1,5×109/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico),
la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis
habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l ), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m2 (tratamiento en adyuvancia) además de la reducción necesaria de la dosis de 5- fluorouracilo.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva,
disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el
tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar
enfermedad pulmonar intersticial (ver apartado 4.8).

En caso de resultados anómalos de pruebas de función hepática o de hipertensión portal
que no sean obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse la
aparición, en casos muy raros, de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por este
medicamento.
Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En los estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos. Por tanto, se recomienda
a los pacientes masculinos tratados con oxaliplatino que no sean padres durante el
tratamiento ni hasta 6 meses después del mismo y que se les aconseje sobre la
conservación del esperma previo al tratamiento, ya que oxaliplatino podría ejercer un
efecto antifertilidad que podría ser irreversible.
Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y
deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver apartado 4.6).

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2
inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna
modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas
plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos,
granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6. Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de
oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En consecuencia, el oxaliplatino no está
recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando
medidas anticonceptivas.
El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de la apropiada información
al paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia y después de la
finalización de la misma, durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. El oxaliplatino está contraindicado
en las mujeres en periodo de lactancia.

Oxaliplatino podría tener un efecto antifertilidad (ver apartado 4.4).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, el aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas
neurológicos que pueden afectar la pisada y el equilibrio, producidos por el tratamiento
con oxaliplatino, podrían influir de forma mínima o moderada sobre la capacidad de
conducción y utilización de máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-
fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas,
vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológico
(neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas
reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la asociación de
oxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos
realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en adyuvancia (que han incluido
respectivamente a 416 y a 1108 pacientes en los brazos de tratamiento oxaliplatino + 5
FU/AF) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy
frecuente (1/10), frecuente (1/100, 1/10), poco frecuente (1/1.000, 1/100),
raro (1/10.000, 1/1.000); muy raro (1/10.000) no conocido (no se pueden
estimar con los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
MedDRA órgano-
sistema
Infecciones e
infestaciones*

– Anemia – Trombocitopenia
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático*
Trastornos del
sistema
inmunológico*
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos
psiquiátricos
Trastornos del
sistema nervioso*
Trastornos oculares
Trastornos del oído
Clasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
MedDRA órgano-
sistema
y del laberinto
Trastornos
vasculares

– Disnea – Hipo – Enfermedad
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales*
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos,
del tejido conjuntivo
y de los huesos
Trastornos renales y
urinarios
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de administra
ión
Exploraciones
complementarias
Clasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros
MedDRA órgano-
sistema
* Ver sección detallada más adelante
** Ver sección 4.4
+ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria),
conjuntivitis, rinitis.
Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, sensación de dolor en el pecho,
angioedema, hipotensión y shock anafiláctico
++ Fiebre muy frecuente, rigor (temblores), ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de
neutropenia febril) o posiblemente de origen inmunitario
+++ Se han descrito reacciones en el punto de aplicación incluyendo dolor local,
enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor e
inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones incluyendo necrosis,
sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (ver apartado 4.4).

Trastornos hepato-biliares:

Muy raros (1/10000):
Síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, también conocido como enfermedad veno-
oclusiva hepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteración
hepática, incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis
perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o
transaminasas elevadas.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raros (1/10000):
Nefropatías agudas tubulo-intersticiales que ocasionan insuficiencia renal aguda.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%) y por grado
Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Anemia 82,2 3 75,6 0,7 0,1
Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenia 71,6 4 77,4 1,5 0,2
Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva:

Incidencia por paciente (%) y por grado
Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas

MINISTERIO
Náuseas
Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucositis/Estomatitis 39,9 4 42,1 2,8 0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico,
obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal,
particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver apartado 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad dosis-limitante del oxaliplatino es neurológica. Se trata de una neuropatía
sensorial periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades
acompañadas o no de calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas
aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, los
cuales habitualmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de
ciclos.

La aparición de dolores y/o deterioro funcional conlleva, según la duración de los
síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver 4.4).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es
posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas
persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor
del 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de
1.020 mg/m² (12 ciclos).
En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten
totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento
adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el
87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3
años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias
localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden
interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (ver apartado 5.3).
Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al
frío. Generalmente se manifiestan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia.
El síndrome agudo de disestesia faringolaríngeaocurre en el 1-2% de los pacientes y se
caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de ahogo, sin
ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ni cianosis o hipoxia),
laringospasmo o brocospasmo (sin estridor o sibilancia). Aunque se han administrado
antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es
rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración
de la perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver apartado 4.4). Ocasionalmente se observan otros síntomas que incluyen espasmo de
mandíbula/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/tics
musculares/mioclonía, coordinación anómala/ marcha anómala/ataxia/alteración del
equilibrio/tensión en garganta o pecho/presión/molestia/dolor. Además, pueden
aparecer disfunciones del nervio craneal asociadas, o de forma aislada, tales como

MINISTERIO
ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descrita como parálisis de
cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, algunas veces descrita
como afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor de ojos, disminución en la agudeza
visual, alteraciones en el campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas
neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y
signo de Lhermitte. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:
Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante
85 mg/m² metastásico
Cada 2 semanas
Reacciones alérgicas / <1 Alergia

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede
esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la
monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para
los otros tipos de toxicidad.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Compuestos del platino
Código ATC: L01XA 03

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de
compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un
1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.
El oxaliplatino es un enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-
kN, kN’] [etanodioato(2-)-kO1, kO2] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad
antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo
modelos de cáncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra también actividad in
vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.
Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha
elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la
biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e
intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la
actividad citotóxica y antitumoral.
En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m2
administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF)
queda reflejada en 3 estudios clínicos:
– EFC2962, estudio de fase III con 420 pacientes randomizados en 2 brazos
comparativos, de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210)
frente a la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210) en
tratamiento de primera línea.

– El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado y de tres grupos
de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2,
N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271) en
821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT-
11) + 5-FU/AF.

– Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5-
FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4,
N=57)

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y
EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente
más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a
la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudio
EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la
diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de
oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2
Tasa de respuesta, % (IC 95%)
Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
examen radiológico independiente monoterapia
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (16-27) (42-46)
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas Valor p = 0,0001
Pacientes tratados previamente
EFC4584
(resistentes a
CPT-11 + 5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas Valorp < 0,0001 Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) NP* 23 NP* Evaluación de la respuesta cada 12 semanas (13-36) * NP: No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempo
Mediana de SLP/THP,
meses (IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
Análisis ITT con monoterapia
examen radiológico independiente
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (SLP) (5,5-6,5) (7,2-8,8)
Pacientes tratados previamente
EFC4584 (THP)
(resistentes a
CPT-11 + 5-FU/AF)
Pacientes tratados previamente
EFC2964 NP* 5,1 NP*
(resistentes a 5-FU/AF) (3,1-5,7)
* NP: No procede

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2
Mediana de SG, meses
(IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino
Análisis ITT monoterapia
Tratamiento de primera línea
EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)
Pacientes tratados previamente
EFC4584 8,8 9,9 8,1
(resistentes a (7,3 – 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7)
CPT-11 + 5-FU/AF)
Pacientes tratados previamente
EFC2964 NP* 10,8 NP*
(resistentes a 5-FU/AF) (9,3-12,8)
*NP: No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, una
mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF
experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en
comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% versus 14,6%, p =
0,0033).
En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia
estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las
dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en
general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor,
y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313)
incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke’s y 1.347 en estadio III/C de
Duke’s) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de
cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C
= 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) =
451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre
de enfermedad a los 3 años (IC
95%)
Índice de riesgo (IC 95%)
Prueba log-rank estratificada
* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3
años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de
enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4)
frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

MINISTERIO
EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)*
Prueba del log-rank
estratificada
* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3
años)

Supervivencia global (análisis ITT):
En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3
años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del
grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se
tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4,
un valor carente de significación estadística (índice de riesgo = 0,90).
Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke’s) fueron del
92,2% frente al 92,4% (índice de riesgo = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el
subgrupo en estadio III (C de la escala Duke’s) (índice de riesgo = 0,87) para FOLFOX4
y LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.
Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos
los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino
de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos
semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en
ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/ m2 cada dos
DOSIS Cmáx AUC0­48 AUC Vss Cl
85 mg/m2
Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130
mg/m2 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
Media 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07
DE
Los valores medios de AUC0-48, y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5
(130mg/m2).
Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1.
Los valores de Cend, Cmáx,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no
compartimental.
t1/2, t1/2 y t1/2 se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3
combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la
circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se
elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a
semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la
albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático
siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el
estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e
intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia
de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el
citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó principio activo inalterado en
el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación de
varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo
DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número
de conjugados inactivos en momentos posteriores.
La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento
principalmente en las primeras 48 horas tras administración.
En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y
menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95
± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo
en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el
efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros,
y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal,
riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas en
animales son consistentes con las producidas por con otros medicamentos que contienen
platino ymedicamentos citotóxicos perjudiciales para el ADN, utilizados en el tratamiento
del cáncer en humanos, con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los
efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones
electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera
específica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino también
porque dosis similares produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m2) fueron
bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata
sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino
pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.
El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad
embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino
es probablemente carcinógeno.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Agua para inyección

6.2. Incompatibilidades

Este producto no se debe mezclar con con otros medicamentos, excepto los especificados en
la sección 6.6. en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la
misma vía de perfusión con con otros medicamentos. Según las instrucciones descritas en la
sección 6.6, oxaliplatino se puede administrar junto con ácido folínico utilizando una vía
en Y.

· NO UTILIZAR en asociación con medicamentos o soluciones alcalinas (en particular
5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico
conteniendo trometamol como excipiente, y sales de trometamol de con otros medicamentos). Los medicamentos alcalinos o soluciones afectarán negativamente la
estabilidad de oxaliplatino (ver apartado 6.6)
· NO DILUIR oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contengan iones
cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico)
· NO MEZCLAR con con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de
perfusión (ver apartado 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea
con ácido folínico)
· NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

3 años.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física y
química es de 48 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC, y de 24 horas a
+25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe ser
utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación
previos a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no
deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC a menos
que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Mantener el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.
No congelar.
Para condiciones de conservación del medicamento diluido, ver 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Vial (Tipo I cristal transparente) con 10 ml ó 20 ml, con tapón de elastómero de
bromobutilo.
1 vial con 10 ml de concentrado (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero de
bromobutilo.
1 vial con 20 ml de concentrado (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero de
bromobutilo.
Tamaño del envase: 1 vial por caja.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones
cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere
tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de
trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por
personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la
protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos
fármacos. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido
fumar, comer o beber en esta área.
El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos,
mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de
trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.
Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado.
Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.
Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones
que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en
apropiados contenedores rígidos convenientemente rotulados. Ver más adelante el capítulo
«Eliminación».
Si el oxaliplatino concentrado o la solución para perfusión, entran en contacto con la piel,
lavar inmediatamente y abundantemente con agua.
Si el oxaliplatino concentrado o la solución para perfusión, entran en contacto con las
membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración

· NUNCA utilizar dispositivos de inyección que contenga aluminio.
· NUNCA administrar sin diluir.
· Como disolvente sólo se puede utilizar una solución de glucosa al 5% para
perfusión. NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones que contengan
cloruro

MINISTERIO
· NUNCA mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni
administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión con con otros medicamentos
· NUNCA mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5-fluorouracilo,
productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente y sales de trometamol
de con otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o soluciones afectaran negativamente la
estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico)
La solución de oxaliplatino 85 mg/m2 en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5 %
para perfusión intravenosa, se administra al mismo tiempo que el ácido folínico en
solución de glucosa al 5% para perfusión intravenosa, de 2 a 6 horas, utilizando una
vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de inyección.
Estos dos medicamentos no se deben combinar en la misma bolsa de perfusión. El
ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe ser diluido
utilizando una solución isotónica de glucosa al 5%, y nunca en soluciones alcalinas o
soluciones de cloruro sódico o soluciones conteniendo cloruro.

Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, por
ejemplo 5-fluorouracilo.
Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5-
fluorouracilo.

Para más información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, ver
la correspondiente ficha técnica.

Concentrado para solución para perfusión

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones
transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier concentrado no utilizado debe
desecharse.

Dilución para la perfusión intravenosa

Retirar la cantidad necesaria del concentrado del vial(es) y entonces diluir con 250 a
500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración de
oxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml, intervalo de concentración
para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada.

Administrar por perfusión vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física y
química es de 48 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC, y de 24 horas a +25ºC.
Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada
inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previo
a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser
superiores a 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC a menos que haya tenido
lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones
transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución para perfusión no utilizada debe
desecharse (ver más adelante el capítulo «Eliminación»).

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros para la
dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas de
administración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar
una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosa
central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la
perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Los restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y
administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital
para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación
de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

SANOFI­AVENTIS, S.A.
Josep Pla, 2
08019-Barcelona.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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67.390

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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MINISTERIO
Diciembre de 2005.

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Noviembre 2007