ETOPOSIDO TEVAGEN 20mg/ml concentrado para solución para perfusión, 10 viales de 25 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	VP 16
Código Nacional:	852699
Código Registro:	62169
Nombre de presentación:	ETOPOSIDO TEVAGEN 20mg/ml concentrado para solución para perfusión, 10 viales de 25 ml
Laboratorio:	TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.
Fecha de autorización:	1999-02-01
Estado:	Suspendido
Fecha de estado:	2007-04-09

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Etopósido Tevagen 20mg/ml, concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de etopósido,
Ph. Eur.
1 vial con 25 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 500 mg de
etopósido, Ph. Eur.
1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de etopósido.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión (para diluir).

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

El etopósido está indicado para el tratamiento de:
– tumores testiculares en combinación con otros agentes quimioterapéuticos
– cáncer de células pequeñas del pulmón, en combinación con otros agentes
quimioterapéuticos
– leucemia monoblástica (AML M5) y leucemia mielomonoblástica aguda (AML M4)
cuando haya fracasado la terapia habitual (en combinación con otros agentes
quimioterapéuticos).

4.2 Posología y forma de administración

Etopósido Tevagen, concentrado para solución para perfusión 20 mg/ml se debe diluir
inmediatamente antes del uso con una solución de dextrosa en agua al 5% o una solución
salina al 0,9% para alcanzar una concentración final de 0,2 a 0,4 mg/ml. A concentraciones
más altas se puede producir precipitación del etopósido.
La dosis usual de etopósido, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos
aprobados, es de 100-120 mg/m2/día mediante perfusión continua durante 30 minutos
durante 3-5 días, seguido por un periodo de descanso de 10-20 días.
Generalmente se administran de 3 a 4 ciclos de quimioterapia. La dosis y la cantidad de
ciclos se deben ajustar al nivel de supresión de la médula ósea y la reacción del tumor.
En pacientes con trastornos de la función renal, hay que ajustar la dosis.
El etopósido solamente se puede administrar por vía intravenosa.
Para evitar la aparición de hipotensión, la perfusión debe durar al menos 30 minutos.

Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal
En pacientes con un aclaramiento de creatinina mayor de 50 ml/minuto, no se requiere una
modificación inicial de la dosis. En pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15-50
ml/min se debe administrar el 75% de la dosis inicial recomendada de etopósido. Aunque

no se dispone de datos específicos, en pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 15
ml/min se deberá considerar una reducción adicional de la dosis. La administración
posterior de etopósido se basará en la tolerabilidad del paciente y en el efecto clínico.

4.3 Contraindicaciones

Mielosupresión grave, excepto cuando la misma esté causada por la enfermedad
subyacente.
Trastorno hepático.
Hipersensibilidad al etopósido o a alguno de sus componentes.
Lactancia materna.
Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min). Etopósido Tevagen no se debe usar en recién nacidos debido al excipiente alcohol bencílico.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si se va a usar Etopósido Tevagen como parte de un régimen de quimioterapia, el médico
debe sopesar la necesidad de usar este medicamento contra los posibles riesgos y efectos
secundarios (ver «Reacciones adversas»).
El etopósido solamente se debe administrar bajo la estricta observación de un médico
especializado en oncología, preferentemente en instituciones especializadas en terapias de
este tipo. No se debe inyectar por vía intraarterial, intrapleural ni intraperitoneal. Los viales
de etopósido son para administración intravenosa únicamente. Hay que evitar estrictamente
la extravasación, y en caso de que se produzca, hay que interrumpir inmediatamente la
administración y volver a empezar en otra vena. El refrescar y empapar la zona con
solución salina normal y la infiltración local con corticoides se han comunicado como
medidas terapéuticas.
El etopósido se debe administrar mediante perfusión intravenosa lenta, durante unos 30-60
minutos; la administración intravenosa rápida puede causar hipotensión.
Hay que tener presente la posible aparición de una reacción anafiláctica manifestada por
enrojecimiento, taquicardia, broncoespasmo e hipotensión (ver el apartado «Reacciones
adversas»).
La sustancia etopósido puede tener efectos genotóxicos, por lo que se aconseja a los
hombres que estén recibiendo tratamiento con etopósido que no engendren ningún hijo
durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, y que se asesoren sobre la
crioconservación de esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de esterilidad
irreversible como consecuencia de la terapia con etopósido. Las mujeres no deben quedar
embarazadas durante el tratamiento con etopósido.
La aparición de leucopenia con un recuento leucocitario inferior a 2.000/mm3 es una
indicación para interrumpir la terapia hasta que los recuentos sanguíneos se hayan
recuperado lo suficiente (normalmente al cabo de 10 días).
En caso de aparición de trombocitopenia, hay que dejar de administrar etopósido.
Las infecciones bacterianas se deben tratar antes de iniciar la terapia con etopósido. Hay
que tener mucho cuidado cuando se administre etopósido a pacientes que estén o hayan
estado expuestos a infección por herpes zóster.
La aparición de depresión de la médula ósea, causada por radioterapia o quimioterapia,
precisa un periodo de descanso. Se aconseja no reanudar el tratamiento con etopósido hasta
que el recuento de plaquetas llegue al menos a 100.000/mm3.
Se deben vigilar los recuentos de sangre periférica y la función hepática.
Los pacientes con una concentración baja de albúmina en suero pueden tener un mayor
riesgo de toxicidad por etopósido. El algunos pacientes, tratados con regímenes de
quimioterapia que contenían etopósido, se ha descrito la aparición de leucemia aguda, sola
o acompañada de un síndrome mielodisplásico.

Este producto contiene el 24% m/v de etanol. Cada vial de 5 ml contiene 1,2 g de etanol y
cada vial de 25 ml contiene 6 g de etanol. Esto puede ser perjudicial para las personas que
padecen trastornos hepáticos, alcoholismo, epilepsia o lesiones o enfermedades cerebrales,
así como para los niños y las mujeres embarazadas. El alcohol también puede modificar o
incrementar el efecto de otros fármacos.

Precauciones en el manejo: ver el apartado «Instrucciones de uso/manipulación»

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La acción de los anticoagulantes orales se puede incrementar.
La fenilbutazona, el salicilato de sodio y el ácido salicílico pueden afectar la fijación
proteínica del etopósido.
El etopósido puede potenciar la acción citotóxica y mielosupresora de otros fármacos.
La administración concomitante de etopósido y ciclosporina en dosis alta puede elevar
notablemente las concentraciones séricas de etopósido y el riesgo de reacciones adversas.
Probablemente, esto se debe a la reducción del aclaramiento y al aumento del volumen de
distribución de etopósido cuando la concentración sérica de ciclosporina es mayor de 2.000
ng/ml. La dosis de etopósido debe reducirse un 50% cuando se utiliza concomitantemente
ciclosporina en perfusión a dosis altas.
La administración concomitante de fármacos mielosupresores (como ciclofosfamida,
BCNU, CCNU, 5-fluorouracilo, vinblastina, doxorubicina y cisplatino) puede incrementar
el efecto sobre la médula ósea de etopósido y/o del fármaco administrado
concomitantemente.
Se ha confirmado experimentalmente la resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido.
Se ha notificado la aparición de leucemia aguda, con o sin fase preleucémica, en pacientes
tratados con etopósido asociado a otros fármacos antineoplásicos, como bleomicina,
cisplatino, ifosfamida, metotrexato.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No se dispone de experiencia sobre el uso de etopósido durante el primer trimestre del
embarazo humano y es muy limitada (informes de casos aislados) durante el segundo y
tercer trimestre. El etopósido fue teratógeno en animales (ver la sección 5.3). En base a los
resultados obtenidos en estudios realizados en animales y al mecanismo de acción del
principio activo, se desaconseja el uso de etopósido durante el embarazo, especialmente
durante el primer trimestre. En cada caso se deberán sopesar las ventajas previstas con el
tratamiento y los posibles riesgos para el embrión/feto.

Lactancia
El etopósido se excreta en la leche humana. El tratamiento con etopósido está
contraindicado durante la lactancia .

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Debido a la frecuente aparición de náuseas y vómitos, no es aconsejable conducir ni hacer
funcionar maquinaria.

MINISTERIO
4.8 Reacciones adversas

Se han utilizado las siguientes frecuencias:
· Muy frecuente (>1/10)
· Frecuente (>1/100, <1/10) · Poco frecuente (>1/1.000, <1/100) · Rara (>1/10.000, <1/1.000) · Muy rara (<1/10.000), incluidos los informes aislados

Neoplasias benignas y malignas
El riesgo de leucemia secundaria entre pacientes con tumores de células embrionarias
después del tratamiento con etopósido es del 1% aproximadamente. Esta leucemia se
caracteriza por un periodo de latencia relativamente corto (una media de 35 meses), ser
monocítica o mielomonocítica del subtipo FAB, presentar alteraciones cromosómicas en
11q23 en aproximadamente el 50% y por una buena respuesta a la quimioterapia. Una dosis
acumulativa total (etopósido > 2 g/m2) se asocia a un riesgo mayor.
El etopósido también se asocia al desarrollo de leucemia promielocítica aguda (LPA).
Parece que las dosis altas de etopósido (>4.000 mg/m2) incrementan el riesgo de LPA.

Trastornosde la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente: la toxicidad limitante de la dosis de etopósido es la mielosupresión,
predominantemente leucopenia y trombocitopenia (leucopenia en el 60-91%, leucopenia
grave [<1.000 l] en el 7-17%, trombocitopenia en el 28-41%, trombocitopenia grave [<50.000 l] en el 4-20% de los pacientes). La anemia afecta aproximadamente al 40% de los pacientes. La mielosupresión es dosis-limitante y el nadir de granulocitos se produce entre los días 5 a 15 y el nadir plaquetario entre los días 9 a 16 de la administración del fármaco. La recuperación medular suele ser completa hacia el día 21 y no se ha notificado toxicidad acumulativa. Se ha informado de casos de mielosupresión con resultado de muerte. Se han notificado infecciones en pacientes con depresión de la médula ósea. Frecuente: hemorragia (en pacientes con mielosupresión grave)

Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: se ha informado sobre reacciones de tipo anafiláctico caracterizadas por fiebre,
enrojecimiento, taquicardia, broncoespasmo e hipotensión (incidencia 0,7-2%), así como
apnea seguida de la recuperación espontánea de la respiración después de retirar la
perfusión de etopósido y aumento de la presión sanguínea. Las reacciones se pueden tratar
interrumpiendo la perfusión y con la administración de agentes supresores, corticosteroides,
antihistamínicos y/o expansores del volumen, según corresponda.
Pueden aparecer reacciones anafilactoides después de la primera administración intravenosa
de etopósido. Las reacciones anafilactoides se han notificado con más frecuencia en los
niños que reciben dosis superiores a las recomendadas.
También se ha observado eritema, edema facial y lingual, tos, sudoración, cianosis,
convulsiones, laringoespasmo e hipertensión. La presión arterial habitualmente recupera los
valores normales pocas horas después de la suspensión del tratamiento.

Raramente se pueden producir reacciones de hipersensibilidad causadas por el alcohol
bencílico.

Trastornos del sistema nervioso

MINISTERIO
Frecuentes: se observaron trastornos del sistema nervioso central (fatiga, somnolencia) en
el 0-3% de los pacientes.
Poco frecuentes: se han observado neuropatías periféricas en el 0,7% de los pacientes.
Raros: se han comunicado ataques, en algunos casos asociados a reacciones de
hipersensibilidad. Se ha notificado astenia, así como parestesias.

Trastornos oculares
Raros: Pérdida reversible de la visión. Se ha notificado neuritis óptica y ceguera cortical
transitoria.

Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: se han notificado casos de arritmia e infarto de miocardio.

Trastornos vasculares
Frecuentes: se ha notificado hipotensión transitoria después de la administración
intravenosa rápida en el 1-2% de los pacientes, que no ha ido asociada a toxicidad cardíaca
ni cambios en el ECG. Para evitar este efecto, se recomienda administrar el etopósido
mediante perfusión intravenosa lenta durante un periodo de 30-60 minutos. Si se presenta
hipotensión, esta suele responder a la terapia de apoyo después de interrumpir la
administración. Al reanudar la perfusión, se deberá utilizar un ritmo más lento de
administración.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: broncoespasmo, tos, cianosis, laringoespasmo.
Raros: apnea, neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: las náuseas y los vómitos son las principales toxicidades gastrointestinales
(30-40%). La gravedad de tales náuseas y vómitos suele ser de leve a moderada, precisando
la interrupción del tratamiento en el 1% de los pacientes. Anorexia (10-13%).
Frecuentes: el dolor abdominal y la diarrea (1-13%) se observan con frecuencia. Se ha
observado estomatitis en el aproximadamente 1-6% de los pacientes.
Poco frecuentes: pueden aparecer mucositis y esofagitis.
Raros: se ha observado raramente estreñimiento y problemas al tragar. Se ha notificado
disfagia y alteración del sentido del gusto.

Trastorno hepatobiliar
Frecuente: se ha observado disfunción hepática en el 0-3% de los pacientes. Las dosis
elevadas de etopósido pueden provocar un aumento de los niveles de bilirrubina, SGOT y
fosfatasas alcalinas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: en el 70% de los pacientes se observó alopecia reversible, que a veces
progresó hasta llegar a la calvicie total.
Poco frecuentes: también se ha notificado rash, urticaria, pigmentación y prurito después de
la administración de etopósido.
Muy raros: necrólisis epidérmica tóxica (1 caso mortal). También se ha notificado el
síndrome de Stevens Johnson, pero no se ha podido establecer una relación causal con
etopósido. Dermatitis por radioterapia de recuerdo, síndrome mano-pie.

Trastornos renales y urinarios

MINISTERIO
Se ha demostrado que el etopósido alcanza concentraciones elevadas en riñón e hígado, por
lo que existe la posibilidad de acumulación en casos de deterioro funcional.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Raros: en casos raros se ha observado flebitis después de la inyección de etopósido en
bolus. Esta reacción adversa se puede evitar con la administración de etopósido mediante
perfusión intravenosa durante un periodo de 30-60 minutos. En algunos casos se produce
irritación e inflamación de los tejidos blandos después de la extravasación. Hiperuricemia
por destrucción rápida de las células malignas.

4.9 Sobredosis

La sobredosificación aguda genera formas graves de las reacciones adversas que se
producen normalmente, en particular leucopenia y trombocitopenia.
Se ha comunicado mucositis grave y valores elevados de bilirrubina sérica, SGOT y
fosfatasa alcalina después de la administración de dosis elevadas de etopósido. Se ha
notificado acidosis metabólica y hepatotoxicidad grave después de la administración de
dosis superiores a las recomendadas. El tratamiento de la depresión de la médula ósea es
sintomático, e incluye antibióticos y transfusiones.
Si se produce hipersensibilidad al etopósido, son apropiados los antihistamínicos y los
corticosteroides administrados por vía intravenosa.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacoterapéutica: derivados de la podofilotoxina (ATC: L01CB01).
El etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina usado en el tratamiento de
determinadas enfermedades neoplásicas. Las podofilotoxinas inhiben la mitosis bloqueando
el ensamblaje de los microtúbulos. El etopósido inhibe la progresión del ciclo celular en la
fase premitótica (S avanzada y G2).
No interfiere en la síntesis de los ácidos nucleínicos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La concentración de etopósido en la sangre y los órganos es baja, con valores máximos en
el hígado y los riñones. La unión a proteinas podría ser tan alta como del 98%.
Con la administración intravenosa, la mejor manera de describir la eliminación del
etopósido es un proceso bifásico, con una vida media inicial de 1,5 horas aproximadamente.
Después de la distribución, la vida media es de unas 40 horas. La vida media terminal es de
6-8 horas.
Después de una única dosis intravenosa, el etopósido se excreta por la orina en un 63%
aproximadamente y por las heces en un 31% aproximadamente al cabo de 80 horas.
El etopósido se elimina mediante procesos renales y no renales, como son el metabolismo y
la excreción biliar: El aclaramiento plasmático de etopósido está reducido en pacientes con
disfunción renal.
En adultos, el aclaramiento corporal total de etopósido guarda relación con el aclaramiento
de creatinina, la concentración sérica de albúmina y el aclaramiento no renal. En niños, los
niveles elevados de ALT sérica se asocian a un menor aclaramiento corporal total del

MINISTERIO
fármaco. El uso previo de cisplatino puede provocar una reducción del aclaramiento
corporal total del etopósido.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Se ha demostrado que el etopósido es embriotóxico y teratógeno en experimentos animales
con ratas y ratones.

Existen resultados positivos de las pruebas in vitro e in vivo con respecto a las mutaciones
genéticas y cromosómicas inducidas por el etopósido. Los resultados confirman la sospecha
de un efecto mutágeno en humanos.

No se han realizado pruebas con animales con respecto a la carcinogenicidad. Sobre la base
del efecto perjudicial sobre el ADN y las propiedades mutágenas, el etopósido es
potencialmente cancerígeno.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Macrogol 300, polisorbato 80, alcohol bencílico, etanol, ácido cítrico anhidro.

6.2 Incompatibilidades

Se ha comunicado que los dispositivos de plástico fabricados con polímeros acrílicos o
ABS se agrietan cuando se usan con Etopósido Tevagen, concentrado para solución para
perfusión 20 mg/ml sin diluir. No se ha comunicado este efecto con el etopósido después de
la dilución del concentrado para solución para perfusión siguiendo las instrucciones.

6.3 Período de validez

Antes de abrir el vial
3 años.

Después de la dilución
Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución diluida hasta
una concentración de 0,2 mg/ml o 0,4 mg/ml durante 24 horas a 15-25ºC. Desde un punto
de vista microbiológico, el producto diluido debe utilizarse inmediatamente. En caso
contrario, los tiempos de conservación para uso y las condiciones previas a su utilización
son responsabilidad del usuario y en condiciones normales no deberían ser superiores a 12
horas a 15-25ºC, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsia
validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25ºC, protegido de la luz (conservar los viales en su
acondicionamiento externo). No congelar.

Soluciones diluidas: ver la sección 6.3.
No almacene el producto diluido en un refrigerador (2-8oC) ya que podría producirse su
precipitación.
No se deben usar las soluciones con indicios de precipitación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Cada vial para inyección contiene 100 mg (5 ml) de etopósido.
Cada vial para inyección contiene 500 mg (25 ml) de etopósido.
Cada envase contiene 1 vial o 10 viales de Etopósido Tevagen.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

¡No se debe usar Etopósido Tevagen sin diluir! Diluir con solución salina al 0,9% o
dextrosa al 5%. No se deben usar soluciones en las que se observen indicios de
precipitación.
Para la eliminación y la información sobre seguridad, hay que seguir las directrices sobre la
manipulación segura de los fármacos antineoplásicos. Hay que evitar todo contacto con el
líquido. Durante la preparación y la reconstitución, hay que usar una técnica de trabajo
estrictamente aséptica; las medidas protectoras deben incluir el uso de guantes, máscara,
gafas de seguridad y ropa protectora. Se recomienda el uso de una campana de flujo de aire
laminar vertical (LAF).
Durante la administración hay que llevar guantes. El procedimiento de eliminación de
residuos debe tener en cuenta la naturaleza citotóxica de esta sustancia.
Si el etopósido entra en contacto con la piel, las mucosas o los ojos, lavar inmediatamente a
fondo con agua. Para limpiar la piel se puede usar jabón.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Teva Genéricos Española, S.L.
C/ Guzmán el Bueno, 133
28003 Madrid

8 Nº AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.169

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Diciembre de 1996

10 FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Septiembre de 2006