HELIXATE NEXGEN 1000UI 1INYECTABLE 2,5ML
Información completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | OCTOCOG ALFA |
| Código Nacional: | 901363 |
| Código Registro: | 144003 |
| Nombre de presentación: | HELIXATE NEXGEN 1000UI 1INYECTABLE 2,5ML |
| Laboratorio: | BAYER HEALTHCARE AG |
| Fecha de autorización: | 2000-10-05 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2000-10-05 |
Lease toda la información del prospecto detalladamente antes de empezar a tomar el medicamento.
- Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
- Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.
Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Helixate NexGen 250 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 250 UI/vial.
DCI: octocog alfa
El factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir de
células de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.
Disolvente: Agua para preparaciones inyectables
El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompaña
contiene aproximadamente 100 UI de octocog alfa/ml.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación con
el estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI.
La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco o
ligeramente amarillento.
El disolvente es agua para preparaciones inyectables.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor
VIII).
Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en la
enfermedad de von Willebrand.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la
hemofilia.
Posología
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que
se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del
factor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en
Unidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). Una
Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en
un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo
empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la
actividad plasmática de factor VIII en 1,5% – 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida se
determina utilizando las fórmulas siguientes:
2
I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5
II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas
La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades del
paciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de la
hemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).
La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentes
situaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factor
VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:
Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación
de procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapia
Hemorragia
20 – 40 Repetir cada 12 – 24 horas. Al
Hemartrosis precoz, sangrado
muscular o sangrado de la
cavidad oral
Hemartrosis más extensa, 30 – 60 Repetir la perfusión cada 12 – 24
sangrado muscular o horas durante 3 – 4 días o hasta que
hematoma el dolor y discapacidad se hayan
Sangrados con riesgo vital, 60 – 100 Repetir la perfusión cada 8 – 24
como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgo
garganta, sangrado desaparezca.
gastrointestinal grave
Cirugía
30 – 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta
Menor
Incluyendo extracciones
dentales
Mayor 80 – 100 a) Como dosis en bolo
3
La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso
individual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas,
especialmente en el caso de la dosis inicial.
Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a
administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de las
intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución
mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de
cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y
presentar semividas diferentes.
En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se ha
demostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervenciones
quirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusiones
intravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de
perfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerse
realizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5
ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente.
Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (en
UI/ml)
La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombas
ambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80
como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato
(DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración por
perfusión continua.
En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, deben
administrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3
días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo
de dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.
Pacientes con inhibidores
Debe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los
niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una
dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII.
Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, la
administración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo y
permitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, en
presencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, y
a los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos de
inhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse la
utilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factor
VII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos con
experiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.
Administración
Disolver el preparado según se indica en la sección 6.6.
Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de
administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de
perfusión: 2 ml/min).
Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debe
calcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII.
Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusión
inicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de los
ml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración de
la solución (UI/ml).
4
Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para un
requerido de perfusión paciente de 75 Kg
FVIII IU/h/kg ml/h
Aclaramiento: Concentraciones de la solución de
3 ml/h/kg FVIIIr
100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56
Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durante
hemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas.
Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real y
aclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidad
de perfusión/nivel de FVIII real.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de los
excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que se
produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que la
posible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden ser
signos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituir
tratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacción
anafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactar
con su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida
en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamente
inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en
Unidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores está
correlacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros,
siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se forman
después de los primeros 100 días de tratamiento.
Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un Factor
VIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de
exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores.
Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controlados
cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la
presencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.
En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquier
perfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les
administre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
«exento de sodio».
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se conocen interacciones de Helixate NexGen con con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.
Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de
Helixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólo
se utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8 Reacciones adversas
Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves a
moderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,
Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRA
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIII
Trastornos gastrointestinales Disgeusia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administración
de administración de la inyección
Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafiláctica
Investigaciones Alteración de la presión arterial
Trastornos del sistema nervioso Mareo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en
el tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, el
desarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente.
Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas de
laboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.
Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en
37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs,
definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37
pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaron
inhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) un
título inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidores
para estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).
La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro de
cinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaron
posteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores con
título bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.
En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes con
más de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimiento
durante cuatro años.
6
En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, se
observó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrollado
inhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio del
estudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.
Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente a
las cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo,
existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a las
pequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (ver
secciones 4.3 y 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII
y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII
se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del
factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado
convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina,
formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al
sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en
las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo
accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII,
obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.
La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitro
convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos los
pacientes hemofílicos. El grado y duración de la normalización del TTPa observados tras la
administración de Helixate NexGen son similares a los obtenidos con factor VIII derivado del plasma.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El análisis de los valores de recuperación in vivo registrados en pacientes tratados previamente ha
demostrado un incremento promedio del 2% por UI/Kg de peso corporal para Helixate NexGen. Este
valor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano.
Tras la administración de Helixate NexGen, la actividad máxima del factor VIII disminuye siguiendo una
curva exponencial de dos fases con un promedio desemivida terminal de 15 horas, aproximadamente.
Este valor es similar al observado con el factor VIII derivado del plasma, cuya semivida terminal media
es de 13 horas, aproximadamente. Otros parámetros farmacocinéticos de Helixate NexGen para la dosis
de carga como perfusión son: tiempo medio de residencia [TMR (0 – 48)] 22 horas, aproximadamente;
aclaramiento: 160 ml/h, aproximadamente. El aclaramiento basal medio para 14 pacientes adultos
sometidos a cirugía mayor con perfusión continua es de 188 ml/h, que corresponde a 3,0 ml/Kg/h
(intervalo 1,6-4,6 ml/Kg/h).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Incluso a dosis varias veces superiores a la dosis clínica recomendada (en relación al peso corporal), no
se evidenció ningún efecto tóxico agudo o subagudo de Helixate NexGen en animales de laboratorio
(ratón, rata, conejo y perro).
No se han llevado a cabo estudios específicos de administración repetida de octocog alfa tales como la
toxicidad de reproducción, toxicidad crónica y carcinogénesis, debido a la respuesta inmune a las
proteínas heterólogas entre las especies de mamíferos distintas al hombre.
No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico de Helixate NexGen, ya que no se ha
detectado ningún potencial mutagénico in vivo o in vitro del compuesto precursor de Helixate NexGen.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo
Glicina
Cloruro de sodio
Cloruro de calcio
Histidina
Polisorbato 80
Sacarosa
Disolvente
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos o disolventes.
Sólo debe utilizarse para la reconstitución y administración el equipo que se suministra, ya que pueden
producirse fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII de la coagulación a la
superficie interna de algunos equipos de perfusión.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
Tras la reconstitución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado, no obstante, la
estabilidad química y física en el uso durante 48 horas a 30ºC.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en el embalaje exterior para
protegerlos de la luz..
El medicamento envasado puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25°C) durante un
periodo máximo de 3 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 3 meses;
deberá anotarse la nueva fecha de caducidad en la parte superior del embalaje exterior.
No refrigerar una vez reconstituido. Utilizar el contenido en una sola ocasión. Desechar la solución no
utilizada.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada envase de Helixate NexGen contiene:
· un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho
bromobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)
· un vial con disolvente (vial de vidrio tipo 2, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho
clorobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)
· un envase adicional con:
– 1 trasvasador con filtro
– 1 equipo para venopunción
– 1 jeringa de un solo uso de 5 ml
– dos toallitas estériles impregnadas de alcohol, de un solo uso.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El prospecto incluido en el envase de Helixate NexGen contiene las instrucciones para su preparación y
administración.
El polvo de Helixate NexGen debe reconstituirse únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml de
agua para preparaciones inyectables) utilizando para ello el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril
suministrado. La reconstitución debe realizarse según los procedimientos de buenas prácticas, con
especial atención a las normas de asepsia. Girar suavemente el vial, sin agitar, hasta que se haya disuelto
todo el medicamento. Tras la reconstitución, la solución es transparente. No utilizar Helixate NexGen si
se observan partículas o turbidez en su interior.
Una vez reconstituido, la solución se transfiere a la jeringa estéril desechable suministrada, utilizando
el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Bayer HealthCare AG
D-51368 Leverkusen
Alemania
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/00/144/001
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 04 de agosto de 2000
Fecha de la última renovación: 04 de agosto de 2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Helixate NexGen 500 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 500 UI/vial.
DCI: octocog alfa
El factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir de
células de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.
Disolvente: Agua para preparaciones inyectables
El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompaña
contiene aproximadamente 200 UI de octocog alfa/ml.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación con
el estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI.
La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco o
ligeramente amarillento.
El disolvente es agua para preparaciones inyectables.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor
VIII).
Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en la
enfermedad de von Willebrand.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la
hemofilia.
Posología
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que
se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del
factor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en
Unidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). Una
Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en
un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo
empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la
actividad plasmática de factor VIII en 1,5% – 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida se
determina utilizando las fórmulas siguientes:
11
I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5
II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas
La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades del
paciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de la
hemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).
La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentes
situaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factor
VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:
Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación
de procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapia
Hemorragia
20 – 40 Repetir cada 12 – 24 horas. Al
Hemartrosis precoz, sangrado
muscular o sangrado de la
cavidad oral
Hemartrosis más extensa, 30 – 60 Repetir la perfusión cada 12 – 24
sangrado muscular o horas durante 3 – 4 días o hasta que
hematoma el dolor y discapacidad se hayan
Sangrados con riesgo vital, 60 – 100 Repetir la perfusión cada 8 – 24
como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgo
garganta, sangrado desaparezca.
gastrointestinal grave
Cirugía
30 – 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta
Menor
Incluyendo extracciones
dentales
Mayor 80 – 100 a) Como dosis en bolo
12
La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso
individual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas,
especialmente en el caso de la dosis inicial.
Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a
administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de las
intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución
mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de
cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y
presentar semividas diferentes.
En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se ha
demostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervenciones
quirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusiones
intravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de
perfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerse
realizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5
ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente.
Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (en
UI/ml)
La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombas
ambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80
como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato
(DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración por
perfusión continua.
En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, deben
administrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3
días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo
de dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.
Pacientes con inhibidores
Debe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los
niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una
dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII.
Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, la
administración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo y
permitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, en
presencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, y
a los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos de
inhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse la
utilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factor
VII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos con
experiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.
Administración
Disolver el preparado según se indica en la sección 6.6.
Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de
administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de
perfusión: 2 ml/min).
Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debe
calcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII.
Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusión
inicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de los
ml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración de
la solución (UI/ml).
13
Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para un
requerido de perfusión paciente de 75 Kg
FVIII IU/h/kg ml/h
Aclaramiento: Concentraciones de la solución de
3 ml/h/kg FVIIIr
100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56
Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durante
hemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas.
Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real y
aclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidad
de perfusión/nivel de FVIII real.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de los
excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que se
produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que la
posible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden ser
signos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituir
tratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacción
anafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactar
con su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida
en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamente
inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en
Unidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores está
correlacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros,
siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se forman
después de los primeros 100 días de tratamiento.
Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un Factor
VIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de
exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores.
Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controlados
cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la
presencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.
En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquier
perfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les
administre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
«exento de sodio».
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se conocen interacciones de Helixate NexGen con con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.
Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de
Helixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólo
se utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8 Reacciones adversas
Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves a
moderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,
Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRA
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIII
Trastornos gastrointestinales Disgeusia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administración
de administración de la inyección
Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafiláctica
Investigaciones Alteración de la presión arterial
Trastornos del sistema nervioso Mareo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en
el tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, el
desarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente.
Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas de
laboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.
Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en
37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs,
definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37
pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaron
inhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) un
título inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidores
para estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).
La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro de
cinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaron
posteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores con
título bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.
En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes con
más de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimiento
durante cuatro años.
15
En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, se
observó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrollado
inhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio del
estudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.
Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente a
las cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo,
existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a las
pequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (ver
secciones 4.3 y 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII
y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII
se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del
factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado
convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina,
formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al
sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en
las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo
accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII,
obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.
La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitro
convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos los
pacientes hemofílicos. El grado y duración de la normalización del TTPa observados tras la
administración de Helixate NexGen son similares a los obtenidos con factor VIII derivado del plasma.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
El análisis de los valores de recuperación in vivo registrados en pacientes tratados previamente ha
demostrado un incremento promedio del 2% por UI/Kg de peso corporal para Helixate NexGen. Este
valor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano.
Tras la administración de Helixate NexGen, la actividad máxima del factor VIII disminuye siguiendo una
curva exponencial de dos fases con un promedio desemivida terminal de 15 horas, aproximadamente.
Este valor es similar al observado con el factor VIII derivado del plasma, cuya semivida terminal media
es de 13 horas, aproximadamente. Otros parámetros farmacocinéticos de Helixate NexGen para la dosis
de carga como perfusión son: tiempo medio de residencia [TMR (0 – 48)] 22 horas, aproximadamente;
aclaramiento: 160 ml/h, aproximadamente. El aclaramiento basal medio para 14 pacientes adultos
sometidos a cirugía mayor con perfusión continua es de 188 ml/h, que corresponde a 3,0 ml/Kg/h
(intervalo 1,6-4,6 ml/Kg/h).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Incluso a dosis varias veces superiores a la dosis clínica recomendada (en relación al peso corporal), no
se evidenció ningún efecto tóxico agudo o subagudo de Helixate NexGen en animales de laboratorio
(ratón, rata, conejo y perro).
No se han llevado a cabo estudios específicos de administración repetida de octocog alfa tales como la
toxicidad de reproducción, toxicidad crónica y carcinogénesis, debido a la respuesta inmune a las
proteínas heterólogas entre las especies de mamíferos distintas al hombre.
No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico de Helixate NexGen, ya que no se ha
detectado ningún potencial mutagénico in vivo o in vitro del compuesto precursor de Helixate NexGen.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Polvo
Glicina
Cloruro de sodio
Cloruro de calcio
Histidina
Polisorbato 80
Sacarosa
Disolvente
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos o disolventes.
Sólo debe utilizarse para la reconstitución y administración el equipo que se suministra, ya que pueden
producirse fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII de la coagulación a la
superficie interna de algunos equipos de perfusión.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
Tras la reconstitución, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Se ha demostrado, no obstante, la
estabilidad química y física en el uso durante 48 horas a 30ºC.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar los viales en el embalaje exterior para
protegerlos de la luz..
El medicamento envasado puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25°C) durante un
periodo máximo de 3 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 3 meses;
deberá anotarse la nueva fecha de caducidad en la parte superior del embalaje exterior.
No refrigerar una vez reconstituido. Utilizar el contenido en una sola ocasión. Desechar la solución no
utilizada.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada envase de Helixate NexGen contiene:
· un vial con polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho
bromobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)
· un vial con disolvente (vial de vidrio tipo 2, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho
clorobutílico gris exento de látex y cierre de aluminio)
· un envase adicional con:
– 1 trasvasador con filtro
– 1 equipo para venopunción
– 1 jeringa de un solo uso de 5 ml
– dos toallitas estériles impregnadas de alcohol, de un solo uso.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
El prospecto incluido en el envase de Helixate NexGen contiene las instrucciones para su preparación y
administración.
El polvo de Helixate NexGen debe reconstituirse únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml de
agua para preparaciones inyectables) utilizando para ello el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril
suministrado. La reconstitución debe realizarse según los procedimientos de buenas prácticas, con
especial atención a las normas de asepsia. Girar suavemente el vial, sin agitar, hasta que se haya disuelto
todo el medicamento. Tras la reconstitución, la solución es transparente. No utilizar Helixate NexGen si
se observan partículas o turbidez en su interior.
Una vez reconstituido, la solución se transfiere a la jeringa estéril desechable suministrada, utilizando
el Mix2Vial, equipo de transferencia estéril suministrado.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Bayer HealthCare AG
D-51368 Leverkusen
Alemania
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/00/144/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 04 de agosto de 2000
Fecha de la última renovación: 04 de agosto de 2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Helixate NexGen 1000 UI Polvo y disolvente para solución inyectable.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Factor VIII de coagulación de origen recombinante, 1000 UI/vial.
DCI: octocog alfa
El factor VIII de coagulación de origen recombinante se produce mediante ingeniería genética a partir de
células de riñón de crías de hámster que contienen el gen del factor VIII humano.
Disolvente: Agua para preparaciones inyectables
El medicamento reconstituido con los 2,5 ml de agua para preparaciones inyectables que le acompaña
contiene aproximadamente 400 UI de octocog alfa/ml.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa, en comparación con
el estándar Mega de la FDA, que ha sido calibrado frente al estándar de la OMS en UI.
La actividad específica es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
El polvo seco se presenta en un vial en forma de polvo suelto o sólido friable de color blanco o
ligeramente amarillento.
El disolvente es agua para preparaciones inyectables.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor
VIII).
Este medicamento no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto no está indicado en la
enfermedad de von Willebrand.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la
hemofilia.
Posología
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que
se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del
factor VIII en plasma puede expresarse en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en
Unidades Internacionales (referido al estándar internacional para el factor VIII en plasma). Una
Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en
un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo
empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la
actividad plasmática de factor VIII en 1,5% – 2,5% de la actividad normal. La dosis requerida se
determina utilizando las fórmulas siguientes:
20
I. UI requeridas = peso corporal(kg) x aumento deseado de factor VIII (% del normal) x 0,5
II. Aumento previsto del factor VIII (% del normal) = 2 x UI administradas
La posología y duración del tratamiento sustitutivo deberá individualizarse según las necesidades del
paciente (peso, gravedad del trastorno de la función hemostática, localización e intensidad de la
hemorragia, titulación de inhibidores y del nivel deseado de FVIII).
La tabla siguiente proporciona una guía de los niveles sanguíneos mínimos de factor VIII en diferentes
situaciones clínicas. En el caso de las hemorragias que aparecen en la lista, el nivel de actividad del factor
VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente:
Grado de la hemorragia/Tipo Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación
de procedimiento quirúrgico requerido (%) (horas)/Duración de la terapia
Hemorragia
20 – 40 Repetir cada 12 – 24 horas. Al
Hemartrosis precoz, sangrado
muscular o sangrado de la
cavidad oral
Hemartrosis más extensa, 30 – 60 Repetir la perfusión cada 12 – 24
sangrado muscular o horas durante 3 – 4 días o hasta que
hematoma el dolor y discapacidad se hayan
Sangrados con riesgo vital, 60 – 100 Repetir la perfusión cada 8 – 24
como sangrado intracraneal, de horas hasta que el riesgo
garganta, sangrado desaparezca.
gastrointestinal grave
Cirugía
30 – 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta
Menor
Incluyendo extracciones
dentales
Mayor 80 – 100 a) Como dosis en bolo
21
La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso
individual. En determinadas circunstancias pueden requerirse cantidades superiores a las calculadas,
especialmente en el caso de la dosis inicial.
Durante el tratamiento se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a
administrar y la frecuencia con la que se debe repetir la perfusión. En el caso especial de las
intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión el tratamiento de sustitución
mediante pruebas de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). La respuesta individual de
cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y
presentar semividas diferentes.
En un ensayo clínico, realizado en pacientes adultos con hemofilia A sometidos a cirugía mayor, se ha
demostrado que Helixate NexGen puede utilizarse como perfusión continua en intervenciones
quirúrgicas (antes, durante y después de la operación). En este ensayo, como con otras perfusiones
intravenosas de larga duración, se utilizó heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de
perfusión. Para el cálculo de la velocidad de perfusión inicial, el aclaramiento puede obtenerse
realizando una curva de eliminación previa a la cirugía o bien empezar con un valor promedio (3,0-3,5
ml/Kg/h) y después ajustar en función del paciente.
Velocidad de perfusión (en UI/Kg/h) = Aclaramiento (en ml/h/Kg) x nivel deseado de factor VIII (en
UI/ml)
La estabilidad clínica e in vitro durante la perfusión continua ha sido demostrada empleando bombas
ambulatorias con un reservorio de PVC. Helixate NexGen contiene un nivel bajo de polisorbato 80
como excipiente, del cual se sabe que incrementa la tasa de extracción del di- (2-etilhexil) ftalato
(DEHF) de los materiales de PVC. Este aspecto deberá tenerse en cuenta en la administración por
perfusión continua.
En la profilaxis programada para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, deben
administrarse dosis de 20 a 60 UI de Helixate NexGen por kg de peso corporal, a intervalos de 2 a 3
días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo
de dosificación más corto o dosis mayores. Se han obtenido datos en 61 niños menores de 6 años.
Pacientes con inhibidores
Debe controlarse en los pacientes el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los
niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una
dosis adecuada, debe realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIII.
Si el inhibidor está presente en niveles inferiores a 10 Unidades Bethesda (U.B.) por ml, la
administración adicional de factor VIII de coagulación de origen recombinante puede neutralizarlo y
permitir el tratamiento continuado clinicamente eficaz con Helixate NexGen. No obstante, en
presencia de un inhibidor, las dosis requeridas son variables y deben ajustarse a la respuesta clínica, y
a los valores de la actividad plasmática de factor VIII que se observen. En pacientes con títulos de
inhibidores superiores a 10 U.B. o con una respuesta anamnésica alta deberá considerarse la
utilización del concentrado de complejo protrombínico (activado) (CCPa) o de preparados de factor
VII activado recombinante (rFVIIa). Estos tratamientos deberán ser dirigidos por médicos con
experiencia en el tratamiento de pacientes hemofílicos.
Administración
Disolver el preparado según se indica en la sección 6.6.
Helixate NexGen debe administrarse por vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de
administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de
perfusión: 2 ml/min).
Helixate NexGen puede administrarse mediante perfusión continua. La velocidad de perfusión debe
calcularse en función del aclaramiento y del nivel deseado de FVIII.
Ejemplo: para un paciente de 75 Kg con un aclaramiento de 3 ml/Kg/h, la velocidad de perfusión
inicial debería ser de 3 UI/Kg/h para obtener un nivel de FVIII del 100%. Para el cálculo de los
ml/hora, multiplicar la velocidad de infusión en UI/Kg/h por los Kg de peso corporal/concentración de
la solución (UI/ml).
22
Nivel plasmático Velocidad de Velocidad de perfusión para un
requerido de perfusión paciente de 75 Kg
FVIII IU/h/kg ml/h
Aclaramiento: Concentraciones de la solución de
3 ml/h/kg FVIIIr
100 % (1 UI/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56
Puede requerirse una mayor velocidad de perfusión en situaciones de aclaramiento acelerado durante
hemorragias importantes o en caso de daño tisular extenso durante intervenciones quirúrgicas.
Las velocidades de perfusión subsiguientes deberán calcularse en función del nivel de FVIII real y
aclaramiento recalculada para cada día post-cirugía a partir de la ecuación: aclaramiento = velocidad
de perfusión/nivel de FVIII real.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al principio activo, a las proteínas de ratón o hámster, o a alguno de los
excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como con cualquier otro medicamento proteico para administración intravenosa, es posible que se
produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. Los pacientes deben ser informados de que la
posible aparición de opresión torácica, vértigo, hipotensión leve y náusea durante la perfusión pueden ser
signos precoces de hipersensibilidad y reacción anafiláctica. Cuando sea necesario, se deberá instituir
tratamiento para la hipersensibilidad, incluyendo un tratamiento sintomático. Si se produjera una reacción
anafiláctica, se interrumpirá inmediatamente la inyección o la perfusión y los pacientes deben contactar
con su médico. En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida
en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son exclusivamente
inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en
Unidades Bethesda (U.B.) modificadas, por ml de plasma. El riesgo de desarrollo de inhibidores está
correlacionado con la exposición al factor VIII antihemofílico y con factores genéticos entre otros,
siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de tratamiento. Los inhibidores raramente se forman
después de los primeros 100 días de tratamiento.
Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con título bajo), después de cambiar de un Factor
VIII recombinante a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de
exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores.
Los pacientes tratados con factor VIII de coagulación de origen recombinante deben ser controlados
cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la
presencia de inhibidores. Ver también la sección 4.8 Reacciones adversas.
En un ensayo clínico sobre el uso de la perfusión continua en cirugía, se utilizó como en cualquier
perfusión intravenosa prolongada, heparina para prevenir una tromboflebitis en la zona de perfusión.
En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les
administre Helixate NexGen, se deje constancia del nombre del medicamento y de su número de lote.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente
«exento de sodio».
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se conocen interacciones de Helixate NexGen con con otros medicamentos.
4.6 Embarazo y lactancia
No se han llevado a cabo estudios de reproducción animal con Helixate NexGen.
Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de
Helixate NexGen durante el embarazo y el periodo de lactancia. Por consiguiente, Helixate NexGen sólo
se utilizará en estos casos si está estrictamente indicado.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Helixate NexGen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8 Reacciones adversas
Después de la administración de Helixate NexGen, se han observado efectos adversos de leves a
moderados en casos excepcionales según se presenta en la tabla siguiente:,
Clasificación de órganos del sistema MedDRA Término preferente en MedDRA
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Inhibición del factor VIII
Trastornos gastrointestinales Disgeusia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar Reacción local en el lugar de administración
de administración de la inyección
Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica/anafiláctica
Investigaciones Alteración de la presión arterial
Trastornos del sistema nervioso Mareo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Prurito
La formación de anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en
el tratamiento de pacientes con hemofilia A. En estudios con preparados de factor VIII recombinante, el
desarrollo de inhibidores se observó principalmente en pacientes hemofílicos no tratados previamente.
Por este motivo, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha mediante pruebas de
laboratorio y exámenes clínicos apropiados para determinar la formación de dichos inhibidores.
Helixate NexGen ha sido utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de episodios hemorrágicos en
37 pacientes no tratados previamente (PUPs) y 23 pacientes mínimamente tratados previamente (MTPs,
definidos como aquellos pacientes con menos de 4 días de exposición al tratamiento). Cinco de los 37
pacientes PUPs (14%) y 4 de los 23 MTPs (17%) tratados con Helixate NexGen desarrollaron
inhibidores: en general, 6 de 60 (10%) presentaron un título superior a 10 U.B. y 3 de 60 (5%) un
título inferior a 10 U.B. El valor de la mediana de los días de exposición en la detección de inhibidores
para estos pacientes fue de 9 días (rango 3-18 días).
La mediana de los días de exposición en los ensayos clínicos fue de 114 (rango 4-478 días). Cuatro de
cinco pacientes, que no alcanzaron los 20 días de exposición al final del ensayo, los alcanzaron
posteriormente en el seguimiento posterior al ensayo y uno de los pacientes desarrolló inhibidores con
título bajo. El quinto paciente se perdió en el seguimiento.
En ensayos clínicos con 73 pacientes tratados previamente (PTPs, definidos como aquellos pacientes con
más de 100 días de exposición al tratamiento), no se observaron inhibidores de-novo tras un seguimiento
durante cuatro años.
24
En amplios estudios post-comercialización con más de 1.000 pacientes tratados con Helixate NexGen, se
observó que menos del 0,2% de los pacientes tratados previamente (PTPs) habían desarrollado
inhibidores de-novo. En un subgrupo de pacientes con menos de 20 días de exposición al inicio del
estudio, menos del 11% desarrollaron inhibidores de-novo.
Durante los ensayos, ningún paciente desarrolló títulos de anticuerpos con repercusión clínica frente a
las cantidades mínimas de proteína de ratón y hámster presentes en el medicamento. Sin embargo,
existe la posibilidad de reacción alérgica a los componentes del medicamento, como por ejemplo, a las
pequeñas cantidades de proteína de ratón y hámster, en pacientes con cierta predisposición (ver
secciones 4.3 y 4.4).
4.9 Sobredosis
No se han notificado síntomas de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02B D02.
El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII
y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII
se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del
factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado
convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina,
formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al
sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en
las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo
accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII,
obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diatesis hemorrágica.
La determinación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) es un método de ensayo in vitro
convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El TTPa está alargado en todos los
pacientes hemofílicos. El grado y duraci
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
{jcomments on}