Además de la información genética contenida en en núcleo celular (en los cromosomas), las células cuentan también con una pequeña proporción de ADN extranuclear que se encuentra localizado en las mitocondrias.
Las enfermedades mitocondriales son desordenes resultantes de la deficiencia de una o más proteínas localizadas en las mitocondrias e involucradas en el metabolismo.[1] Hay descritas unas 150 mutaciones que acaban en enfermedades de distinto tipo. Las enfermedades mitocondriales causan el mayor daño a las células del cerebro, corazón, hígado, músculos esqueléticos, riñones y del sistema endocrino y respiratorio. Ya que los tejidos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial son los más sensibles a las mutaciones mitocondriales.
Dependiendo de cuales sean las células afectadas, los síntomas pueden incluir: pérdida del control motor, debilidad muscular y dolor, desordenes gastrointestinales y dificultades para tragar, retardo en el crecimiento, enfermedad cardíaca, enfermedad hepática, diabetes, complicaciones respiratorias, crisis, problemas visuales/auditivos, acidosis láctica, retrasos en el desarrollo y susceptibilidad a las infecciones.[1]
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Como se mencionó, el factor común entre las enfermedades, es la perdida de la capacidad metabólica por parte de las mitocondrias de los tejidos o zonas afectadas. El metabolismo requiere de cientos de reacciones químicas, y cuando uno o más de los intermediarios en estas reacciones no funciona de forma adecuada, hay una crisis energética. Como resultado, los productos del metabolismo incompleto, pueden acumularse como veneno en el cuerpo.
Este veneno puede interrumpir otras reacciones químicas importantes para la supervivencia celular, empeorando aún más la crisis energética. Además, estos venenos pueden actuar como radicales libres (sustancias reactivas que por si solas forman compuestos dañinos con otras moleculas) causando un daño a las mitocondrias a través del tiempo.
La gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales parece en un primer vistazo desproporcionado respecto a la cantidad tan pequeña de ADN mitocondrial en el genoma humano si lo comparamos con la cantidad de ADN presente en el núcleo celular. Sin embargo, este hecho no se debe al capricho de la naturaleza, sino que existen unas causas determinadas y definidas que dan lugar a este hecho:
- Todo el ADN mitocondrial es codificante, mientras que en el nuclear existen múltiples intrones no codificantes de genes.
- Existen menos mecanismos de reparación genética de posibles mutaciones o errores de lectura que en el núcleo.
-
La mitocondria es un orgánulo donde existe una gran presencia de radicales libres.
- Estos dos últimos puntos hacen que la tasa de mutación llegue a ser diez veces mayor que en el núcleo, lo que explica la gran cantidad de enfermedades genéticas de origen mitocondrial.
Para muchos pacientes, la enfermedad mitocondrial es una condición heredada. Un porcentaje incierto de pacientes adquieren los sintomas debido a otros factores, incluyendo toxinas mitocondriales. El tipo de herencia de las enfermedades mitocondriales es por herencia materna.
Herencia materna
Las enfermedades mitocondriales con herencia materna (también conocida como herencia mitocondrial o citoplasmática) son probablemente tan comunes como las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas. Todas las enfermedades de herencia materna son enfermedades mitocondriales.[1] Algunos ejemplos son: el síndrome MELAS, el síndrome MERRF, el síndrome NARP y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
El ADN mitocondrial (mtDNA) es heredado de la madre. Las mujeres siempre pasaran a la descendencia una mutación en el mtDNA, mientras que los varones nunca lo harán. En consecuencia, un hijo comparte la misma secuencia de mtDNA con sus hermanos o hermanas, y madre, pero no con su padre.
Cada una de las células contiene un número variable de copias de mtDNA, a menudo miles. La mayoría de los individuos "normales" tiene células homoplásmicas, es decir, células que contienen mtDNA normal solamente. Los individuos con enfermedad mitocondrial de herencia materna, y sus parientes de parte materna, usualmente tienen células heteroplásmicas, es decir, que parte del mtDNA es normal y parte contiene la mutación. Las proporciones de heteroplasmia difieren, a menudo en forma drástica, entre los miembros familiares de parte materna. Existe un umbral de la proporción de mtDNA mutante a mtDNA normal, que varía en los diferentes tejidos y en las diferentes mutaciones, luego del cual la célula se convierte en deficiente.
Como consecuencia, los sintomas, gravedad, edad de inicio, etc., de una enfermedad mitocondrial pueden variar ampliamente dentro de una familia. De modo que, a pesar de que una madre con una mutación en el mtDNA pasará la mutación a toda su descendencia, no todos los hijos mostrarán los síntomas necesariamente. Y en el caso de que un hijo muestre los síntomas, la enfermedad puede ser muy diferente respecto de sus hermanos dependiendo del porcentaje de mtDNA mutante en cada región del cuerpo. Lo cual constituye una explicación de porque las enfermedades mitocondriales con herencia materna son muy amplias en sus efectos clínicos.
A diferencia de las enfermedades mitocondriales autosomales recesivas, la edad de inicio de las enfermedades mitocondriales de herencia materna se da usualmente a mayor edad, incluyendo desde niños de 1 a 2 años hasta adultos.[1]
Heteroplasmia y homoplasmia
En cada célula existen unas 500 mitocondrias, y cada una de ellas puede tener entre 2 y 10 copias de ADN mitocondrial. Este hecho puede hacer que dentro de una misma células existan distintas poblaciones de mitocondrias.
- Homoplásmico: individuo que posee todas las mitocondrias con el mismo genoma.
- Heteroplásmico: individuo con una mezcla de poblaciones distintas de mitocondrias. Ejemplo: puede tener dos poblaciones diferentes de mitocondrias. Puede ser que la persona tenga en todas sus células los dos tipos mitocondriales o que esté más restringido tenga un tipo de mitocondria en un tejido, y el otro tipo en otro tejido diferente.
La heteroplasmia puede acabar en sustituciones de poblaciones por fenómenos de deriva o selección.
Por tanto, a partir de estos dos conceptos podemos clasificar dos tipos de herencia materna:
- Herencia materna homoplásmica: herencia todo o nada.
- Herencia materna heteroplásmica: afectados según relación de los tipos de mitocondrias.
No confundir con otros tipos tipos de herencia monogénica:
Herencia autosómica recesiva
La herencia autosómica recesiva es probablemente el modelo más común en las enfermedades mitocondriales, incluyendo desórdenes de oxidación de ácidos grasos, ciclo de Krebs, unidades de la cadena de transporte de electrones codificadas en el núcleo, factores de ensamblaje y transportadores.[1] En la herencia autosómica recesiva, los padres son minimamente portadores de la copia defectuosa del gen. Si el ovocito y el espermatozoide que lo fecunda tienen la copia defectuosa del gen, entonces el hijo manifestará la enfermedad.
Por consiguiente, en la herencia autosómica recesiva, estadísticamente hablando, el 25% de la descendencia manifestará la enfermedad, el 50% será portador sano y el 25% restante no portará ninguna copia defectuosa del gen.
A pesar de que existen excepciones (especialmente en los desordenes de oxidación de ácidos grasos), las enfermedades mitocondriales con herencia autosómica recesiva generalmente resultan en enfermedades graves con inicio en la infancia. En hermanos afectados, la enfermedad es parecida en edad de inicio, gravedad y órganos involucrados.[1]
Herencia ligada al X recesiva
En las enfermedades ligadas al X, el defecto genético se localiza en el cromosoma X, y usualmente afecta solo a los varones. Esto se debe a que las mujeres tienen dos cromosomas X (uno de la madre y uno del padre), mientras que los varones tienen solo 1, heredado de la madre. Las mujeres con un cromosoma X normal y uno mutado en general no manifiestan la enfermedad debido a la presencia del gen normal. Sin embargo, estas mujeres tienen el riesgo de pasar el defecto a su descendencia y en consecuencia son llamadas "portadoras". Por otro lado, como un varón solo tiene un cromosoma X, si este es mutado, no tendrá ninguna copia normal y desarrollara la enfermedad.
Si una mujer portadora tiene hijos, habrá un 50% de probabilidad de que pase el gen defectuoso a su descendencia. Si una hija recibe el gen defectuoso de la madre, esta se convertira en portadora también. Si un hijo recibe el gen defectuoso de la madre, este desarrollará la enfermedad.
Una excepción importante es que algunas mujeres pueden presentar una "versión débil" de la enfermedad. En situaciones raras, la enfermedad en los varones es tán grave que es letal antes del nacimiento, de modo que solo se nota la afección en las mujeres. Sin embargo en todas las enfermedades ligadas al X, los varones y las mujeres son afectados de forma diferente, con los varones siempre afectados en forma más grave que las mujeres.
Entre las enfermedades mitocondriales, el tipo más común de deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa (E1 alpha) es ligado al X.[2] Paradojicamente, esta es una de las pocas enfermedades ligadas al X en las que las mujeres heterocigotas manifestan síntomas graves.[3]
Herencia autosómica dominante
En la herencia autosómica dominante, solo una copia del gen defectuoso es necesaria para que se desarrolle la enfermedad asociada. Esto significa que las personas que sufren de la enfermedad, tienen un 50% de pasar el gen defectuoso un individuo de su descendencia. Sin embargo, con un gen normal y uno mutado, estos individuos podrán mostrar o no síntomas de la enfermedad. Y de mostrar síntomas, la gravedad puede variar ampliamente. Respecto de la gran variedad de manifestaciones en individuos con un gen defectuoso, las enfermedades mitocondriales de herencia autosómica dominante y las de herencia materna son parecidaes. Sin embargo, en las enfermedades de herencia autosómica dominante, pero nunca en las de herencia materna, los varones pueden pasar el gen defectuoso a su descendencia.
Entre las enfermedades mitocondriales, una forma rara del síndrome de Kearns-Sayre es de herencia autosómica dominante.[4]
Casos esporádicos (cuando no hay familiares afectados)
En la mayoría de los casos, el paciente es el único miembro de la familia afectado con enfermedad mitocondrial. Estos se llaman casos esporádicos. En estos casos todos los afectados serás heteroplásmicos, ya que siempre que siempre que parece de forma espontánea una enfermedad mitocondrial es heteroplásmica.
No todas las enfermedades mitocondriales tienen un origen principal genético. Por ejemplo, los medicamentos anti-retrovirales usadas para tratar el VIH/SIDA pueden dañar a las mitocondrias y causar síntomas debido a la resultante falla energética. La interrupción del suministro de estas drogas revierte el proceso y los síntomas cesan. Hay muchas otras causas ambientales de enfermedad mitocondrial, y probablemente muchas de las que no se sabe.[1]
La mayoría de las enfermedades mitocondriales probablemente sean tanto genéticas como ambientales en lo que respecta a su origen. Por ejemplo, en el caso de los medicamentos anti-retrovirales, miles de individuos no experimentan problemas con estas drogas, mientras que un grupo reducido si. Es probable entonces que en estos que haya una predisposición genética de unos pocos a una enfermedad "ambiental".
Cuando el origen de la enfermedad es genético, en general la mutación fue heredada, pero esto no es siempre así.[1] Existen nuevas mutaciones. En particular deleciones de mtDNA tienden a ser mutaciones no presentes en la madre o hermanos. Sin embargo, deleciones con duplicaciones son usualmente heredadas.
En conclusión, en los casos en los que el paciente es el único miembro de la familia con enfermedad mitocondrial, la condición es probablemente genética, y puede haber sido heredada o no. Pueden estar involucrado tanto el DNA nuclear como el mtDNA. La herencia es probablemente autosómica recesiva o materna, pero no necesariamente. La condición puede ser no heredada, es decir, deberse a una nueva mutación.
En el mtDNA, la frecuencia de mutaciones es alrededor de 10 veces la correspondiente al ADN nuclear, debido a diferentes motivos como son: la ausencia de histonas protectoras adosadas, la ausencia del efectivo sistema de reparación que posee el DNA nuclear y la exposición a los radicales libres originados en la fosforilación oxidativa.[5]
Las enfermedades como el síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Pearson y la oftalmoplejía progresiva externa se considera que se deben a reacomodamientos en el mtDNA a gran escala, mientras que otras enfermedades, tales como el síndrome MELAS, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, el síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas (MERRF) y otras se deben a mutaciones puntuales en el mtDNA.
Pruebas clínicas de genética molecular
Los estudios se suelen realizar en biopsias de músculo esquelético (donde se concentran gran cantidad de mitocondrias), ya que muchas veces no se detectan en sangre. Métodos empleados para diagnóstico genético de las enfermedades mitocondriasles:
- Southern para detectar grander deleciones o duplicaciones.
- PCR y análisis de mutación concreta.
- Secuenciación del genoma mitocondrial entero.
Complicaciones
- La gravedad de la enfermedad no correlaciona con el grado de heteroplasmia: no se puede hacer diagnóstico predictivo por amniocentesis ni estudiar si los hijos van a tener o no la enfermedad, sólo se pueden hacer estudios para confirmar la enfermedad una vez que ya la padece.
- La presencia o no de la enfermedad no se puede predecir con el grado de heteroplasmia detectado en determinado tejido.
- Puede haber una expresión variable en miembros de una familia con una mutación en homoplasmia.
- No todas las mutaciones dan lugar a fenotipos patológicos.
- Elección del tejido sobre el que realizar el análisis: en tejidos en división desaparecen las mitocondrias anormales, mientras que en los tejidos inactivos se acumulan.
- La distribución por tejidos de la heteroplasmia varía con la edad.
Síntomas más comunes
Las enfermedades mitocondriales pueden afectar las células del cerebro, nervios, músculos, riñones, corazón, hígado, ojos, oídos o páncreas. Según las características del caso, puede haber un órgano afectado, más de uno, o inclusive todos los órganos pueden estar afectados. Dependiendo de las características de la enfermedad, de las características del individuo y de factores ambientales, la gravedad de la enfermedad puede ir desde leve hasta fatal.
Dependiendo de cuales son las células del cuerpo afectadas, algunos de los síntomas pueden ser:
En el cerebro
- retrasos en el desarrollo,
- demencia,
- problemas neuropsiquiátricos,
- migrañas,
- características de autismo,
- retraso mental,
- convulsiones,
- parálisis cerebral atípica,
- accidentes cerebrovasculares
En los nervios
- debilidad (puede ser intermitente),
- ausencia de reflejos,
- desmayos,
- dolor neuropático,
- disautonomía – inestabilidad de la temperatura y otros problemas disautonómicos
En los músculos
- debilidad,
- calambres,
- problemas gastrointestinales,
- pérdida de la movilidad,
- síndrome del intestino irritable,
- hipotonía,
- dolor muscular,
- reflujo esofágico,
- diarrea o constipación
En los riñones
- Acidosis Tubular Renal
En el corazón
- defectos de conducción cardíaca,
- cardiomiopatía
En el hígado
- hipoglucemia,
- insuficiencia hepática
En ojos y oídos
- baja visión y ceguera,
- ptosis,
- oftalmoplejía,
- atrofia óptica,
- hipoacusia y sordera,
- estrabismo adquirido,
- retinitis pigmentosa
En el páncreas y otras glándulas
- diabetes y insuficiencia pancreática exocrina, (incapacidad de producir enzimas digestivas),
- hipoparatiroidismo (calcio bajo),
Sistémicos
- dificultad para aumentar de peso,
- fatiga,
- vómitos,
- baja estatura,
- problemas respiratorios
Clasificación
Encefalomiopatías mitocondriales
Algunos ejemplos de encefalomiopatías mitocondriales son:
-
Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios seudosincopales (MELAS)
- grado variable de deterioro cognitivo y demencia
- acidosis láctica
- accidentes cerebrovasculares
- accidentes isquémicos transitorios
- pérdida de la audición
- pérdida de movilidad
- pérdida de peso
-
Síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas (MERRF)
- epilepsia mioclónica progresiva
- la observación con el microscopio óptico de biopsias musculares coloreadas con coloración tricrómica permite distinguir un patrón en armadura característico, con cúmulos de mitocondrias
- baja estatura
-
Síndrome de Kearns-Sayre
- oftalmoplejía externa
- defectos de conducción cardíaca
- pérdida de audicion neurosensorial
-
Oftalmoplejía externa progresiva (PEO)
- superposición de síntomas con muchas otras encefalomiopatías mitocondriales
Otras enfermedades mitocondriales
-
Diabetes mellitus y sordera (DAD)
- esta combinación en una edad temprana se puede deber a enfermedad mitocondrial
- la diabetes mellitus y la sordera se pueden encontrar juntas también por otras razones
-
Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
- pérdida de la visión comenzando en la edad adulta temprana
- síndrome de Wolff-Parkinson-White
- enfermedad del tipo de la esclerosis múltiple
-
Síndrome de Leigh
- luego del desarrollo normal la enfermedad comienza usualmente en el primer año de vida, pero los primeros síntomas pueden aparecer en la adultez
- ocurre una rápida declinación en la función y es evidenciada por ataques, estados alterados de la conciencia, demencia y falla respiratoria
Leyenda
- ↑ a b c d e f g h Richard Boles, M.D. and Terri Mason, Inheritance & Genetics, United Mitochondrial Disease Foundation
- ↑ Brown, R. M.; Dahl, H.-H. M.; Brown, G. K.: X-chromosome localization of the functional gene for the E1-alpha subunit of the human pyruvate dehydrogenase complex. Genomics 4: 174-181, 1989. PubMed ID: 2737678
- ↑ Brown, G. K.; Otero, L. J.; LeGris, M.; Brown, R. M.: Pyruvate dehydrogenase deficiency. J. Med. Genet. 31: 875-879, 1994. PubMed ID: 7853374
- ↑ Leveille, A. S.; Newell, F. W.: Autosomal dominant Kearns-Sayre syndrome. Ophthalmology 87: 99-108, 1980. PubMed ID: 7383548
- ↑ Genesser, Histología, Pág. 88, 3° Edición, Editorial Médica Panamericana
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