NEBILOX 5 mg comprimidos, 28 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	NEBIVOLOL
Código Nacional:	926535
Código Registro:	65100
Nombre de presentación:	NEBILOX 5 mg comprimidos, 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.
Fecha de autorización:	2002-12-12
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-12-12

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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NEBILOX 5 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido de Nebilox contiene 5 mg de nebivolol (en forma de nebivolol
hidrocloruro): 2,5 mg de SRRR-nebivolol (o d-nebivolol) y 2,5 mg de RSSS-nebivolol (o
l-nebivolol).

Excipientes: lactosa monohidrato entre otros (ver apartado 4.4 y 6.1).
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Comprimidos.
Comprimidos blancos, redondos, ranurados en forma de cruz.
Los comprimidos pueden dividirse en 4 partes iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Hipertensión.
Tratamiento de la hipertensión esencial.

Insuficiencia cardiaca crónica.
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable de leve a moderada, asociado a
tratamiento estándar en pacientes ancianos de 70 o más años.

4.2. Posología y forma de administración

Hipertensión
Adultos:
La dosis es de un comprimido (5 mg) al día, preferentemente a la misma hora del día. Los
comprimidos pueden tomarse durante las comidas.
El efecto de descenso de la presión arterial es evidente después de 1-2 semanas de
tratamiento. En algunos casos, el efecto óptimo se alcanza solo tras 4 semanas de
tratamiento.

Combinación con otros agentes antihipertensivos:
Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentes
antihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto antihipertensivo adicional se ha observado sólo
combinando Nebilox 5 mg con hidroclorotiazida 12,5 – 25 mg.

Pacientes con insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg al día. Si es
necesario, la dosis puede incrementarse a 5 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática:
Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados.
Por consiguiente, la administración de Nebilox en estos pacientes está contraindicada.

Ancianos:
En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día. Si es
necesario, la dosis puede ser incrementada a 5 mg. Sin embargo, dada la limitada experiencia
con pacientes mayores de 75 años, en estos pacientes la administración se debe realizar con
precaución y se deben monitorizar de forma continuada.

Niños y adolescentes:
No se han realizado estudios en niños y adolescentes. Por consiguiente no se recomienda el
uso en niños y adolescentes.

Insuficiencia cardiaca crónica
El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable debe iniciarse con un aumento
gradual de la dosis hasta alcanzar la dosis óptima e individual de mantenimiento.
Los pacientes deben tener una insuficiencia cardiaca crónica estable sin insuficiencia
aguda durante las últimas 6 semanas. Se recomienda que el médico tenga experiencia en
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica.
En pacientes en tratamiento con medicamentos cardiovasculares incluyendo diuréticos
y/o digoxina y/o IECAs y/o antagonistas de la angiotensina II, la dosis de estos
medicamentos debe quedar establecida durante las 2 semanas previas al inicio del
tratamiento con Nebilox.

El ajuste de la dosis inicial debe realizarse de acuerdo a la siguiente pauta a intervalos
semanales o bisemanales según la tolerabilidad del paciente:
1,25 mg de nebivolol, incrementado a 2,5 mg de nebivolol una vez al día, seguido de 5
mg una vez al día y finalmente 10 mg una vez al día.
La dosis máxima recomendada es de 10 mg de nebivolol una vez al día.

El inicio del tratamiento y cada aumento de dosis se debe realizar bajo la supervisión de
un médico experimentado durante un periodo de al menos 2 horas, para asegurar que el
estado clínico (especialmente con respecto a la presión sanguínea, frecuencia cardiaca,
alteraciones de la conducción, signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca)
permanece estable.
La aparición de acontecimientos adversos en los pacientes puede impedir que éstos
reciban la dosis máxima recomendada. Si es necesario, la dosis alcanzada también puede
disminuirse paso a paso y reintroducirse cuando se estime conveniente.
Durante la fase de titulación, y en caso de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o
intolerancia, se recomienda primero reducir la dosis de nebivolol, o interrumpirla
inmediatamente si es necesario (en caso de hipotensión severa, empeoramiento de la
insuficiencia cardiaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia
sintomática o bloqueo auriculo-ventricular).
El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable con nebivolol es generalmente
un tratamiento de larga duración.
No se recomienda interrumpir bruscamente el tratamiento con nebivolol, ya que esto
podría llevar a un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardiaca. Si la
interrupción es necesaria, la dosis semanal debe disminuirse gradualmente a la mitad.
Los comprimidos pueden ser tomados con las comidas.

Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve a moderada, ya que la titulación
hasta la dosis máxima tolerada se ajustará individualmente en cada paciente.
No existe experiencia en pacientes con insuficiencia renal severa (creatinina sérica 250
µmol/L). Por lo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes no está recomendado.

Pacientes con insuficiencia hepática
Los datos en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Por lo tanto, el uso de
Nebilox en estos pacientes está contraindicado.

Ancianos
No se requiere ajuste de dosis, ya que la titulación hasta la dosis máxima tolerada se
ajustará individualmente en cada paciente.

Niños y adolescentes
No se han realizado estudios en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el
uso en niños y adolescentes.

4.3. Contraindicaciones
– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– Insuficiencia hepática o función hepática alterada.
– Insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico o episodios de descompensación de la
insuficiencia cardiaca que requieran tratamiento intravenoso con inotrópicos.
Además, como sucede con otros agentes beta-bloqueantes, Nebilox está contraindicado en:
– Enfermedad del seno, incluyendo bloqueo seno-atrial.
– Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado (sin marcapasos).
– Antecedentes de broncoespasmo y asma bronquial.
– Feocromocitoma no tratado.
– Acidosis metabólica.
– Bradicardia (frecuencia cardiaca inferior a 60 latidos/minuto previo al inicio de la
terapia).
– Hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmHg). - Alteraciones graves de la circulación periférica.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Ver también 4.8 Reacciones adversas.

Las siguientes advertencias y precauciones son aplicables a los antagonistas beta-
adrenérgicos en general.

Anestesia:
El bloqueo beta continuado reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y la
intubación. Si se interrumpe el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberá
discontinuar el antagonista beta-adrenérgico al menos 24 horas antes.
Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica,.
El paciente puede ser protegido frente a reacciones vagales mediante administración
intravenosa de atropina.

Cardiovascular:
En general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado.
En pacientes con cardiopatía isquémica, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos
debe ser discontinuado gradualmente, p. ej. en 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia de
sustitución debe iniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la angina
pectoris.
Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: si el pulso desciende por
debajo de 50 – 55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que
sugieren una bradicardia, se debe reducir la dosis.
Los antagonistas beta-adrenérgicos deben emplearse con precaución:
– en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad de
Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estas
alteraciones.
– en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-
bloqueantes en el tiempo de conducción.
– en pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria mediada
por el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y la
duración de los ataques de angina.
La combinación de nebivolol con antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo y
diltiazem, con medicamentos antiarrítmicos de Clase I, y con medicamentos
antihipertensivos de acción central, generalmente no está recomendada. Para detalles
remitirse a la sección 4.5.

Metabólico/Endocrino:
Nebilox no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos, se debe
tener precaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas
de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones).
Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en el
hipertiroidismo. Una supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas.

Respiratorio:
En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los antagonistas beta-
adrenérgicos deben utilizarse con precaución ya que se puede agravar la broncoconstricción.

Otros:
Los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos
solamente después de un estudio detallado.
Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y la
gravedad de las reacciones anafilácticas.
El inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica con nebivolol requiere una
monitorización regular. Para la posología y modo de administración remitirse a la sección
4.2. La interrupción del tratamiento no debe realizarse bruscamente a menos que esté
claramente indicado. Para mayor información remitirse a la sección 4.2.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben
tomar este medicamento.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas:
Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general

Combinaciones no recomendadas:
Antiarrítmicos de Clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida,
lidocaína, mexiletina, propafenona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de
conducción atrioventricular y puede aumentar el efecto inotrópico negativo (ver apartado 4.4).

MINISTERIO
Antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo / diltiazem: influencia negativa
sobre la contractibilidad y la conducción atrioventricular. La administración intravenosa de
verapamilo en pacientes tratados con beta-bloqueantes puede desencadenar una profunda
hipotensión y un bloqueo atrioventricular (ver apartado 4.4).

Antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa,
rilmenidina): el uso concomitante de medicamentos antihipertensivos de acción central
puede empeorar la insuficiencia cardiaca por un descenso del tono simpático a nivel central
(reducción de la frecuencia cardiaca y del gasto cardíaco, vasodilatación) (ver apartado 4.4).
Una interrupción brusca, particularmente si es previa a la discontinuación de un beta-
bloqueante, puede incrementar el riesgo de «hipertensión de rebote».

Combinaciones que deben usarse con precaución
Medicamentos antiarritmicos de Clase III (Amiodarona): puede potenciarse el efecto sobre
el tiempo de conducción atrio-ventricular.

Anestésicos ­ líquidos volátiles halogenados:
El uso concomitante de antagonistas beta-adrenégicos y anestésicos puede atenuar la
taquicardia refleja e incrementar el riesgo de hipotensión (ver apartado 4.4). Como regla
general, evitar la interrupción repentina del tratamiento beta-bloqueante. El anestesista debe
ser informado cuando el paciente esté tomando Nebilox.

Insulina y fármacos antidiabéticos orales: aunque nebivolol no afecta los niveles de glucosa,
el uso concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones,
taquicardia).

Combinaciones a tener en cuenta
Glucósidos digitálicos: el uso concomitante puede incrementar el tiempo de conducción
atrio-ventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no han mostrado ninguna evidencia
clínica de interacción. Nebivolol no modifica la cinética de la digoxina.

Antagonistas del calcio del tipo de las dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, lacidipino,
nifedipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino): el uso concomitante puede incrementar el
riesgo de hipotensión, y no puede excluirse un aumento del riesgo de deterioro subsiguiente
de la función ventricular sistólica en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Antipsicóticos, antidepresivos (tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas): el uso concomitante
puede aumentar el efecto hipotensor de los beta-bloqueantes (efecto aditivo).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): no afectan al efecto reductor de la
presión sanguínea del nebivolol.

Agentes simpaticomiméticos: el uso concomitante puede contrarrestar el efecto de los
antagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden no oponerse a la
acción alfa-adrenérgica de ciertos agentes simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfa
como beta adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardiaco).

Interacciones farmacocinéticas:

Dado que la isoenzima CYP2D6 está implicada en el metabolismo del nebivolol, la
administración conjunta con sustancias que inhiben esta enzima, especialmente paroxetina,
fluoxetina, tioridazina y quinidina puede llevar a aumentar los niveles plasmáticos de
nebivolol lo que se asocia a un riesgo aumentado de bradicardia intensa y reacciones
adversas.
La administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol,
sin modificar su efecto clínico. La administración conjunta de ranitidina no afectó la
farmacocinética de nebivolol. Dado que Nebilox puede tomarse con las comidas, y los
antiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse.
Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasma
de ambos fármacos, sin modificar el efecto clínico. La administración junto con alcohol,
furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol.
Nebivolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la warfarina.

4.6. Embarazo y lactancia
Uso en el embarazo:
Nebivolol tiene efectos farmacológicos que pueden causar efectos perjudiciales durante el
embarazo y/o en el feto/recién nacido. En general, los bloqueantes beta-adrenérgicos reducen
la perfusión placentaria, lo cual ha sido asociado a retraso en el crecimiento, muerte
intrauterina, aborto o parto prematuro. Pueden producirse efectos adversos (por ejemplo
hipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. Si el tratamiento con
bloqueantes beta-adrenérgicos es necesario, es preferible administrar un bloqueante
adrenérgico beta1-selectivo.
Nebivolol no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si el
tratamiento con nebivolol se considera necesario, se debe monitorizar el flujo sanguíneo
uteroplacentario y el crecimiento del feto. En caso de efectos perjudiciales durante el
embarazo o en el feto, se debe considerar la administración de un tratamiento alternativo. El
recién nacido debe ser estrictamente monitorizado. Durante los 3 primeros días, son
esperables síntomas de hipoglicemia y bradicardia.

Uso durante la lactancia:
Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Se
desconoce si este principio activo se excreta por la lecha humana. La mayoría de beta-
bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos
activos, pasan a la leche materna en grado variable. Por lo tanto, no se recomienda la
lactancia durante la administración de nebivolol.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de
maquinaria. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que Nebilox 5 mg no afecta la
función psicomotora. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientes
deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas están mencionadas separadamente para la hipertensión y para la
insuficiencia cardiaca crónica dada la distinta naturaleza de ambas enfermedades.

Hipertensión
Las reacciones adversas notificadas, que son en la mayoría de los casos de intensidad leve a
moderado, se tabulan a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y según su
frecuencia:

ORGANO / SISTEMA Poco frecuentes Muy raras
Trastornos psiquiátricos pesadillas, depresión
Trastornos del sistema nervioso cefalea, vértigo, síncope
Trastornos oculares visión alterada
Trastornos cardiacos bradicardia, insuficiencia
Trastornos vasculares hipotensión, (aumento de)
Trastornos respiratorios, torácicos y disnea broncoespasmo
mediastínicos
Trastornos gastrointestinales estreñimiento, dispepsia, flatulencia, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido prurito, rash eritematoso edema
subcutáneo angioneurótico, Trastornos del aparato reproductor y impotencia
de la mama
Trastornos generales y alteraciones en cansancio, edema
el lugar de administración

Las siguientes reacciones adversas se han observado también con algunos antagonistas beta-
adrenérgicos: alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno de
Raynaud, sequedad de ojos y toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol.

Insuficiencia cardiaca crónica
Los datos de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica se han
obtenido de un ensayo clínico controlado, en el que se incluyeron 1067 pacientes que fueron
tratados con nebivolol y 1061 pacientes tratados con placebo. En este estudio, se registraron
reacciones adversas que fueron consideradas, como mínimo, posiblemente relacionadas con
la medicación en 449 pacientes tratados con nebivolol (42,1%) y en 334 pacientes tratados
con placebo (31,5%). Las reacciones adversas más frecuentes con nebivolol fueron
bradicardia y mareo, ambas observadas en aproximadamente el 11% de los pacientes. Las
frecuencias correspondientes en el grupo placebo fueron aproximadamente el 2% y el 7%,
respectivamente.
Se registraron las siguientes incidencias de reacciones adversas (como mínimo posiblemente
relacionadas con el medicamento) consideradas específicamente relevantes en el tratamiento
de la insuficiencia cardiaca crónica:
– El empeoramiento de la insuficiencia cardiaca ocurrió en el 5,8% de los pacientes
tratados con nebivolol comparado con el 5,2% de los pacientes tratados con placebo.
– La hipotensión postural fue descrita en un 2,1% de los pacientes tratados con nebivolol
comparado con el 1,0% de los pacientes tratados con placebo.
– La intolerancia al medicamento ocurrió en un 1,6% de los pacientes tratados con
nebivolol comparado con el 0,8% de los pacientes tratados con placebo.
– El bloqueo atrioventricular de primer grado se observó en un 1,4% de los pacientes
tratados con nebivolol comparado con el 0,9% de los pacientes tratados con placebo.
– El edema de las extremidades inferiores fue descrito en un 1,0% de los pacientes tratados
con nebivolol comparado con un 0,2% de los pacientes tratados con placebo.

4.9. Sobredosis
No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con Nebilox.

Síntomas:
Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión,
broncoespasmo e insuficiencia cardiaca aguda.

Tratamiento:
En el caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse
bajo estricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados intensivos. Los niveles de
glucosa en sangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavía
presente en el tracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administración
de carbón activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o
reacciones vagales importantes deben tratarse por administración de atropina o metilatropina.
La hipotensión y el shock deben tratarse con plasma/substitutos del plasma, y si es necesario,
con catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse mediante la
administración intravenosa lenta de hidrocloruro de isoprenalina, empezando con una dosis
de aproximadamente 5 µg/min., o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 µg/min,
hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse
isoprenalina con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede considerarse la
administración intravenosa de 50 – 100 µg/kg de glucagón. Si es necesario, la inyección
puede repetirse pasada una hora, para continuar -si es necesario- con una perfusión i.v. de
glucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede
implantarse un marcapasos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente beta-bloqueante, selectivo.
Código ATC: C07AB12.
Nebivolol es un racemato de dos enantiómeros, SRRR-nebivolol (o d-nebivolol) y RSSS-
nebivolol (o l-nebivolol). Es un fármaco que combina dos actividades farmacológicas:
– Es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores beta: este efecto se atribuye al
enantiómero SRRR (d-enantiómero)
– Tiene una ligera acción vasodilatadora, debido a una interacción con la vía de L-
arginina/óxido nítrico.
Dosis únicas y repetidas de nebivolol reducen el ritmo cardíaco y la presión sanguínea en
reposo y durante el ejercicio, tanto en individuos normotensos como en pacientes
hipertensos. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento crónico.
A dosis terapéuticas, nebivolol carece de antagonismo alfa-adrenérgico.
Durante el tratamiento agudo y crónico con nebivolol en pacientes hipertensos, la resistencia
vascular sistémica disminuye. A pesar de la reducción de la frecuencia cardiaca, la reducción
del gasto cardíaco, tanto en reposo como durante el ejercicio, puede verse limitada debido a
un aumento del volumen sistólico.
La relevancia clínica de estas diferencias hemodinámicas, en comparación con otros
antagonistas de los receptores beta1, no está completamente establecida.
En pacientes hipertensos, nebivolol aumenta la respuesta vascular a acetilcolina (ACh)
mediada por óxido nítrico (NO), la cual está disminuida en pacientes con disfunción
endotelial.

MINISTERIO
En un estudio realizado de morbi-mortalidad, controlado con placebo, que incluyó a 2128
pacientes de 70 años (mediana de edad de 75.2 años) afectos de insuficiencia cardiaca
crónica estable, con o sin deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierda (media
FEVI: 36 ± 12,3%, con la siguiente distribución: FEVI menor de 35% en el 56% de los
pacientes, FEVI entre 35 y 45% en el 25% de los pacientes y FEVI mayor de 45% en el 19%
de los pacientes) seguidos durante una media de tiempo de 20 meses. La administración de
nebivolol como tratamiento añadido a la medicación estándar del paciente, prolongó de
forma significativa el tiempo de aparición de muerte o de hospitalización por causas
cardiovasculares (objetivo principal de eficacia:), con una reducción del riesgo relativo del 14
% (reducción absoluta: 4.2 %). Esta reducción del riesgo se puso de manifiesto tras 6 meses
de tratamiento y se mantuvo a lo largo del tratamiento (mediana de duración: 18 meses).La
eficacia de nebivolol se mostró independiente de la edad, el sexo, o la fracción de eyección
del ventrículo izquierdo de la población en estudio. El beneficio sobre la mortalidad de
cualquier origen no mostró significación estadística frente a placebo (reducción absoluta:
2,3%). En los pacientes tratados con nebivolol se observó una reducción de la muerte súbita
(4.1 % vs 6.6%, reducción relativa del 38%).

Estudios in vitro e in vivo en animales han demostrado que nebivolol no tiene actividad
simpaticomimética intrínseca.
Estudios in vitro e in vivo en animales demuestran que, a dosis farmacológicas, nebivolol no
tiene acción estabilizadora de membrana.
En voluntarios sanos, nebivolol no tiene efecto significativo sobre la capacidad máxima de
ejercicio ni la resistencia.

5.2. Propiedades farmacocinéticas
Ambos enantiómeros de nebivolol son rápidamente absorbidos después de su administración
oral. La absorción de nebivolol no se afecta por la comida; nebivolol se puede administrar
con o sin comida.
Nebivolol se metaboliza ampliamente, en parte a hidroxi-metabolitos activos. Nebivolol se
metaboliza vía hidroxilación alicíclica y aromática, N-desalquilación y glucuronidación;
además, se forman glucurónidos de los hidroxi-metabolitos. El metabolismo de nebivolol
mediante hidroxilación aromática está supeditado al polimorfismo oxidativo genético que
depende de CYP2D6.
La biodisponibilidad oral de nebivolol como promedio es del 12% en metabolizadores
rápidos y es virtualmente completa en metabolizadores lentos. En el estado de equilibrio y
para iguales niveles de dosis, el máximo de concentración plasmática para nebivolol
inalterado es unas 23 veces mayor en los metabolizadores lentos que en los metabolizadores
extensivos. Cuando se considera fármaco inalterado más metabolitos, la diferencia en el
máximo de concentraciones plasmáticas es de 1,3 a 1,4 veces. A causa de la variación debida
al metabolismo, la dosis de Nebilox siempre debe ajustarse de forma individual a los
requerimientos del paciente: los metabolizadores lentos pueden requerir dosis inferiores.
En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los enantiómeros de
nebivolol son de una media de 10 horas. En metabolizadores lentos, son de 3 a 5 veces más
largas. En los metabolizadores rápidos, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS son
ligeramente superiores a los del enantiómero SRRR. En los metabolizadores lentos, esta
diferencia es mayor.
En los metabolizadores rápidos las semividas de eliminación de los hidroximetabolitos de
ambos enantiómeros son de una media de 24 horas, y unas dos veces más en los
metabolizadores lentos.
Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio en la mayoría de los individuos
(metabolizadores rápidos) se alcanzan en 24 horas para nebivolol y en pocos días para los
hidroxi-metabolitos.
Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis entre 1 y 30 mg. La
farmacocinética de nebivolol no se afecta por la edad.
En plasma, ambos enantiómeros de nebivolol están predominantemente ligados a albúmina.
La unión a proteínas plasmáticas de SRRR-nebivolol es del 98,1%, y del 97,9% para el
RSSS-nebivolol.
Una semana después de la administración, el 38% de la dosis es excretada en la orina y el
48% en las heces. La excreción urinaria de nebivolol no modificado es de menos del 0,5% de
la dosis.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos obtenidos de estudios convencionales de genotoxicidad y
carcinogénesis potencial, no muestran un riesgo especial para los humanos.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Polisorbato 80, hipromelosa, lactosa monohidrato, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio,
celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

6.2. Incompatibilidades
No aplicable.

6.3. Período de validez
3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no necesita condiciones especiales de almacenamiento.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Los comprimidos se presentan en envase blister (blister PVC/aluminio).
Formatos de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 comprimidos.

Puede ser que no todos los formatos estén comercializados

6.6. Instrucciones de uso / manipulación
Ningún requisito especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.
1, Avenue de la Gare
L -1611, Luxemburgo

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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65.100

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de diciembre de 2002
Fecha de la última renovación: 18 de octubre de 2005
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2006