NERVOL 125 mg comprimidos, 7 COMPRIMIDOS

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	BROMOVINILDESOXIURIDINA
Código Nacional:	783126
Código Registro:	64901
Nombre de presentación:	NERVOL 125 mg comprimidos, 7 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	GUIDOTTI, S.P.A.
Fecha de autorización:	2002-07-09
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-07-09

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Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
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Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NERVOL 125 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido contiene 125 mg de brivudina.
Para los excipientes, ver punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Comprimidos de color blanco o prácticamente blanco, de caras planas y bordes biselados.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento precoz del herpes zoster agudo en adultos inmunocompetentes.

4.2. Posología y forma de administración

En adultos, un comprimido de NERVOL una vez al día durante 7 días.

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, preferentemente dentro de las 72 horas siguientes a
la aparición de las primeras manifestaciones cutáneas (generalmente inicio del rash) ó 48 horas
desde la aparición de la primera vesícula. Los comprimidos deben tomarse todos los días a la
misma hora aproximadamente. Si los síntomas persisten o empeoran durante los 7 días de
tratamiento, se debe aconsejar al paciente que consulte a su médico. El medicamento está
indicado para tratamientos a corto plazo.

Este tratamiento reduce además el riesgo de desarrollo de neuralgia postherpética en pacientes de
más de 50 años de edad, con la posología aconsejada arriba indicada (un comprimido de
NERVOL una vez al día durante 7 días).

Después de un primer ciclo de tratamiento (7 días) no debe seguirse un segundo ciclo.

Pacientes ancianos
No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de más de 65 años de edad.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se observan cambios significativos en la exposición sistémica a brivudina como consecuencia
de una insuficiencia hepática o renal; por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes
con insuficiencia renal moderada a grave así como en pacientes con insuficiencia hepática
moderada a grave (Ver punto 5.2)

4.3. Contraindicaciones

NERVOL no debe administrarse en caso de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los
excipientes.

Pacientes en quimioterapia antineoplásica
El uso de NERVOL está contraindicado en pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica,
especialmente si están tratados con 5-fluorouracilo (5-FU) incluyendo también sus preparaciones
tópicas, sus profármacos (por ejemplo capecitabina, floxuridina, tegafur) y combinación de
fármacos que contengan estos principios activos u otras 5-fluoropirimidinas (Ver punto 4.4. y
4.5).

Pacientes inmunodeficientes
Está contraindicado el empleo de NERVOL en pacientes inmunodeficientes, como por ejemplo
los que reciben quimioterapia antineoplásica, tratamiento inmunosupresor o terapia con
flucitosina en micosis sistémicas graves.

Niños
No está indicado el uso de NERVOL en este grupo de edad dado que la seguridad y la eficacia de
NERVOL en niños no ha sido probada suficientemente.

Embarazo y lactancia
NERVOL está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes (Ver punto 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

NERVOL y 5-fluorouracilo, incluyendo también sus preparaciones tópicas o sus
profármacos (por ejemplo capecitabina, floxuridina, tegafur) o combinación de fármacos
que contengan estos principios activos y otras 5-fluoropirimidinas (por ejemplo flucitosina)
no deben administrarse concomitantemente, siendo necesario respetar un intervalo mínimo
de 4 semanas antes de iniciar un tratamiento con fármacos 5-fluoropirimidínicos.
Como precaución adicional debe monitorizarse la actividad de la enzima DPD (enzima
dihidropirimidina dehidrogenasa) antes de iniciar cualquier tratamiento con 5-
fluoropirimidinas en pacientes que hayan sido tratados recientemente con NERVOL.

NERVOL no debe administrarse si las manifestaciones cutáneas están ya totalmente
desarrolladas.
NERVOL debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticas
proliferativas tal como la hepatitis.
Al contener lactosa entre sus excipientes, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso concomitante contraindicado con 5-fluorouracilo (incluyendo también sus preparaciones
tópicas y profármacos, tales como capecitabina, floxuridina, tegafur) u otras 5-fluoropirimidinas
tales como flucitosina.
Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de las fluoropirimidinas, es
potencialmente fatal.

Brivudina, a través de su principal metabolito bromovinil uracilo (BVU), ejerce una inhibición
irreversible de la dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), una enzima que regula el metabolismo
tanto de los nucleósidos naturales (p. e. timidina) como de medicamentos tipo pirimidina tal como
5-fluorouracilo (5-FU). Como consecuencia de la inhibición enzimática, se produce una sobre-
exposición y un aumento de la toxicidad del 5-FU.
La evidencia clínica muestra que, en adultos sanos que están siguiendo un tratamiento con
NERVOL (125 mg una vez al día durante 7 días), se consigue una recuperación funcional
completa de la actividad de la enzima DPD a los 18 días de la última dosis.

NERVOL y 5-fluorouracilo u otras 5-fluoropirimidinas tales como capecitabina, floxuridina y
tegafur (o combinación de fármacos que contengan estos principios activos) o flucitosina no
deben ser administrados concomitantemente, y debe respetarse un periodo mínimo de 4 semanas
antes de iniciar el tratamiento con medicamentos tipo 5-fluoropirimidina. Como precaución
adicional, debe monitorizarse la actividad de la enzima DPD antes de empezar un tratamiento con
medicamentos tipo 5-fluoropirimidina en pacientes que hayan sido tratados recientemente con
NERVOL.

En caso de administración accidental de 5-FU y medicamentos relacionados a pacientes tratados
con NERVOL, ambos medicamentos deberán ser interrumpidos y deberán tomarse medidas
intensivas para reducir la toxicidad de 5-FU. Se recomienda una rápida hospitalización así como
medidas para prevenir infecciones sistémicas y la deshidratación. Los síntomas de toxicidad por
5-FU son náuseas, vómitos, diarrea y, en muchos casos, estomatitis, neutropenia y depresión de la
médula ósea.

Otra información:
No se ha demostrado que NERVOL tenga capacidad para inducir o inhibir el sistema enzimático
hepático P450.

La toma de alimentos no afecta significativamente la absorción de brivudina.

4.6. Embarazo y lactancia

NERVOL está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes.

En estudios en animales no se han observado efectos embriotóxicos ni teratogénicos. Los efectos
fetotóxicos aparecieron únicamente a dosis elevadas. No obstante, no se ha demostrado la
seguridad de NERVOL durante el embarazo.

En estudios en animales se ha comprobado que la brivudina y su metabolito principal, bromovinil
uracilo (BVU), pasan a la leche materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay estudios sobre el efecto de NERVOL sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar
máquinas. Si se conducen vehículos, se maneja maquinaria o se trabaja sin adecuadas medidas de
seguridad, debe tenerse en cuenta que se han descrito casos poco frecuentes de mareo y de
somnolencia con el uso de brivudina.

4.8. Reacciones adversas

Brivudina ha sido administrada a más de 3900 pacientes en ensayos clínicos. La única posible
reacción adversa descrita con frecuencia fueron las náuseas (2,1%). La incidencia y naturaleza de
las reacciones adversas descritas para brivudina son consistentes teniendo en cuenta las descritas
para otros agentes nucleósidos antivirales de la misma clase. Las potenciales reacciones adversas
a brivudina son reversibles y se presentan generalmente con intensidad leve a moderada.

MINISTERIO
En la siguiente tabla se muestran las potenciales reacciones adversas al fármaco clasificadas por
órganos y sistemas, según un orden decreciente.

Clasificación por órganos y
sistemas
Trastornos hematológicos y del Granulocitopenia, eosinofilia,
sistema linfático anemia, linfocitosis, monocitosis
Trastornos del metabolismo y Anorexia
nutricionales
Trastornos psiquiátricos Insomnio
Trastornos del sistema nervioso Cefalea, mareo, vértigo,
Trastornos gastrointestinales Náuseas Dispepsia, vómitos, dolor
Trastornos hepato-biliares Hígado graso, aumento de
Trastornos de la piel y tejido Reacciones alérgicas (Prurito,
subcutáneo rash eritematoso, aumento de la
Trastornos generales Astenia, fatiga

4.9. Sobredosificación

No se han registrado casos de sobredosificación aguda con NERVOL. En caso de
sobredosificación accidental o intencionada, debe instaurarse un tratamiento sintomático y de
soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Antiviral
Código ATC: J05 AB 15

Brivudina, principio activo de NERVOL, es uno de los más potentes análogos a nucleósidos
inhibidores de la replicación del virus varicela-zoster (VVZ). Resultan especialmente sensibles las
cepas clínicas de VVZ. En células infectadas por el virus, brivudina experimenta una serie
secuencial de fosforilaciones que dan lugar a la brivudina-trifosfato, que es la responsable de la
inhibición de la replicación viral. La conversión intracelular de brivudina en sus derivados
fosforilados está catalizada por enzimas virales codificadas, especialmente la timidina kinasa. La
fosforilación ocurre sólo en las células infectadas, lo cual explica la elevada selectividad de la
brivudina hacia las células infectadas.

La brivudina-trifosfato, una vez formada en las células infectadas por los virus, persiste
intracelularmente durante más de 10 horas e interactúa con la ADN polimerasa viral. Esta
interacción da lugar a una potente inhibición de la replicación viral. El mecanismo de resistencia
se basa en la deficiencia de timidina kinasa viral (TK). Sin embargo, en la práctica clínica, el
tratamiento antiviral crónico y la inmunodeficiencia de los pacientes son requisitos para que se
produzca la resistencia. Resulta poco probable que esto ocurra, dadas las condiciones exigidas en
las indicaciones y la posología.

MINISTERIO
La concentración de brivudina capaz de inhibir in vitro la replicación viral (IC50) corresponde a
0,001 g/ml (rango 0,0003 0,003 g/ml). Así pues, brivudina es aproximadamente unas 200 a
1000 veces más potente que aciclovir y penciclovir sobre la inhibición in vitro de la replicación
VVZ. Las concentraciones plasmáticas de brivudina en humanos que han recibido el régimen
posológico propuesto (125 mg o.d.) alcanzan una concentración máxima (Cssmax) de 1,7 g/ml
(1000 veces la IC50 in vitro) y una concentración mínima (Cssmin) de 0,06 g/ml (por lo menos 60
veces la IC50). Brivudina tiene un inicio de acción muy rápido en condiciones de máxima
replicación viral, alcanzando el 50% de inhibición de la replicación viral dentro de la primera hora
de exposición al fármaco. Brivudina muestra actividad antiviral también en animales de
experimentación infectados por virus de simio (mono) o por virus herpes simple tipo 1 (ratones y
cobayos). Brivudina es activa frente a virus herpes simple tipo 1, mientras que no tiene actividad
significativa frente a virus herpes simple tipo 2.

La inhibición de la replicación vírica es la base de la eficacia de NERVOL por lo que respecta a la
aceleración de la resolución de las manifestaciones cutáneas de los pacientes en la fase precoz del
herpes zoster. La elevada potencia antiviral in vitro de brivudina se pone de manifiesto en la
mayor eficacia clínica observada en la variable tiempo que transcurre entre el inicio del
tratamiento hasta la última erupción vesicular en los estudios comparativos frente al aciclovir: el
tiempo medio con brivudina se redujo en un 25% (13.5 horas) en comparación con aciclovir (18
horas). Además, el riesgo relativo de desarrollo de neuralgia postherpética (NPH) fue un 25% más
bajo con brivudina (comunicada en el 33% de los pacientes con NPH) en comparación con
aciclovir (comunicada en el 43% de los pacientes con NPH) en pacientes inmunocompetentes de
más de 50 años de edad, que fueron tratados para el herpes zoster.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Brivudina se absorbe rápidamente después de la administración oral de NERVOL. La
biodisponibilidad de brivudina es alrededor del 30% de la dosis oral de NERVOL, debido al
importante metabolismo de primer paso. La concentración plasmática máxima media de brivudina
en estado de equilibrio estacionario es de 1,7 g/ml y se alcanza al cabo de una hora de la
administración de una dosis oral de 125 mg de NERVOL. Los alimentos retrasan ligeramente la
absorción de brivudina aunque ello no influye en la cantidad total de fármaco absorbido.

Distribución
Brivudina se distribuye ampliamente en los tejidos tal y como indica su elevado volumen de
distribución (75 l). Brivudina se une de forma importante a proteínas plasmáticas (>95%).

Biotransformación
Brivudina se metaboliza de forma rápida y extensa a través de la enzima pirimidina fosforilasa.
Ésta separa la fracción que tiene estructura de monosacárido dando lugar al bromovinil uracilo
(BVU), un metabolito desprovisto de actividad virostática. BVU es el único metabolito detectado
en el plasma humano, siendo su pico de concentración plasmática doble que la del principio
activo. BVU es posteriormente metabolizado a ácido uracilacético, el principal metabolito polar
encontrado en la orina humana, aunque indetectable en plasma.

Eliminación
Brivudina se elimina de forma eficiente, con un aclaramiento total de 240 ml/min. La semivida
plasmática terminal de brivudina es de aproximadamente 16 horas. Brivudina se elimina a través
de la orina (65% de la dosis administrada) principalmente como ácido uracilacético y compuestos
más polares tipo urea. La brivudina no metabolizada representa menos del 1% de la dosis de
NERVOL excretada en la orina.
Los parámetros farmacocinéticos de BVU, en lo que respecta a la semivida de eliminación
terminal y al aclaramiento, son del mismo orden de magnitud que los de brivudina.

Linealidad/No-linealidad
Se observa una cinética lineal dentro de un ámbito de dosis entre 31,25 a 125 mg.

El estado de equilibrio estacionario de brivudina se alcanza después de 5 días de administración
diaria de NERVOL, y no hay indicios de acumulación posterior.

Los principales parámetros farmacocinéticos de brivudina en los ancianos (AUC, Cmax y semivida
de eliminación) así como en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de
creatinina entre 26 a 50 ml/min/1,73 m3 de superficie corporal y <25 ml/min/1,73 m3 de superficie corporal respectivamente), y pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Grado A-B de la clasificación de Child-Pugh) son comparables a los de los sujetos control y, por lo tanto, en estos casos no es necesario un ajuste de dosis.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no indican un riesgo especial para el tratamiento a corto plazo en humanos,
en base a estudios convencionales de seguridad farmacológica, de genotoxicidad, de potencial
carcinogenético y de toxicidad de la reproducción.

Los efectos preclínicos de toxicidad aguda y crónica se han observado en estudios de corta
duración con niveles de exposición muy superiores a la exposición máxima en humanos. Los
datos procedentes de estudios de larga duración en animales con exposición diaria al fármaco
cercana al rango clínico, no se consideran significativos para los tratamientos de corta duración
en humanos. En todas las especies, el hígado es el órgano diana para la toxicidad en los estudios
preclínicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, povidona K 24-27, estearato de magnesio.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Período de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Mantener el blister dentro del envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

a) Naturaleza del recipiente.
Blister compuesto de una lámina rígida y opaca de PVC y de una lámina de aluminio.

b) Contenido del recipiente.
Envase original con 7 comprimidos.
Envase clínico con 35 (5 x 7) comprimidos.
Envase de muestra con 1 comprimido.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORI GUIDOTTI, S.p.A.
Via Livornese 897, Loc. «La Vettola» (San Piero a Grado, PISA)
Italia

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.901

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Julio 2002
Fecha de la última renovación: Junio 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2006.

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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