NIPENT 10 mg polvo para solucion inyectable o para perfusion, 1 VIAL

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	PENTOSTATINA
Código Nacional:	710764
Código Registro:	59993
Nombre de presentación:	NIPENT 10 mg polvo para solucion inyectable o para perfusion, 1 VIAL
Laboratorio:	MAYNE PHARMA PLC
Fecha de autorización:	1994-06-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1994-06-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DE LA ESPECIALIDAD:

NIPENTR 10 mg polvo para solución inyectable o para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Un vial contiene 10 mg de pentostatina.
Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1. La solución reconstituida (ver epígrafe 6.6),
contiene 2 mg/ml de pentostatina .

3. FORMA FARMACÉUTICA

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· Polvo para solución inyectable
· Polvo para solución para perfusión

Los viales contienen un polvo o sustancia sólida de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas:

La pentostatina está indicada como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos
con leucemia de células peludas (tricoleucemia).

4.2 Posología y forma de administración:

La pentostatina está indicada para pacientes adultos.

Administración a los pacientes

Previo a la administración de la pentostatina se recomienda hidratar a los pacientes con
500 a 1.000 ml de glucosa al 5% sola, o glucosa al 5% en suero salino al 0,18% o 0,9%, o
glucosa al 3,3% en suero salino al 0,3%, o glucosa al 2,5% en suero salino al 0,45%, o
equivalente. Con posterioridad a la administración de la pentostatina deben ser
administrados otros 500 ml adicionales de glucosa al 5% sola, o glucosa al 5% en suero
salino al 0,18% o 0,9%, o glucosa al 2,5% en suero salino al 0,45%, o equivalente.

La posología recomendada de la pentostatina para el tratamiento de la leucemia de células
peludas es de 4 mg/m2 administrado en dosis única a semanas alternas. La pentostatina
puede administrarse de forma intravenosa en bolo o diluida en un volumen mayor durante
un período de 20 – 30 minutos. (Ver Instrucciones de uso/manipulación[6.6]).

No se recomienda la administración de dosis superiores.

En los estudios clínicos no se han comunicado lesiones por extravasación.

La duración óptima del tratamiento no ha sido determinada. En ausencia de toxicidad
grave y al observarse una mejoría mantenida, el paciente debe seguir siendo tratado hasta
que se logre una remisión completa. Aunque aún no ha sido totalmente establecido, se
recomienda la administración de dos dosis adicionales tras lograr la remisión completa.

Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a los 6 meses en todos los pacientes que
reciban pentostatina. El tratamiento con pentostatina deberá discontinuarse si no se ha
alcanzado una remisión completa o parcial.

Si se observa en el paciente una remisión parcial, el tratamiento con la pentostatina deberá
continuarse con el objeto de intentar alcanzar una remisión completa. Con posterioridad a
haber logrado una remisión completa, se recomienda la administración de dos dosis
adicionales de pentostatina. Posteriormente el tratamiento con pentostatina deberá de ser
interrumpido. Si la máxima respuesta al tratamiento conseguida después de 12 meses es
una remisión parcial, se recomienda la interrupción del tratamiento con pentostatina.

Puede ser necesaria la suspensión o interrupción de dosis individuales cuando se observen
reacciones adversas graves. El tratamiento con el fármaco deberá suspenderse en
pacientes que presenten un rash grave, y suspenderse o discontinuarse en pacientes que
muestren evidencias de toxicidad sobre el sistema nervioso.

En pacientes tratados con pentostatina que presenten infección activa deberá suspenderse
el tratamiento con la pentostatina, que podrá reiniciarse cuando la infección esté
controlada.

Dosis en Pacientes con Citopenias

No se recomienda la reducción de la dosis al inicio del tratamiento con pentostatina en
pacientes con anemia, neutropenia, o trombocitopenia. Asimismo, durante el tratamiento,
en pacientes con anemia y trombocitopenia, tampoco se recomienda realizar reducciones
de dosis. La pentostatina deberá suspenderse temporalmente si, en un paciente con un
recuento inicial de neutrófilos superior a 500 células/mm3, desciende el recuento absoluto
de neutrófilos durante el tratamiento a valores por debajo de 200 células/mm3, pudiendo
ser reanudado el tratamiento cuando el recuento regrese a los valores previos a la
administración.

Dosis en Insuficiencia Renal

Por el momento la experiencia en pacientes con descenso de la función renal
(aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) es aún limitada. En dos pacientes con deterioro de la función renal (aclaramientos de creatinina de 50 y 60 ml/min) se obtuvo una remisión completa sin efectos adversos inusuales después de ser tratados con 2 mg/m2. No obstante, dado lo limitado de esta experiencia, pentostatina está contraindicada en aquellos pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea < 60 ml/min.

Insuficiencia hepática

A causa de la limitada experiencia en el tratamiento de pacientes con disfunción hepática,
el tratamiento de estos pacientes deberá realizarse con precaución.

Administración en pacientes ancianos

La posología de pentostatina recomendada en el tratamiento de la leucemia de células
peludas en pacientes ancianos es de 4 mg/m2 administrada a dosis única en semanas

MINISTERIO
alternas. En los estudios clínicos que incluyeron pacientes con más de 65 años, no se
comunicaron efectos adversos específicos para este grupo de edad.

Utilización en pediatría

La leucemia de células peludas es una enfermedad de adultos, más frecuente en la sexta
década de la vida. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Nipent en niños.

4.3 Contraindicaciones:

La pentostatina está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al
principio activo o a cualquiera de los excipientes.

La pentostatina está contraindicada en pacientes con deterioro de la función renal
(aclaramiento de creatinina < 60 ml/min).

La pentostatina está contraindicada en pacientes con infección activa.

La pentostatina está contraindicada durante el embarazo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Advertencias

La pentostatina deberá ser administrada bajo la supervisión de un médico cualificado y
con experiencia en el uso de los quimioterápicos anticancerosos. No se recomienda el
empleo de dosis superiores a las especificadas (ver Administración a los Pacientes [4.2]).
En los estudios en Fase I en que se utilizaron dosis de pentostatina superiores a las
recomendadas (20 – 50 mg/m2/ciclo) se observó toxicidad grave dosis-limitante a nivel
renal, hepático, pulmonar y del SNC.

En un estudio clínico en pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria en el que se
utilizó pentostatina, a las dosis recomendadas, en combinación con fosfato de fludarabina,
4 de los 6 pacientes admitidos en el estudio presentaron toxicidad pulmonar grave o fatal.
Por lo tanto no se recomienda el uso de la pentostatina en combinación con fosfato de
fludarabina.

Los estudios bioquímicos han demostrado que pentostatina aumenta los efectos de la
vidarabina, un nucleósido purínico con actividad antivírica. El uso conjunto de vidarabina
y pentostatina puede producir un aumento de las reacciones adversas asociadas con cada
uno de estos fármacos. No se ha establecido el beneficio terapéutico de esta combinación
farmacológica.

Los pacientes con leucemia de células peludas pueden presentar mielosupresión, en
especial durante los primeros ciclos de tratamiento. En algunas ocasiones, los pacientes
con infecciones previas al tratamiento con pentostatina han desarrollado un
empeoramiento de su estado y muerte, mientras que en otros se ha logrado una remisión
completa. Los pacientes con infecciones deberán de ser tratados solo cuando el beneficio
potencial del tratamiento justifique el riesgo potencial para el paciente. Debe intentarse
controlar la infección antes de iniciar o reiniciar el tratamiento.

En pacientes con leucemia de células peludas progresiva, los ciclos iniciales de
tratamiento con pentostatina estuvieron asociados con empeoramiento de la neutropenia.
Por lo tanto, es necesaria la realización frecuente de hemogramas completos durante este
período. Si después de los ciclos iniciales aún se mantiene una neutropenia grave, deberá
evaluarse el estado de la enfermedad en el paciente, incluyendo un estudio de la médula
ósea.

La pentostatina puede tener efectos perjudiciales sobre el genotipo. Por tanto, se
recomienda que los varones que vayan a ser sometidos a tratamiento con pentostatina, se
abstengan de engendrar hijos durante el tratamiento y en los 6 meses posteriores. En
mujeres en edad fértil debe garantizarse la anticoncepción. Si durante el tratamiento, se
produjera un embarazo debe considerarse la posibilidad de una consulta genética.

Régimen para trasplantes de médula ósea con dosis elevadas de ciclofosfamida
Se han comunicado en la literatura casos de edema pulmonar agudo e hipotensión que
producen la muerte, en pacientes tratados con pentostatina en combinación con
carmustina, etopósido y dosis elevadas de ciclofosfamida como parte del régimen
ablasivo en trasplantes de médula ósea. No se recomienda la combinación de pentostatina
y dosis elevadas de ciclofosfamida.

Durante el tratamiento con pentostatina se observaron elevaciones en los parámetros de
función hepática que, generalmente, fueron reversibles.

En los estudios iniciales se observó la presencia de toxicidad renal a dosis elevadas; no
obstante, en pacientes tratados con las dosis recomendadas, las elevaciones de los niveles
de creatinina sérica han sido normalmente discretos y reversibles. En algunos pacientes
con función renal normal al inicio del tratamiento, se evidenció la existencia de toxicidad
renal leve a moderada al final del mismo. (Ver Administración a los Pacientes [4.2]).

Con frecuencia se han comunicado erupciones, en ocasiones graves que pueden empeorar
si se continua el tratamiento. En estos casos, puede ser necesaria la suspensión del
tratamiento. (Ver Administración a los Pacientes [4.2]).

Debe tenerse un especial cuidado al iniciar el tratamiento en pacientes con un estado
general malo.

Precauciones

El tratamiento con pentostatina requiere una observación regular del paciente y control de
los parámetros hematológicos y de los valores bioquímicos sanguíneos. En caso de
reacciones adversas graves, se suspenderá el tratamiento (ver Administración a los
Pacientes [4.2]) y se adoptarán las medidas correctoras más adecuadas de acuerdo con los
criterios clínicos del médico.

En caso de que pacientes tratados con pentostatina muestren evidencias de toxicidad sobre
el sistema nervioso esta deberá suspenderse o discontinuarse.

Antes de iniciar el tratamiento con pentostatina, se deberá evaluar la función renal
mediante una valoración de la creatinina sérica y/o aclaramiento de creatinina. (Ver
Propiedades Farmacocinéticas [5.2], Administración a los Pacientes [4.2]). Antes de
administrar cada dosis de pentostatina así como en determinados momentos durante el
tratamiento, se deberá realizar un hemograma completo y análisis de creatinina sérica, y
BUN. Durante los ciclos iniciales de tratamiento con pentostatina se han observado
neutropenias graves, por lo tanto se recomienda durante este tiempo la realización
frecuente de hemogramas completos. Si los parámetros hematológicos no mejorasen en
los siguientes ciclos se deberá evaluar el estado de la enfermedad, incluyendo una
exploración de médula ósea. Para valorar la respuesta al tratamiento se deberá realizar un
control periódico de las células peludas en sangre periférica.

Adicionalmente, puede ser necesaria la realización aspirados y biopsias de médula ósea a
intervalos de 2 – 3 meses para valorar la respuesta al tratamiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Alopurinol

Tanto alopurinol como pentostatina se asocian a aparición de erupciones cutáneas. En
base a los estudios clínicos realizados en 25 pacientes refractarios que recibieron
pentostatina y alopurinol, el uso combinado de ambos no parece producir una mayor
incidencia de erupciones cutáneas que el observado con pentostatina sola. Se ha
comunicado un caso en un paciente que recibió ambos fármacos y experimentó una
vasculitis por hipersensibilidad y muerte. No se ha podido establecer con seguridad si este
evento adverso y la muerte subsecuente fueron consecuencia de la combinación de los
fármacos.

Vidarabina

Los estudios bioquímicos han demostrado que la pentostatina potencia los efectos de la
vidarabina, un nucleósido purínico con actividad antivírica. El uso combinado de
vidarabina y pentostatina puede producir un aumento de las reacciones adversas asociadas
con cada uno de los fármacos. El beneficio terapéutico de la combinación farmacológica
no ha sido establecido.

Fludarabina

No se recomienda el empleo combinado de la pentostatina y fosfato de fludarabina ya que
se ha observado un aumento del riesgo de toxicidad pulmonar fatal (Ver
ADVERTENCIAS).

Régimen para trasplantes de médula ósea con dosis elevadas de ciclofosfamida

Se han comunicado en la literatura casos de edema pulmonar agudo e hipotensión que
producen la muerte, en pacientes tratados con pentostatina en combinación con
carmustina, etopósido y dosis elevadas de ciclofosfamida como parte del régimen
ablasivo en trasplantes de médula ósea. No se recomienda la combinación de pentostatina
y dosis elevadas de ciclofosfamida.

4.6 Embarazo y lactancia:

La pentostatina no debe utilizarse durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil que
estén en tratamiento con pentostatina deben ser aconsejadas sobre la necesidad de evitar
el embarazo.

No se han realizado estudios de fertilidad en animales. La atrofia y degeneración no
completamente reversible de los túbulos seminíferos en ratas y perros puede ser
indicativo de efectos potenciales sobre la fertilidad en el varón. No se han determinado
los posibles efectos adversos sobre la fertilidad humana.

Pentostatina es teratogénica en el ratón y la rata. No se dispone de estudios adecuados y
bien controlados en mujeres embarazadas. Si la paciente queda embarazada mientras
recibe este fármaco, deberá informársele de los riesgos potenciales para el feto.

Se desconoce si la pentostatina se excreta por la leche materna. Debido a que muchos
fármacos se excretan por la leche materna, y al potencial de efectos adversos graves de
pentostatina en lactantes, no se recomienda la lactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

En base al perfil de efectos adversos comunicado de pentostatina es probable que
produzca efectos adversos menores o moderados. Por lo tanto deberá informarse a los
pacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar maquinaria tras la administración del
fármaco.

4.8 Reacciones adversas:

La pentostatina es linfotóxica. Además de mielosupresora, la pentostatina es
inmunodepresora, en especial por supresión del subgrupo de linfocitos CD4+. Durante el
tratamiento con pentostatina suelen apreciarse recuentos de CD4+ inferiores a 200 por l,
pudiendo observarse esta supresión durante más de 6 meses después del final del
tratamiento. A excepción de frecuentes infecciones por herpes zoster, las consecuencias
clínicas de la supresión de los recuentos de CD4+ en la leucemia de células peludas, no
están totalmente esclarecidas. Las consecuencias a largo plazo no son predecibles, pero
actualmente no hay evidencia de una mayor frecuencia de cánceres secundarios o de
infecciones oportunistas.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados durante los estudios clínicos en
pacientes con leucemia de células peludas que fueron refractarios interferon alfa o que
fueron tratados como primera línea de tratamiento. La mayoría de los pacientes
experimentaron algún evento adverso. El doce por ciento de los pacientes abandonó el
tratamiento debido a un efecto adverso. Durante el tratamiento con pentostatina muchos
pacientes con leucemia de células peludas sufrieron acontecimientos adversos. Dada la
historia natural de la enfermedad y las propiedades farmacológicas del fármaco puede ser
difícil en ciertos casos diferenciar entre acontecimientos adversos relacionados con el
fármaco y relacionados con la enfermedad.

Efectos Adversos que se produjeron en más de un 10% de los Pacientes Tratados con
pentostatina como Primera Línea de Tratamiento en la Leucemia de Células Peludas

Organismo en General

Dolor abdominal, Astenia, Escalofríos, Fatiga, Fiebre, Dolor de cabeza, Infección, Dolor

Aparato Digestivo

Anorexia, Diarrea, Lesión hepática, Nauseas, Vómitos
Sistema Hemático y Linfático

Anemia, Discrasias sanguíneas, Leucopenia, Trombocitopenia

Metabolismo y Nutrición

Edema periférico

Sistema Nervioso

Somnolencia

Aparato Respiratorio

Tos/Aumento de la tos, Alteraciones pulmonares, Neumonía, Trastornos respiratorios

Piel y Anejos

Piel seca, Herpes simple, Erupción maculopapular, Prurito, Rash, Trastornos cutáneos

Organos de los Sentidos

Conjuntivitis

Efectos Adversos que se presentaron en un 3 – 10% de los Pacientes Tratados con
pentostatina como Primera Línea de Tratamiento en la Leucemia de Células Peludas

Organismo en general

Absceso, Reacción alérgica, Dolor de espalda, Celulitis, Dolor torácico, Quistes, Muerte,
Edema facial, Síndrome gripal, Malestar, Moniliasis, Neoplasia, Reacción de
fotosensibilidad, Sepsis

Sistema Cardiovascular

Fibrilación auricular, Alteraciones cardiovasculares, Insuficiencia cardíaca congestiva,
Enrojecimiento facial, Hemorragia, Shock

Aparato Digestivo

Estreñimiento, Dispepsia, Disfagia, Flatulencia, Trastornos gastrointestinales, Hemorragia
de las encías, Ictericia, Alteraciones en las pruebas de función hepática, Ulceración en la
boca, Moniliasis oral, Trastorno rectal, Hemorragia rectal

Sistema hemático y linfático

Eosinofilia, Anemia hipocrómica, Pancitopenia, Petequias, Esplenomegalia

Metabolismo y Nutrición

Bilirrubinemia, Elevación del BUN, Elevación de la creatinina, Edema, Hiperglucemia,
Aumento de los SGOT y SGPT, Aumento de peso, Pérdida de peso

Sistema Musculoesquelético

Artralgia, Trastornos óseos, Trastornos articulares, Mialgia

Sistema Nervioso

Pensamiento anormal, Ansiedad, Confusión, Despersonalización, Depresión, Vértigo,
Sequedad de boca, Hiperestesia, Insomnio, Nerviosismo, Trastornos del Sistema Nervioso
Periférico, Temblor, Tics

Aparato Respiratorio

Asma, Disnea, Edema pulmonar, Faringitis, Rinitis, Sinusitis, Infección del tracto
respiratorio superior

Piel y Anejos

Acné, Alopecia, Dermatitis exfoliativa, Herpes zóster, Carcinoma de piel, Decoloración
de la piel, Sudoración/aumento de la sudoración, Erupción vesiculoampollosa

Organos de los Sentidos

Dolor de oído, Trastornos oculares, Fotofobia, Trastornos del gusto

Sistema Genitourinario

Disuria, Trastornos genitourinarios, Retención de orina

Efectos Adversos que Ocurrieron en más de un 10% de los Pacientes Refractarios a
Interferon alfa Tratados con Pentostatina

Organismo en general

Reacción alérgica, Escalofríos, Fatiga, Fiebre, Dolor de cabeza, Infección, Dolor

Aparato Digestivo

Anorexia, Diarrea, Alteración de las pruebas de función hepática, Nausea, Nauseas y
vómitos

Sistema hemático y linfático

Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia

Sistema Musculoesquelético

Mialgia

Sistema Nervioso
Trastornos neurológicos del Sistema Nervioso Central

Aparato Respiratorio

Tos/Aumento de la tos, Trastornos pulmonares, Infección del tracto respiratorio superior

Piel y Anejos Cutáneos

Rash, Alteraciones cutáneas

Sistema Genitourinario

Trastornos genitourinarios

Efectos Adversos que Ocurren en un 3 – 10% de los Pacientes Refractarios al Interferon
alfa Tratados con Pentostatina

Organismo en General

Dolor abdominal, Astenia, Dolor de espalda, Dolor torácico, Muerte, Síndrome gripal,
Malestar, Neoplasia, Sepsis

Sistema Cardiovascular

Alteraciones electrocardiograficas, Arritmias, Hemorragia, Tromboflebitis

Aparato Digestivo

Estreñimiento, Flatulencia, Estomatitis

Sistema Hemático y Linfático

Equimosis, Linfadenopatías, Petequias

Metabolismo y Nutrición

Elevación del BUN, Elevación de la creatinina, Elevación de las LDH, Edema periférico,
Pérdida de peso

Sistema Musculoesquelético

Artralgia

Sistema Nervioso

Pensamiento anormal, Ansiedad, Confusión, Depresión, Vértigos, Insomnio,
Nerviosismo, Parestesia, Somnolencia

Aparato Respiratorio

Bronquitis, Disnea, Epistaxis, Edema pulmonar, Faringitis, Neumonía, Rinitis, Sinusitis
Piel y Anejos

Piel seca, Eczema, Herpes simple, Herpes zóster, Erupción maculopapular, Prurito,
Seborrea, Decoloración de la piel, Sudoración/aumento de la sudoración, Erupción
vesiculoampollosa

Organos de los Sentidos

Visión anormal, Conjuntivitis, Dolor de oídos, Dolor ocular

Sistema Genitourinario

Disuria, Hematuria

4.9 Sobredosis:

No se conoce antídoto específico en caso de sobredosis de pentostatina. La administración
de dosis de pentostatina superiores a las recomendadas (20 – 50 mg/m2/ciclo) se ha
asociado a muertes debidas a toxicidades graves a nivel renal, hepático, pulmonar, y del
SNC. En caso de sobredosis, el tratamiento incluirá medidas generales de soporte durante
cualquiera de los períodos de toxicidad que existan.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO:

5.1 Propiedades Farmacodinámicas:

L01X X08

Grupo farmacoterapéutico

La pentostatina es un inhibidor de la adenosin desaminasa (ADA).

Mecanismo de acción

La pentostatina es un potente inhibidor del estado de transición del enzima adenosin
desaminasa. La mayor actividad del ADA se encuentra en las células del sistema linfoide,
mostrando las células T una mayor actividad ADA que las células B y las neoplasias de
células T mayor actividad del ADA que las neoplasias de células B. La inhibición del
ADA por la pentostatina, así como la inhibición directa de la síntesis del RNA y el
aumento en el daño al DNA, pueden contribuir al efecto citotóxico general de
pentostatina. No obstante, no se conoce el mecanismo antitumoral preciso de la
pentostatina en la leucemia de células peludas.

La pentostatina ha demostrado tener actividad frente a diferentes neoplasias linfoides,
pero es más activa frente a neoplasias indolentes con bajas concentraciones de ADA, tales
como la leucemia de células peludas.

5.2 Propiedades Farmacocinéticas:

En el hombre, la farmacocinética de la pentostatina es lineal, incrementándose las
concentraciones plasmáticas proporcionalmente con la dosis. Tras una dosis única de 4
mg/m2 de pentostatina, administrada en perfusión durante 5 minutos, la vida media de
distribución fue de 11 minutos y la media de la semi vida de eliminación fue de 5,7 horas
con un intervalo de 2,6 a 10 horas; el aclaramiento plasmático medio fue de 68
ml/min/m2; y aproximadamente el 90% de la dosis se excretó en orina como pentostatina
inalterada y/o metabolitos, en base a la actividad inhibidora de la adenosin desaminasa.
La unión a proteínas plasmáticas de la pentostatina es baja, aproximadamente del 4%.

Se ha observado una correlación directa entre el aclaramiento de pentostatina y el
aclaramiento de creatinina (Cr.Cl.) en pacientes con valores de aclaramiento de creatinina
entre 60 ml/min y 130 ml/min. La vida media de la pentostatina en pacientes con
insuficiencia renal (Cr.Cl. < 50 ml/min, n = 2) fue de 18 horas, que es bastante más prolongado que el observado en pacientes con una función renal normal (Cr.Cl. > 60
ml/min, n = 14), aproximadamente de 6 horas.

Un estudio de distribución tisular y autorradiografía de cuerpo completo en rata mostró
que las concentraciones de radioactividad eran más altas en los riñones, con una
penetración en el sistema nervioso central muy pequeña.

La pentostatina atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que da lugar a concentraciones
cuantificables en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad:

Toxicidad Aguda

El valor de la DL10, DL50, DL90 combinada de ambos sexos, en administración
endovenosa en ratones que recibieron pentostatina formulada fueron de 129, 300 y 697
mg/kg (387, 900 y 2091 mg/m2) respectivamente.

Los signos de toxicidad en roedores y perros fueron hipoactividad, deshidratación y
emaciación. El tejido linfoide fue la diana principal de la pentostatina en ratas y perros; en
ratón se observó atrofia del timo y lesión hepática. No hubo efectos gonadales en roedores
o perros.

Toxicidad en Dosis Múltiples

Los valores de la DL10, DL50, DL90 combinada de ambos sexos, de cinco dosis diarias IV
en ratones a los que se administró pentostatina no formulada fueron 4,9; 6,4 y 8,3 mg/kg
(14,8; 19,1 y 24,8 mg/m2) respectivamente.

Independientemente de la vía o duración del tratamiento, el tejido linfoide fue el órgano
diana principal de la pentostatina en todas las especies estudiadas en las pruebas
toxicológicas. Esto concuerda con la actividad antitumoral de pentostatina en la leucemia
de células peludas. Los efectos sobre el tejido linfoide pueden estar relacionados con la
inhibición de la adenosin desaminasa, la principal acción farmacológica de pentostatina.
El aumento de los enzimas hepáticos en suero y las alteraciones hepáticas en roedores y
perros, indican que el hígado es también un órgano diana a dosis elevadas. Las
alteraciones testiculares en ratas y perros pueden ser indicativas de potenciales efectos
sobre la fertilidad en el varón. Los efectos en el tejido linfoide, hígado y testículos no
revirtieron completamente durante los períodos de observación tras la retirada del
fármaco. Los efectos sobre los órganos diana que se produjeron solo en ratas incluyeron
metaplasia de los conductos alveolares y/o hiperplasia de las células caliciformes de los
bronquiolos, tiroiditis linfoplasmática, y un aumento en la incidencia de glomerulonefritis
espontánea. Los estudios publicados, no realizados por el promotor en ratones y ratas que
recibieron dosis múltiples, indican que la pentostatina tiene propiedades
inmunosupresoras.

Mutagénesis

La pentostatina no fue mutagénica cuando se ensayó en Salmonella typhimurium a
concentraciones de hasta 10.000 g/placa o en células de pulmón de hámster chino V79 a
concentraciones de hasta 3.000 g/ml, en presencia o ausencia de activación metabólica.
Pentostatina no fue clastogénica en células de pulmón de hámster chino V79 in vitro a
concentraciones de hasta 3.000 g/ml. No obstante, pentostatina aumentó la frecuencia de
formación de micronúcleos en ratones que recibieron inyecciones intravenosas únicas de
pentostatina formulada a dosis de 60, 360 y 720 mg/m2. La importancia para el hombre
del ensayo positivo del micronúcleo en ratón es incierta.

Carcinogénesis

No se ha evaluado el potencial carcinogénico de la pentostatina. No puede descartarse la
posibilidad de que Nipent dé lugar a tumores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS:

6.1 Lista de excipientes:

Manitol
Hidróxido de sodio o Ácido clorhídrico

6.2 Incompatibilidades Farmacéuticas:

Deben evitarse las soluciones ácidas (el pH del polvo reconstituido es de 7.0 a 8.2).

6.3 Período de validez:

3 años.

La solución para inyección reconstituida o la solución para perfusión reconstituida y
diluida a continuación deben ser usadas en las 8 horas siguientes. Tras la reconstitución se
recomienda su administración inmediata.

6.4 Precauciones especiales de conservación:

Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).
La solución reconstituida no debe conservarse a más de 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente:

NIPENT se suministra en viales de dosis única de 10 mg envasados en estuches
individuales (envases de un vial).
Los viales son de vidrio Tipo I.y los tapones son de silicona.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación:
Deben seguirse los procedimientos adecuados para el manejo y eliminación de fármacos
anticancerosos.
1. La reconstitución de Nipent solo debe realizarla personal entrenado en un área
específica para citotóxicos.
2. Deben emplearse los guantes protectores adecuados.
3. Las mujeres embarazadas del personal no deben manipular la preparación del
citotóxico.
4. Debe tenerse cuidado y seguir las precauciones adecuadas para la eliminación de
las jeringas, agujas, etc utilizadas para reconstituir los fármacos citotóxicos.
5. Las superficies contaminadas deben lavarse con agua abundante.
6. La solución sobrante debe eliminarse

Los médicos prescriptores deben seguir las directrices nacionales o reconocidas para el
manejo de agentes citotóxicos.
Transferir 5 ml de Agua Estéril para Inyección al vial que contiene NIPENT y mezclar
bien para obtener la disolución completa. La solución debe ser incolora a amarillo pálido
y tener una concentración de 2 mg/ml. Las especialidades parenterales deben
inspeccionarse visualmente para detectar partículas de materia y decoloración antes de su
administración.
NIPENT puede administrarse intravenosamente por inyección en bolus o diluido en un
volumen mayor (25 a 50 ml) con Dextrosa para Inyección al 5%(solución de glucosa
al5%) o Cloruro de sodio para Inyección al 0,9% (solución salina al 0,9%). La dilución de
todo el contenido del vial reconstituido con 25 ml o 50 ml resulta en una concentración de
pentostatina de 0,33 mg/ml o de 0,18 mg/ml respectivamente para las soluciones diluidas.
La solución de NIPENT cuando se diluye para perfusión con Dextrosa para Inyección al
5% (solución de glucosa al 5%) o con Cloruro de sodio para Inyección al 0,9% (solución
salina al 0,9%) no interacciona con los envases de PVC de perfusión o con los equipos de
administración en concentraciones de 0,18 mg/ml a 0,33 mg/ml.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

MAYNE PHARMA PLC
Queensway, Royal Leamington Spa
CV31 3RW, Warwickshire UK

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

59.993

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Noviembre de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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Septiembre de 2004