ONSENAL 400MG 60 CAPSULAS

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	CELECOXIB
Código Nacional:	791939
Código Registro:	3259006
Nombre de presentación:	ONSENAL 400MG 60 CAPSULAS
Laboratorio:	PFIZER LTD.
Fecha de autorización:	2003-11-28
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2003-11-28

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Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Onsenal 200 mg, cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 200 mg de celecoxib.

Excipientes: 49,8 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.
Cápsulas opacas, de color blanco, con dos bandas doradas, marcadas con 7767 y 200.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Onsenal está indicado para reducir el número de pólipos adenomatosos intestinales en la poliposis
adenomatosa familiar (PAF), como adyuvante a la cirugía y a la vigilancia endoscópica (ver apartado
4.4).

No se ha demostrado que la reducción de pólipos inducida por Onsenal modifique el riesgo de cáncer
intestinal (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

La dosis oral recomendada es de dos cápsulas de 200 mg dos veces al día, tomada con alimentos (ver apartado 5.2).

Durante el tratamiento con celecoxib se deben continuar los cuidados médicos habituales de los
pacientes con PAF. La dosis diaria máxima recomendada es de 800 mg.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 a
35 g/l), la dosis diaria recomendada de celecoxib debería reducirse un 50 % (ver secciones 4.3 y 5.2).
Dado que no se dispone de experiencia en la administración de dosis superiores a 200 mg en estos
pacientes, éstos deben ser tratados con precaución.

Insuficiencia renal: Se dispone de experiencia limitada en la administración de celecoxib a los
pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con
precaución (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes pediátricos: Aún no se ha estudiado el uso de celecoxib en el tratamiento de PAF en niños y
adolescentes menores de 18 años. No se recomienda el uso de Celecoxib en estos grupos de edad.

Pacientes de edad avanzada: La dosis en pacientes de edad avanzada con PAF no ha sido establecida.
Estos pacientes deben ser tratados con especial cuidado (ver apartado 5.2).

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver apartado 6.1).

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· Hipersensibilidad conocida a las sulfamidas.
· Úlcera péptica activa o sangrado gastrointestinal (GI).
· Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema
angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido
acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluidos los
inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).
· En mujeres embarazadas y mujeres con posibilidad de embarazo a menos que utilicen un
método anticonceptivo efectivo (ver secciones 4.5, 4.6 y 5.3).
· Lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3).
· Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación Child Pugh 10). · Pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min. · Enfermedad inflamatoria intestinal. · Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV). · Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se ha estudiado el tratamiento de PAF con celecoxib hasta un máximo de 6 meses y no se ha
demostrado que reduzca el riesgo de cáncer gastrointestinal o de otra forma de cáncer, así como
tampoco se ha demostrado que reduzca la necesidad de cirugía. Por lo tanto, los cuidados habituales de
los pacientes con PAF no deben modificarse por la administración concomitante de celecoxib. En
particular, no se debe reducir la frecuencia de controles endoscópicos rutinarios ni se debe retrasar la
cirugía.

Trastornos gastrointestinales
En pacientes tratados con celecoxib se han observado casos, algunos de los cuales fueron mortales, de
complicaciones del tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)].

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes que presenten un mayor riesgo de desarrollar
complicaciones gastrointestinales inducidas por AINEs: ancianos, pacientes que estén utilizando
concomitantemente cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico o pacientes con antecedentes de
enfermedad gastrointestinal, tal como ulceración y sangrado GI.

Existe un riesgo aún mayor de reacciones adversas gastrointestinales (ulceración gastrointestinal u
otras complicaciones gastrointestinales), cuando se administra simultáneamente celecoxib con ácido
acetilsalicílico (incluso a dosis bajas).

Los pacientes con PAF que han sido sometidos a una anastomosis íleo-rectal o a una anastomosis íleo-
anal pueden desarrollar úlceras en la anastomosis. Si se produce una úlcera anastomótica, estos
pacientes no deben recibir tratamiento concomitante con anticoagulantes ni con ácido acetilsalicílico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático / Trastornos cardiovasculares
Se ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares graves,
principalmente infarto de miocardio, en un ensayo controlado con placebo, de larga duración, en
pacientes con poliposis adenomatosa esporádica en tratamiento con celecoxib a dosis de 200 mg dos
veces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo (ver apartado 5.1).

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientos
cardiovasculares (p.ej.: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, pacientes fumadores) sólo
deben ser tratados con celecoxib después de una cuidadosa valoración (ver apartado 5.1).

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico en la profilaxis de
enfermedades cardiovasculares tromboembólicas porque carecen de efecto antiagregante plaquetario.
Por ello, no se deben interrumpir los tratamientos antiagregantes (ver apartado 5.1).

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Como con con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado casos de
retención de líquidos y edema en pacientes que reciben celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debe
utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción
ventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón,
ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención
de líquidos. También se requiere precaución en pacientes que estén en tratamiento con diuréticos o
que presenten riesgo de hipovolemia.
En el caso de pacientes de edad avanzada con disfunción cardíaca de leve a moderada que requieran
tratamiento, se debe asegurar un especial cuidado y seguimiento.

Trastornos hepáticos y renales
Se dispone de una experiencia limitada en la administración de celecoxib a pacientes con insuficiencia
renal o hepática de leve a moderada. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución
(ver secciones 4.2 y 5.2).

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos y
sistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la
interrupción del tratamiento con celecoxib.

Otros
Los pacientes que presentan una metabolización lenta del CYP2C9 deben ser tratados con precaución
(ver apartado 5.2).

Muy raramente se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales,
incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica,
asociadas al uso de celecoxib (ver apartado 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de
sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento; en la mayoría de los casos la reacción se produjo
durante el primer mes de tratamiento. También se han notificado reacciones de hipersensibilidad
graves (anafilaxia y angioedema) en pacientes que reciben celecoxib (ver apartado 4.8). Los pacientes
con antecedentes de alergia a las sulfamidas o a cualquier medicamento pueden tener un mayor riesgo
de padecer reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (ver apartado 4.3). El
tratamiento con celecoxib debe interrumpirse en cuanto aparezcan erupción cutánea, lesiones en las
mucosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos graves en pacientes tratados de forma concomitante
con warfarina. Se debe tener precaución cuando se combine celecoxib con warfarina o con otros
anticoagulantes orales (ver apartado 4.5).

Onsenal 200 mg cápsulas contiene lactosa (49,8 mg). Los pacientes con problemas hereditarios raros
de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o con problemas de absorción de glucosa o
galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas
La mayoría de los estudios de interacción se han llevado a cabo con celecoxib a dosis de 200 mg dos
veces al día (es decir, las dosis utilizadas en el tratamiento de artrosis/artritis reumatoide). Por lo tanto,
no puede excluirse un efecto más pronunciado a dosis de 400 mg dos veces al día.

La actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tomando warfarina u otros
anticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuando se
cambie la dosis del mismo, ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de complicaciones
hemorrágicas. Por tanto, se debe monitorizar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR en los
pacientes que reciben anticoagulantes orales. Se han comunicado acontecimientos hemorrágicos,
algunos de ellos mortales, asociados a aumentos del tiempo de protrombina, en pacientes con artritis

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(principalmente en pacientes de edad avanzada) que estaban tomando celecoxib junto con warfarina
(ver apartado 4.4).

Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. Como
sucede con los AINEs, cuando se asocian inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de
angiotensina II con un AINE, incluyendo celecoxib, puede incrementarse el riesgo de insuficiencia
renal aguda, normalmente reversible, en pacientes con función renal comprometida (p.ej.: pacientes
deshidratados o pacientes de edad avanzada). Por lo tanto, la combinación debe ser administrada con
precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente
hidratados y se deberá considerar la monitorización de la función renal después del inicio del
tratamiento concomitante, y posteriormente se deberá considerar la monitorización de forma
periódica.

Se ha sugerido que la administración conjunta de AINEs y ciclosporina o de AINEs y tacrolimus,
aumenta el efecto nefrotóxico de la ciclosporina y del tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal
cuando se asocie celecoxib con cualquiera de estos medicamentos.

Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico, sin embargo, no puede
considerarse un sustituto del ácido acetilsalicílico en la profilaxis cardiovascular. Al igual que con
otros AINEs, se ha observado que cuando se administra celecoxib concomitantemente con dosis bajas
de ácido acetilsalicílico, hay mayor riesgo de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones
gastrointestinales que cuando se utiliza celecoxib en monoterapia (ver apartado 5.1).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de celecoxib sobre con otros medicamentos
Celecoxib es un inhibidor débil del CYP2D6. Durante el tratamiento con celecoxib, las
concentraciones plasmáticas medias del dextrometorfano, sustrato del CYP2D6, se incrementaron en
un 136 % aproximadamente. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos
de esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos de
medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesario
reducir la dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando se
inicie el tratamiento con celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib presenta un cierto potencial para inhibir el
metabolismo catalizado por el CYP2C19. La importancia clínica de este hallazgo in vitro es
desconocida. Ejemplos de medicamentos que se metabolizan por el CYP2C19 son diazepam,
citalopram e imipramina.

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mg
de litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16 % en la Cmax y de un 18 %
en el AUC del litio. Por tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben ser cuidadosamente
monitorizados cuando se instaure o se interrumpa el tratamiento con celecoxib.

Efectos de con otros medicamentos sobre celecoxib
Puesto que celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9, se debe utilizar la mitad de la
dosis recomendada en pacientes que estén recibiendo fluconazol. El uso concomitante de una dosis
única de 200 mg de celecoxib y de 200 mg una vez al día de fluconazol, un potente inhibidor del
CYP2C9, da lugar a un incremento medio del 60 % en la Cmax y del 130 % en el AUC de celecoxib. La
utilización concomitante de inductores del CYP2C9 tales como rifampicina, carbamazepina y
barbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

4.6. Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a celecoxib en mujeres embarazadas. Los estudios
en animales (ratas y conejos) han mostrado toxicidad reproductora (ver secciones 4.3 y 5.3). El riesgo

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potencial en humanos es desconocido. Celecoxib, como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de
prostaglandinas, puede producir atonía uterina y cierre prematuro del ductus arteriosus durante el
último trimestre del embarazo.
Celecoxib está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil, salvo que estas
utilicen un método anticonceptivo efectivo (ver apartado 4.3).
En caso de que la mujer se quede embarazada durante el tratamiento con celecoxib, debe
interrumpirse dicho tratamiento.

No hay estudios sobre la excreción de celecoxib en leche humana. Celecoxib se excreta en la leche de
ratas lactantes en concentraciones parecidas a las del plasma. Celecoxib está contraindicado durante la
lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo los
pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxib deben
abstenerse de conducir o utilizar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en pacientes artríticos tratados con celecoxib fueron:
Muy frecuentes (>1/10), frecuentes ( 1/100, <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100 ), raras (1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas)

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Las notificaciones durante la experiencia postcomercialización incluyen dolor de cabeza, náuseas y
artralgia, así como las reacciones clasificadas como muy raras que se indican en cursiva en el siguiente
listado:

Infecciones e infestaciones
Frecuentes: sinusitis, infección del tracto respiratorio superior
Poco frecuentes: Infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: anemia
Raros: leucopenia, trombocitopenia
Muy raros: pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológico
Muy raros: reacciones alérgicas graves, shock anafiláctico

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: hiperpotasemia

Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: insomnio
Poco frecuentes: ansiedad, depresión, cansancio
Muy raros: confusión, alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: mareo
Poco frecuentes: visión borrosa, hipertonía, parestesias
Raros: ataxia, alteración del gusto
Muy raros: agravamiento de la epilepsia, meningitis aséptica, ageusia, anosmia

Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: tinnitus
Muy raros: disminución de la audición

Trastornos cardíacos
Frecuentes: infarto de miocardio*
Poco frecuentes: insuficiencia cardiaca, palpitaciones

Trastornos vasculares
Poco frecuentes: ictus isquémico*, hipertensión, agravamiento de la hipertensión
Muy raros: vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: faringitis, rinitis
Poco frecuentes: tos, disnea
Muy raros: broncoespasmo

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia
Poco frecuentes: estreñimiento, eructos, gastritis, estomatitis, vómitos, agravamiento de la inflamación
gastrointestinal
Raras: úlcera duodenal, gástrica, esofágica, intestinal y de colon, disfagia, perforación intestinal,
esofagitis, melena
Muy raros: hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, colitis/agravamiento de la colitis

Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: función hepática anormal
Muy raros: hepatitis, insuficiencia hepática, ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: exantema
Poco frecuentes: urticaria
Raras: alopecia, fotosensibilidad
Muy raros: angioedema, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica y
eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: calambres en las piernas
Muy raros: miositis

Trastornos renales y urinarios
Muy raros: insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: edema periférico / retención de líquidos

Exploraciones complementarias
Poco frecuentes: incremento de Aspartato Aminotransferasa (AST) y Alanina Aminotransferasa
(ALT), de creatinina y del Nitrógeno Ureico en sangre (NUSBUN).

*En los datos preliminares de uno de los dos ensayos en pacientes con pólipos colorrectales la
diferencia de las tasas de infarto de miocardio durante un periodo de 3 años entre los pacientes
tratados con 800 mg diarios de celecoxib (ver apartado 5.1) y placebo fue de 10 acontecimientos por
cada 1.000 pacientes (frecuente). En este mismo ensayo, la diferencia en las tasas de ictus isquémico
claramente identificado para la dosis de 800 mg diarios (sin incluir los acontecimientos de etiología
hemorrágica o desconocida) fue de 4,5 acontecimientos por cada 1.000 durante el periodo de los 3

años (poco frecuente). No hubo incremento en la tasa de eventos con celecoxib comparado con
placebo, para el conjunto de todos los ictus.

4.9. Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica en casos de sobredosis. Se han administrado a sujetos sanos,
dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nueve
días, sin efectos adversos clínicamente significativos. En el caso de sospecha de sobredosis, deberá
instituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p.ej.: eliminación del contenido gástrico,
observación médica y, si fuera necesario, instauración de tratamiento sintomático. No es probable que
la diálisis sea un método eficaz de eliminación del medicamento debido a su elevada unión a proteínas
plasmáticas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX33.

Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfamidas no arilaminas (p.ej.:
tiazidas, furosemida) y distinto de las sulfamidas arilaminas (p.ej.: sulfametoxazol y otros antibióticos
sulfamidas).

Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) activo por vía oral. En voluntarios
sanos tratados con la dosis terapéutica para PAF, 400 mg dos veces al día, no se observó inhibición de
la COX-1 estadísticamente significativa (evaluada como la inhibición ex vivo de la formación de
tromboxano B2 [TxB2]).

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos
isoformas, COX-1 y COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que es
inducida por estímulos pro-inflamatorios y se ha postulado que es la principal responsable de la
síntesis de prostanoides mediadores del dolor, la inflamación y la fiebre. En muchas lesiones
premalignas (como son los pólipos adenomatosos colorrectales) y cánceres epiteliales se observan
niveles elevados de COX-2. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad genética
debida a una alteración autosómica dominante de un gen supresor tumoral, el gen de la poliposis
adenomatosa colónica (APC). Los pólipos con la mutación del APC sobreexpresan la COX-2, y si no
se tratan, estos pólipos siguen formándose y creciendo en el colon o el recto, lo que conduce a una
posibilidad de desarrollar un cáncer colorrectal en prácticamente el 100 % de los casos. La COX-2,
también está involucrada en la ovulación, implantación y cierre del ductus arteriosus, regulación de la
función renal y funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y
función cognitiva). También puede estar implicada en la cicatrización de úlceras. En el hombre, se ha
identificado la presencia de COX-2 en tejidos próximos a úlceras gástricas, aunque no se ha
establecido su relevancia en la cicatrización ulcerosa.

La diferencia en la actividad antiagregante plaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 y
los inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo de
episodios tromboembólicos. Los inhibidores de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina
sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario.

Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación de TxB2 tras la administración de
dosis altas de celecoxib. No obstante, en pequeños estudios de dosis múltiples en voluntarios sanos
que recibieron 600 mg administrados 2 veces al día, celecoxib no ejerció ningún efecto sobre la
agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo.

Mediante evidencia experimental se ha demostrado que el mecanismo de acción por el que celecoxib
produce la muerte tumoral puede estar relacionado con la inducción de la apoptosis y la inhibición de

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la angiogénesis. La inhibición de la COX-2 puede tener consecuencias sobre la viabilidad tumoral que
no está relacionada con la inflamación.

Celecoxib inhibe la formación de tumores en los modelos preclínicos de carcinogénesis colónica, en la
que se da la sobreexpresión de la COX-2, ya sea inducida por carcinógenos químicos (modelo murino
del AOM, Azoximetano) o por mutaciones genéticas (modelo murino MIN).

Se ha demostrado que celecoxib reduce el número y el tamaño de pólipos adenomatosos colorrectales.
Se realizó un ensayo randomizado, doble ciego y controlado con placebo en 83 pacientes con PAF. La
población de estudio incluyó 58 pacientes con colectomía previa subtotal o total y 25 pacientes con
colon intacto. Trece pacientes presentaban el fenotipo PAF atenuado. La reducción media del número
de pólipos colorrectales a los seis meses de tratamiento fue del 28 % (DS ± 24%) en el grupo de
400 mg de celecoxib administrados 2 veces al día, que fue estadísticamente superior a placebo (media
5%, DS ± 16%). También se observó una reducción relevante en el área de los adenomas duodenales
comparada con placebo (14,5% celecoxib 400 mg BID versus 1,4% placebo), que sin embargo no
alcanzó significación estadística.

Ensayos clínicos en marcha: Se dispone de la información preliminar de seguridad procedente de tres
ensayos clínicos a largo plazo en pacientes con poliposis adenomatosa esporádica o con predisposición
de padecer enfermedad de Alzheimer tratados con celecoxib. En uno de estos tres ensayos, el APC
(Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib), hubo un incremento, relacionado con
la dosis, de los acontecimientos cardiovasculares (principalmente, infarto de miocardio – IM) a las
dosis de 200 mg dos veces al día y de 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo. El
incremento del riesgo se hizo aparente después de aproximadamente 1 año de tratamiento. El riesgo
relativo (RR) de la variable combinada (muerte por causa cardiovascular, IM e ictus) fue de 3,4 (IC95%:
1,4-8,5) para la dosis más alta y de 2,5 (IC95%: 1,0-6,4) para la dosis inferior de celecoxib en
comparación con placebo. El riesgo absoluto para la variable combinada fue 3,0% para la dosis más
alta de celecoxib, 2,2% para la dosis más baja de celecoxib y 0,9% para placebo. Los datos
preliminares de los otros dos ensayos a largo plazo no han mostrado ningún incremento significativo
del riesgo cardiovascular asociado a las dosis de celecoxib de 200 mg dos veces al día y de 400 mg
una vez al día, en comparación con placebo. La información será actualizada tan pronto como los
datos finales estén disponibles.

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación
significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa
de este medicamento.
La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar
disponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RPC) se
actualizará cuando sea necesario.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Celecoxib se absorbe bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 2-3 horas,
aproximadamente. Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa la absorción
alrededor de una hora e incrementa la absorción total (AUC) entre un 10-20 %.

Celecoxib se elimina principalmente por metabolismo. Menos del 1 % de la dosis se excreta inalterada
por orina. La variabilidad interindividual en la exposición a celecoxib es de unas 10 veces. Celecoxib
presenta una farmacocinética independiente del tiempo y de la dosis en el rango de dosis terapéuticas.
La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 97 % a concentraciones plasmáticas
terapéuticas y celecoxib no se une de forma preferente a los eritrocitos. La semivida de eliminación es
de 8-12 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5
días de tratamiento. La actividad farmacológica se debe al principio activo original. Los metabolitos
principales encontrados en la circulación no presentan una actividad inhibitoria detectable sobre la
COX-1 o la COX-2.

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Celecoxib se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación, oxidación y una cierta glucuronidación.
El metabolismo de Fase I es catalizado principalmente por el CYP2C9. Esta enzima presenta
polimorfismo genético. Menos del 1 % de la población presenta una capacidad metabolizadora lenta y
una enzima con actividad disminuida. Es probable que, en estos pacientes, las concentraciones
plasmáticas de celecoxib se encuentren notablemente aumentadas. Los pacientes que presenten una
metabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución.

No se han observado diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de
celecoxib entre las poblaciones Afroamericana y Caucasiana.

Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficiencia
hepática leve presentan un incremento medio del 53 % en la Cmax y del 26 % en el AUC de celecoxib.
Cuando se administran 200 mg al día, los correspondientes valores en pacientes con insuficiencia
hepática moderada fueron del 41 % y del 146 %, respectivamente. La capacidad metabólica en
pacientes con insuficiencia leve o moderada se correlacionó con sus valores de albúmina. En pacientes
con PAF e insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25-35 g/l), la dosis diaria
recomendada de celecoxib debe reducirse un 50 %.

No se han hecho estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l), por lo que celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.

La farmacocinética de celecoxib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, pero es poco
probable que esté muy alterada en estos pacientes ya que se elimina principalmente por vía hepática.
Hay poca experiencia con celecoxib en pacientes con insuficiencia renal, por tanto se aconseja
precaución al tratar a estos pacientes. El uso de celecoxib está contraindicado en insuficiencia renal
grave.

La concentración plasmática de celecoxib se incrementa aproximadamente en un 100 % en mujeres de
edad avanzada (> 65 años).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de toxicidad embriofetal dieron como resultado la aparición de casos,
dependientes de la dosis, de hernia diafragmática en fetos de rata y de malformaciones
cardiovasculares en fetos de conejo a exposiciones sistémicas de celecoxib libre de aproximadamente
3 veces (rata) y 2 veces (conejo) la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg). También
se observó la aparición de hernia diafragmática en un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, que
incluyó la exposición durante el periodo organogénico. En este último estudio, la exposición sistémica
más baja a la que se produjo esta anomalía en un único animal, tiene un margen relativo estimado de 2
veces más que la dosis diaria máxima recomendada en humanos (800 mg).

En animales, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano provocó pérdidas
pre y postimplantación. Se trata de efectos esperados como consecuencia de la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas.

Celecoxib se excretó en leche de rata. En un estudio peri-postnatal llevado a cabo en ratas, se observó
toxicidad en las crías.

En estudios de toxicidad a dos años, se observó un aumento en la trombosis extraadrenal en ratas
macho con dosis altas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Las cápsulas contienen:

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lactosa monohidrato
laurilsulfato de sodio
povidona K30
croscarmelosa de sodio
estearato de magnesio.

El cuerpo de las cápsulas contiene:
gelatina
dióxido de titanio E171

La tinta de impresión contiene:
shellac
propilenglicol
óxido de hierro E172

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blisters transparentes u opacos de PVC/Aclar/aluminio
Envases de 10 ó 60 cápsulas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/259/001-004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

17 de Octubre de 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Onsenal 400 mg, cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 400 mg de celecoxib.

Excipientes: 99,6 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras.
Cápsulas opacas, de color blanco, con dos bandas verdes, marcadas con 7767 y 400.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

No se ha demostrado que la reducción de pólipos inducida por Onsenal modifique el riesgo de cáncer
intestinal (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis oral recomendada es de dos cápsulas de 200 mg dos veces al día, tomada con alimentos (ver apartado 5.2).

Durante el tratamiento con celecoxib se deben continuar los cuidados médicos habituales de los
pacientes con PAF. La dosis diaria máxima recomendada es de 800 mg.

Pacientes de edad avanzada: La dosis en pacientes de edad avanzada con PAF no ha sido establecida.
Estos pacientes deben ser tratados con especial cuidado (ver apartado 5.2).

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver apartado 6.1).
· Hipersensibilidad conocida a las sulfamidas.
· Úlcera péptica activa o sangrado gastrointestinal (GI).
· Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema
angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido
acetilsalicílico u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluidos los
inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).
· En mujeres embarazadas y mujeres con posibilidad de embarazo a menos que utilicen un
método anticonceptivo efectivo (ver secciones 4.5, 4.6 y 5.3).
· Lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3).
· Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación Child Pugh 10). · Pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min. · Enfermedad inflamatoria intestinal. · Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV). · Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

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Como con con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado casos de
retención de líquidos y edema en pacientes que reciben celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debe
utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción
ventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón,
ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención
de líquidos. También se requiere precaución en pacientes que estén en tratamiento con diuréticos o
que presenten riesgo de hipovolemia.
En el caso de pacientes de edad avanzada con disfunción cardíaca de leve a moderada que requieran
tratamiento, se debe asegurar un especial cuidado y seguimiento.

Otros
Los pacientes que presentan una metabolización lenta del CYP2C9 deben ser tratados con precaución
(ver apartado 5.2).

Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

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algunos de ellos mortales, asociados a aumentos del tiempo de protrombina, en pacientes con artritis
(principalmente en pacientes de edad avanzada) que estaban tomando celecoxib junto con warfarina
(ver apartado 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

4.6 Embarazo y lactancia

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No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a celecoxib en mujeres embarazadas. Los estudios
en animales (ratas y conejos) han mostrado toxicidad reproductora (ver secciones 4.3 y 5.3). El riesgo
potencial en humanos es desconocido. Celecoxib, como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de
prostaglandinas, puede producir atonía uterina y cierre prematuro del ductus arteriosus durante el
último trimestre del embarazo.
Celecoxib está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil, salvo que estas
utilicen un método anticonceptivo efectivo (ver apartado 4.3).
En caso de que la mujer se quede embarazada durante el tratamiento con celecoxib, debe
interrumpirse dicho tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas