PERIFEM COMPRIMIDOS, 21 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	MEDROXIPROGESTERONA
Código Nacional:	693697
Código Registro:	60232
Nombre de presentación:	PERIFEM COMPRIMIDOS, 21 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	ORGANON ESPAÑOLA, S.A.
Fecha de autorización:	1997-04-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1997-04-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Perifem® comprimidos
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Perifem comprimidos (blanco): Valerato de estradiol, 2 mg
Perifem comprimidos (azul): Valerato de estradiol, 2 mg y Acetato de medroxiprogesterona, 10
mg
Lista de excipientes, en 6.1
FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.
Comprimidos blancos: comprimidos de color blanco a casi blanco, no recubiertos, redondos,
convexos y ranurados codificados con la letra «D» y de 7 mm de diámetro.
Comprimidos azules: comprimidos de color azul claro, redondos y planos, con los bordes
biselados y de 7 mm de diámetro.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) de los síntomas de deficiencia de estrógenos asociados con la
menopausia natural o quirúrgicamente inducida, en mujeres con útero intacto.

Posología y forma de administración

Perifem es una preparación cíclica bifásica de estrógeno-progestágeno de 21 comprimidos. La
dosis es según el envase calendario, 1 comprimido diario por vía oral en ciclos de 21 días, con una
pausa de 7 días entre ciclos de tratamiento.
Se toma 1 comprimido blanco (valerato de estradiol, 2 mg) al día durante los primeros 11 días del
ciclo. Seguidamente se toma 1 comprimido azul (valerato de estradiol, 2 mg y acetato de
medroxiprogesterona 10 mg) al día durante los siguientes 10 días y después se deja un periodo de
descanso de 7 días, durante los que normalmente se produce un sangrado por deprivación.
Las pacientes postmenopáusicas pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las
pacientes perimenopáusicas que todavía menstrúan deberán empezar en el día 5 del ciclo.
Las mujeres que no están en tratamiento previo con THS o las que cambian de un producto para
THS en régimen continuo, pueden iniciar el tratamiento con Perifem cualquier día.
Las mujeres que cambian de una THS en régimen cíclico o secuencial, deberán iniciar el
tratamiento el día siguiente de finalizar el ciclo anterior, considerando como tal 28 días del
régimen anterior.
Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos
deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más
corto posible.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un
diagnóstico previo de endometriosis.

Irregularidades en el cumplimiento del tratamiento
En caso de olvido de una dosis, debe omitirse la dosis olvidada y tomar la dosis siguiente a la hora
normal. Si se olvida una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrado por disrupción y
manchado.

Contraindicaciones

– Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;
– Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p. ej. cáncer de
endometrio);
– Hemorragia vaginal no diagnosticada;
– Hiperplasia de endometrio no tratada;
– Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa
profunda, embolismo pulmonar);
– Alteración trombofílica conocida;
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej. angina, infarto de miocardio);
– Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de
función hepática sigan alteradas;
– Porfiria.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas
afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos
anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de
mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Reconocimiento médico y controles periódicos
Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse una historia
clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de
tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.
Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia
estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales
son los cambios que detecten en sus mamas de los que deben informar a su médico o enfermera. Las
exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de
práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.
A lo largo de todo el tratamiento con THS debe realizarse una valoración cuidadosa de sus riesgos y
beneficios.
Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más
corta.
Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir
tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento
con Perifem:
Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante
el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.
– Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)
– Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p. ej. cáncer de mama en familiares de
primer grado
– Hipertensión arterial
– Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)
– Trastornos renales
– Diabetes mellitus con o sin afectación vascular
– Colelitiasis
– Migraña o cefalea (grave)
– Lupus eritematoso sistémico (LES)
– Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otosclerosis
– Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su
aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS
y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes
situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión
arterial, aparición por primera vez de dolor de cabeza de tipo migrañoso, embarazo, o en caso de
que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.
Cáncer de endometrio
· El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben
estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos
12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (ver
apartado 4.8).
· Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.
Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o
persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la
hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.
Cáncer de mama
· El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS)
y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en
mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona
como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento
del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del
tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de
suspender el mismo.
· En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó
mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo
esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre
distintas vías de administración.
· En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y
acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y
también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.
· La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de la
imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso
· La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,
trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios
epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en
las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen
en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000
mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el
número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4)
de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de
60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS
(ver apartado 4.8).
Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la
THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una
contraindicación.
· Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares,
obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No
existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.
· Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de
TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición
trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de
tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de
considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores
trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo
tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de
la THS antes de comenzar el tratamiento.
· El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras
un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a
todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas
para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas
antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como
puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de
miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo
movilidad completa.
· El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas
de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un
síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una
pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
Enfermedad cardiovascular
No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.
Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el
tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona
(MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement
Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año
de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un
aumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamiento continuo
combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el
número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3
por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que
para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos
adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1
a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.
Para otros productos de THS no existen hasta el momento ensayos controlados randomizados que
evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral
asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos para avalar la conclusión que la frecuencia de
acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con
Perifem.
Cáncer de ovario
El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen
estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de
ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada
supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.
Otras condiciones
· Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que los
estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las
pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios
activos circulantes de Perifem es probable que aumente.
· Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante el
tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de
elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de
pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.
· Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el
metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas al principio del
tratamiento hasta que no se disponga de más información.
· La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya
que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos que indican que el tratamiento
combinado incluso podría aumentar el riesgo de demencia en mujeres mayores de 65 años. Se
desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros
productos utilizados como THS.
· Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados
de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4
(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por
radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG.
Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras
proteínas transportadoras pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina
transportadora de corticoides (CBG), la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG),
lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides sexuales
respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican.
Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o
ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.
· Deberá advertirse a las mujeres que Perifem no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

MINISTERIO
Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de
sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los
enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina,
carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina,
nevirapina, efavirenz).
Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p. ej. ritonavir y
nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,
muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas
esteroideas.
Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en
una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

Embarazo y lactancia

Embarazo
Perifem no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con
Perifem, éste debe de interrumpirse inmediatamente.
Perifem carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudios realizados en
animales no han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3.). El riesgo potencial en humanos
se desconoce.
Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se
refería una exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos y progestágenos no mostraron
efectos teratógenos o fetotóxicos.
Lactancia
Perifem no está indicado durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los componentes hormonales de Perifem no afectan la capacidad de conducir ni utilización de
máquinas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes en los primeros meses de tratamiento.
El porcentaje general de pacientes tratadas que pueden sufrir una reacción adversa es del 15-20%.
Estas reacciones adversas son normalmente leves y disminuyen con el tiempo de tratamiento. En
los ensayos clínicos las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (más del
10% de las pacientes) fueron cefalea y mastodinia.

En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas asociadas a Perifem y otras terapias
hormonales sustitutivas clasificadas por órganos-sistemas:
Órgano-sistema Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras
(>1/10) (>1/100, <1/10) (>1/1000, <1/100) (>1/10000,
Alteraciones Cambios en los
hematológicas y factores de la
del sistema anticoagulación
linfático
Alteraciones del Aumento de peso
metabolismo y
nutrición
Trastornos Cambios en la libido
psiquiátricos Cambios en el humor
Alteraciones del Cefalea Migraña, vértigo
sistema nervioso
Trastornos Alteraciones de la
oculares visión
Trastornos Tromboembolismo
vasculares venoso
Trastornos Náuseas, Vómitos
gastrointestinales dispepsia, diarrea.
Trastornos Variaciones en los
hepatobiliares niveles de enzimas
Trastornos del Mastodinia Hemorragia por Aumento del tamaño
sistema disrupción, de las mamas,
reproductor y dismenorrea, menorragia,
mamas alteraciones leucorrea, espasmos
General Edema, fatiga

Cáncer de mama
De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un
ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el
riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o
recientes de THS.
Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información
procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de
mama que el observado para productos solo con estrógenos.
Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado
la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de
mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:
1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).
Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC
95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo
de mujeres que recibió placebo.

MINISTERIO
El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a
continuación:
El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados lo siguiente:
Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les
diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.
Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este
periodo serían los siguientes:
· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:
– Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso
– Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso
· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:
– Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso
– Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso
En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad
comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer
de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo
se ha estimado lo siguiente:
Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16
casos de cáncer de mama invasivo.
Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos
equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se
encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso
El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para
todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo
del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrio
En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio
aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de
estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que
aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán
diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de
estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en
monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un
progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento
del riesgo.
Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o
combinado estrógeno/progestágeno:
neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p. ej. cáncer de endometrio,
tromboembolismo venoso, p. ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo
pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y
4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo).
infarto de miocardio,
accidente vascular cerebral,
alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura
vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y
exantema,
alteración de la vesícula biliar,
probable demencia (ver apartado 4.4).
Sobredosis

La sobredosificación con estrógenos puede causar náuseas, cefalea y sangrado por deprivación en
mujeres. Numerosos informes sobre casos de dosis elevadas de estrógenos de anticonceptivos
orales ingeridas por niños indican que no se han producido efectos graves. Cuando sea necesario,
se aplicará tratamiento sintomático.
Se utilizan dosis elevadas de acetato de medroxiprogesterona en tratamientos contra el cáncer, y
no han causado reacciones adversas graves.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: estrógenos y progestágenos, preparados secuenciales.
Código ATC: G03FB06.
El principio activo valerato de estradiol es un éster del estrógeno de síntesis 17-estradiol, que es
idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de
producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la
menopausia. El valerato de estradiol actúa mediante la interacción con receptores citoplasmáticos
específicos en los tejidos diana de los estrógenos.
El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es un derivado de la progesterona natural, un acetato
de 17–hidroxi-6-metilprogesterona. El MPA actúa en el endometrio convirtiendo la fase
proliferativa en secretora y actúa uniéndose a los receptores progestagénicos.
Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, su administración sin
progestágeno aumenta el riesgo de hiperplasia de endometrio y de carcinoma del endometrio. La
adición de progestágeno disminuye aunque no elimina el riesgo de hiperplasia de endometrio, por
tanto, del sangrado irregular y del carcinoma de endometrio, comparado con el tratamiento con
estrógeno sólo en mujeres no histerectomizadas.

Información sobre los resultados de los ensayos clínicos
Alivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenos
El alivio de los síntomas de la menopausia aparece durante las primeras semanas de tratamiento.
En el 86% de las mujeres aparece regularmente sangrado por deprivación, de 5 días de duración
media. El sangrado apareció 2-3 días después de tomar el último comprimido blanco (valerato de
estradiol, 2 mg, MPA, 10 mg). Se presentó sangrado por disrupción y/o manchado en aprox. 24%
de las mujeres durante los primeros tres meses de tratamiento y en aprox. 34% de las mujeres a
partir del 10-12 mes de tratamiento. Durante el primer año de tratamiento, aparece amenorrea en
aprox. el 10% de los ciclos.

Propiedades farmacocinéticas

El estradiol se absorbe bien tras la administración oral. En un estudio farmacocinético con
Perifem, la concentración plasmática máxima de estradiol se alcanzó en 6,7 ± 2,9 horas (tmax).
Tras la dosis de 2 mg (estudio de dosis múltiples) Cmax fue aprox. 234 ± 99 pmol/l, Caverage 180 ±
81 pmol/l y la concentración umbral (Cmin) aprox. 135 ± 75 pmol/l. Todos los resultados se
proporcionan en forma de media ± DS.
El estradiol se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales y a la albúmina en el
organismo. El estradiol libre se metaboliza en el hígado y se convierte parcialmente a estrógenos
menos activos como la estrona. La concentración plasmática máxima de estrona se alcanza en 5,9
± 1,9 h tras la administración (tmax). La Cmax de estrona fue aprox. 1660 ± 871 pmol/l, Cmin 819 ±
519 pmol/l y Caverage 1120 ± 674 pmol/l. Todos los resultados se proporcionan en forma de media

MINISTERIO
± DS. La estrona está sujeta a circulación enterohepática. La mayoría de los estrógenos se
excretan por vía renal en forma de conjugados (sulfatos o glucurónidos).
El MPA se absorbe del tracto gastrointestinal y se distribuye rápidamente de la circulación a los
tejidos extravasculares. Tras la administración de un comprimido de Perifem (asociación) la
concentración plasmática máxima de MPA se alcanzó en 2,9 ± 1,8 horas (tmax). Tras la dosis de
10 mg, la Cmax fue aprox. 720 ± 285 pg/ml, Cmin aprox. 212 ± 82 pg/ml y Caverage aprox.
311 ± 117 pg/ml. Todos los resultados se proporcionan en forma de media ± DS. La semivida de
eliminación terminal es 50 a 60 horas. El metabolismo de MPA se ha caracterizado de forma
limitada. El MPA se metaboliza en el hígado y se excreta en forma de glucurónidos tanto en orina
como en la bilis, y principalmente en las heces. No hay datos sobre la actividad farmacológica de
los metabolitos.

Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios en animales con estradiol y acetato de medroxiprogesterona han mostrado los efectos
estrogénicos y progestagénicos esperados.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Perifem comprimidos (blanco): Lactosa monohidrato, almidón de maíz, gelatina, talco, estearato
de magnesio
Perifem comprimidos (azul): Lactosa monohidrato, almidón de maíz, indigotina (E-132), gelatina,
povidona, talco, estearato de magnesio
Incompatibilidades

Ninguna
Periodo de validez

3 años
Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el envase original.
Naturaleza y contenido del recipiente

Blister calendario de aluminio/PVC termoformado, en caja de cartón. Cada caja contiene 1 blister
con 21 comprimidos.
Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Organon Española, S.A.
Edificio Amsterdam – Cityparc Ronda de Dalt
Carretera de Hospitalet, 147-149, 08940 Cornellá de Llobregat (Barcelona)
NÚMERO DE REGISTRO

60232
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre de 2.004
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

RA 1870 ES S1 (ref 1.0)