PRIMOVIST 0,25 mmol/ml, solución inyectable en jeringa precargada, 1 jeringa de 10 ml

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	GADOXETICO ACIDO
Código Nacional:	650913
Código Registro:	66648
Nombre de presentación:	PRIMOVIST 0,25 mmol/ml, solución inyectable en jeringa precargada, 1 jeringa de 10 ml
Laboratorio:	QUIMICA FARMACEUTICA BAYER, S.A.
Fecha de autorización:	2005-03-03
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-03-03

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Primovist 0,25 mmol/ml, solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de solución inyectable contiene 181,43 mg de gadoxetato de disodio (Gd-EOB-DTPA
disódico), equivalente a 0,25 mmol de Gd-EOB-DTPA disódico.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Solución inyectable en jeringa precargada.

Líquido claro de incoloro a amarillo pálido, libre de partículas visibles.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Primovist está indicado para la detección de lesiones hepáticas focales, proporcionando además
información para la caracterización de las lesiones, mediante imágenes de Resonancia Magnética
(RM) ponderadas en T1.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico mediante administración intravenosa.

4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Primovist es una solución lista para su uso, que debe ser administrada sin diluir en forma de
inyección intravenosa en bolo con una velocidad de flujo de aproximadamente 2 ml/seg. Tras la
inyección del medio de contraste se debe lavar la cánula intravenosa con una solución salina
estéril de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml).

La dosis recomendada de Primovist es:

Adultos:
0,1 ml/kg de peso corporal de Primovist.
Para información detallada sobre la adquisición de las imágenes, ver sección 5.1.

Recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes:

No se recomienda su uso en recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes ya que hasta el
momento no se dispone de experiencia clínica en pacientes menores de 18 años.

Pacientes de 65 años de edad o mayores:

No es necesario realizar un ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal:

No es necesario ajustar la dosis, pero se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia
renal grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática:

No es necesario realizar un ajuste de la dosis.

Uso repetido:

No hay información clínica disponible sobre la utilización repetida de Primovist.

4.3 CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO
Se deben tener en cuenta las precauciones de seguridad habituales para los procedimientos de
Resonancia Magnética, por ej. la exclusión de marcapasos cardíacos e implantes ferromagnéticos.

Los procedimientos diagnósticos que implican la utilización de medios de contraste deben
realizarse bajo la supervisión de un médico con la formación y conocimientos necesarios del
procedimiento a realizar.

El paciente debe abstenerse de comer durante las dos horas previas a la exploración a fin de
reducir el riesgo de aspiración, ya que las náuseas y los vómitos son reacciones adversas
conocidas que pueden producirse.

En la medida de lo posible, el medio de contraste debe administrarse con el paciente en posición
decúbito supino. Después de la inyección se debe mantener al paciente en observación durante al
menos 30 minutos, ya que la experiencia con los medios de contraste indica que la mayoría de las
reacciones adversas se producen dentro de dicho periodo.

· Insuficiencia renal grave

Se han notificado casos de fibrosis nefrogénica sistémica (FNS) asociados a la utilización de
algunos agentes de contraste que contenían gadolinio en pacientes con:

– fallo renal grave agudo o crónico (TFG o tasa de filtración glomerular < 30ml/minuto/1,73m2).ó - insuficiencia renal aguda de cualquier intensidad debido al síndrome hepato-renal o en el periodo preoperatorio de un transplante de higado.

Puesto que existe un riesgo de que pueda ocurrir una FNS con Primovist, este debe ser utilizado
en estos pacientes solamente tras una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio y si la
información diagnóstica es imprescindible y no puede estar disponible mediante resonancia
magnética sin contraste.

Todos los pacientes, sobre todo aquellos mayores de 65 años, deberán someterse a una revisión
para detectar una posible disfunción renal a partir de su historia clínica o mediante pruebas de
laboratorio.

La hemodiálisis poco después de la administración de Primovist en pacientes ya en tratamiento
con hemodiálisis puede resultar útil para la eliminación de Primovist del organismo.

MINISTERIO
No hay evidencia que apoye el inicio de la hemodiálisis para la prevención o tratamiento de la
FSN en pacientes que todavía no están sometidos a hemodialisis.

Se debe tener precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave debido a su reducida
capacidad de eliminación del Gd-EOB-DTPA (ver apartado 5.2).

· Pacientes con alteraciones cardiacas

Se debe tener precaución cuando se administre Primovist a pacientes con alteraciones cardiacas
graves ya que hasta el momento la información disponible es limitada.

Gd-EOB-DTPA no debe ser utilizado en pacientes con una hipopotasemia no corregida.

Gd-EOB-DTPA debe ser utilizado con especial cuidado en pacientes

– con un síndrome del QT largo congénito conocido o historia familiar de síndrome del
QT largo congénito
– con arritmias previas conocidas tras la administración de fármacos que prolongan la
repolarización cardiaca
– que en ese momento están tomando fármacos que prolongan la repolarización
cardiaca, como los antiarrítmicos de clase III (p.ej., amiodarona y sotalol).

Primovist puede causar una prolongación transitoria del intervalo QT en algunos pacientes (ver apartado 5.3).

· Hipersensibilidad

Las reacciones de tipo alérgico, incluido el shock anafiláctico, son acontecimientos que raramente
se producen después de la administración de medios de contraste para RM que contienen
gadolinio. La mayoría de estas reacciones se producen en la primera media hora tras la
administración del medio de contraste. Sin embargo, como sucede con otros medios de contraste
de esta clase, en raras ocasiones se pueden producir reacciones retardadas tras horas o días.

Es necesario disponer de la medicación adecuada para el tratamiento de las reacciones de
hipersensibilidad, así como preparar la aplicación de medidas de emergencia.

El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es mayor en los siguientes casos:

– reacción previa a medios de contraste

– antecedentes de asma bronquial

– antecedentes de trastornos alérgicos

Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser más intensas en los pacientes en tratamiento con
beta-bloqueantes, especialmente en aquellos que padecen asma bronquial. Debe tenerse en cuenta
que los pacientes tratados con beta-bloqueantes pueden ser refractarios al tratamiento estándar de
las reacciones de hipersensibilidad con beta-agonistas.

En caso de observarse reacciones de hipersensibilidad debe suspenderse de inmediato la
administración del medio de contraste.

MINISTERIO
· Intolerancia local

La administración intramuscular puede producir reacciones de intolerancia local, incluyendo
necrosis focal y, por lo tanto, debe evitarse terminantemente (ver apartado 5.3).

4.5 INTERACCIÓN CON con otros medicamentos Y OTRAS FORMAS DE
INTERACCIÓN
No se han realizado estudios de interacción en seres humanos. Pero, en general, los fármacos
aniónicos que se excretan principalmente por la bilis (como la rifampicina) pueden competir
con el realce hepático del contraste y con la excreción biliar de Primovist. Los estudios en
animales demostraron que los compuestos que pertenecen al grupo de las rifamicinas bloquean
la captación hepática de Primovist, lo cual reduce el efecto de contraste hepático. En este caso,
el beneficio esperado de una inyección de Primovist puede ser limitado. Se desconoce si
existen interacciones con con otros medicamentos.

· Interferencia a causa de las concentraciones altas de bilirrubina o ferritina en los pacientes

Las concentraciones altas de bilirrubina o ferritina pueden reducir el efecto de contraste hepático
de Primovist.

· Interferencia con otras pruebas diagnósticas

La determinación de la concentración sérica de hierro por métodos complejométricos (p. ej. el
método de formación de complejos de la ferrocina) puede provocar valores falsos hasta las 24
horas posteriores a la exploración realizada con Primovist, debido al agente formador de
complejos libre contenido en la solución del medio de contraste.

4.6 EMBARAZO Y LACTANCIA
· Embarazo

No se tiene experiencia sobre el uso del Gd-EOB-DPTA durante el embarazo. Los estudios en
animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción con dosis altas repetidas (ver apartado
5.3). Primovist sólo debe administrarse durante el embarazo después de realizar un análisis
exhaustivo de la relación riesgo-beneficio.

· Lactancia

Se desconoce si el Gd-EOB-DPTA se excreta en la leche materna humana. Los estudios en
animales han demostrado que el Gd-EOB-DPTA se excreta en la leche materna. Se recomienda
interrumpir la lactancia durante las 24 horas posteriores a la administración de Primovist.

4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR
MÁQUINAS
.No procede.

4.8 REACCIONES ADVERSAS

Durante la fase de desarrollo clínico la incidencia total de las reacciones adversas que fueron
clasificadas como relacionadas con la administración de Primovist fue menor del 5 %. La
mayoría de las reacciones adversas fueron transitorias y de intensidad leve a moderada.

MINISTERIO
Frecuencia de las reacciones adversas según los datos de los ensayos clínicos:

Las reacciones adversas se exponen a continuación según la clasificación por órganos y sistemas
de MedRA (COS MedRA).

Ninguna reacción adversa se ha presentado de forma individual con una frecuencia superior a
1/100. En cada uno de los grupos de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de
gravedad decreciente.

Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas Poco frecuentes Raras
(MedDRA) (1/1.000 a <1/100) (1/10.000 a <1/1.000)

Trastornos del sistema nervioso cefalea vértigo
Trastornos cardíacos bloqueo de rama
Trastornos vasculares aumento de la presión
Trastornos respiratorios, torácicos y trastornos respiratorios
mediastínicos (disnea, distrés respiratorio)

Trastornos gastrointestinales vómitos sequedad de boca
Trastornos de la piel y del tejido exantema exantema máculo-papular
subcutáneo prurito* hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos y del lumbalgia
tejido conjuntivo
Trastornos generales y alteraciones en el dolor torácico escalofríos
lugar de administración reacciones en el lugar de incomodidad

*Prurito (prurito generalizado, prurito ocular)

**Reacciones en el lugar de inyección (diferentes tipos) incluye los siguientes términos:
Extravasación en el lugar de inyección, sensación de calor en el lugar de inyección, sensación de
frío en el lugar de inyección, irritación en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección.

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus
sinónimos y trastornos relacionados.

MINISTERIO
En los ensayos clínicos se ha informado de alteraciones en valores de laboratorio tales como
aumento del hierro sérico, aumento de la bilirrubina, aumento de las transaminasas hepáticas,
disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa, leucocituria, hiperglucemia, aumento de
la albúmina en orina, hiponatremia, aumento del fosfato inorgánico, disminución de las proteínas
en suero, leucocitosis, hipopotasemia, y aumento de la LDH. Durante los ensayos clínicos se
monitorizó el ECG de forma habitual, observándose una prolongación transitoria del intervalo QT
en algunos pacientes sin ningún acontecimiento adverso clínico asociado.

En casos muy raros pueden producirse reacciones anafilactoides que lleven a un shock
anafiláctico.

Reacciones adversas adicionales procedentes de la comunicación espontánea post
comercialización:

Trastornos cardíacos, trastornos del sistema nervioso: Se han comunicado casos raros de
taquicardia y agitación.

Teniendo en cuenta los datos de comunicación espontánea, no se puede calcular la incidencia de
las reacciones. No obstante, dado que estas reacciones no se observaron durante los ensayos
clínicos con más de 1.700 pacientes, la mejor estimación es que pueden ocurrir raramente (< 1/1.000).

4.9 SOBREDOSIS

No se ha informado de casos de sobredosis y no se ha caracterizado ningún síntoma.

En ensayos clínicos con un número limitado de pacientes se probó una dosis de 2,0 ml/kg de
peso corporal (500 micromoles/kg) y se observó que en estos pacientes se produjeron
acontecimientos adversos con mayor frecuencia pero no se observaron reacciones adversas
nuevas.

En caso de administración de una sobredosis accidentalmente, se debe realizar una observación
minuciosa del paciente incluyendo monitorización cardíaca. En estos casos es posible que se
produzca una prolongación del intervalo QT (ver apartado 5.3).

Primovist puede eliminarse mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
Grupo farmacoterapéutico: medio de contraste paramagnético. Código ATC: V08 C A10

Primovist es un medio de contraste paramagnético para la obtención de imágenes por
Resonancia Magnética. El efecto intensificador del contraste se debe al complejo de gadolinio
estable, el Gd-EOB-DTPA. La eficacia paramagnética, la relaxividad (determinada a partir de
la influencia de los protones en el plasma sobre el tiempo de relajación espín-red (spin-lattice
relaxation time)) es aproximadamente de 8,7 l/mmol/seg a pH de 7, 39º C y 0,47 T y depende
poco de la fuerza del campo magnético. En las imágenes ponderadas en T1, el acortamiento
del tiempo de relajación espín-red ( spin-lattice relaxation time) de los núcleos atómicos
excitados inducido por el gadolinio produce un aumento de la intensidad de la señal y, en
consecuencia, un aumento del contraste de la imagen de ciertos tejidos.
El EOB-DTPA forma un complejo estable con el ión de gadolinio paramagnético con una
estabilidad termodinámica sumamente elevada (log KGdl = -23,46). El Gd-EOB-DTPA es un
compuesto hidrófilo sumamente soluble en agua con una parte lipofílica debida al grupo
etoxibencilo.

Las lesiones cuyos hepatocitos carecen, o tienen una actividad funcional mínima (quistes,
metástasis, o la mayoría de los carcinomas hepatocelulares) no acumulan Primovist. El carcinoma
hepatocelular bien diferenciado puede contener hepatocitos funcionantes y puede presentar cierto
realce del contraste en la fase de imagen hepatocítica. Por lo tanto, se requiere una información
clínica adicional para avalar un diagnóstico correcto.

Adquisición de imágenes

Después de la inyección en bolo de Primovist, la obtención de imágenes dinámicas durante las
fases arterial, portovenosa y de equilibrio se basa en el diferente patrón temporal de realce del
contraste de las diferentes lesiones hepáticas como base para la caracterización radiológica de la
lesión.

El realce del parénquima hepático durante la fase de los hepatocitos ayuda a identificar el número,
la distribución segmentaria, la visualización y la delineación de las lesiones hepáticas, lo cual
mejora la detección de las lesiones. El patrón diferencial de realce/lavado del contraste de las
lesiones hepáticas complementa la información que se obtiene durante la fase dinámica.

La fase tardía (fase hepatocítica) se puede evaluar a los 20 minutos después de la inyección con
una ventana de imagen que persiste durante al menos 120 minutos. Los resultados de la eficacia
técnica y diagnóstica que se obtuvieron en los ensayos clínicos muestran una mínima mejoría a
los 20 minutos después de la inyección respecto a los resultados que se obtuvieron 10 minutos
después de la inyección.

La ventana para la obtención de imágenes se reduce a 60 minutos en los pacientes que requieren
hemodiálisis y en los pacientes con valores altos de bilirrubina (> 3 mg/dl).

La excreción hepática de Primovist produce un aumento del contraste de las estructuras biliares.

Las características físico-químicas de la solución lista para su uso de Primovist son las siguientes:

Osmolalidad a 37º C (mOsm/kg H2O) 688
Viscosidad a 37º C (mPa·s) 1,19
Densidad a 37º C (g/ml) 1,0881
pH 7,4

5.2 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

· Distribución

Después de la administración intravenosa, el perfil de concentración y tiempo del Gd-EOB-
DTPA se caracterizó por una disminución biexponencial.

El Gd-EOB-DTPA se distribuye en el espacio extracelular (volumen de distribución en situación
de equilibrio es aproximadamente de 0,21 l/kg).

MINISTERIO
La sustancia sólo presenta una mínima unión a las proteínas (inferior al 10%).

El compuesto no atraviesa la barrera hematoencefálica intacta y se difunde a través la de barrera
placentaria sólo en un grado mínimo.

· Eliminación

El Gd-EOB-DTPA se elimina en igual proporción por las vías renal y hepatobiliar. La
semivida del Gd-EOB-DTPA fue aproximadamente de 1,0 hora. La farmacocinética fue lineal
hasta la dosis de 0,4 ml/kg (100 micromoles/kg).

Se registró un aclaramiento sérico total (Cltot) de aproximadamente 250 ml/min, mientras que el
aclaramiento renal (Clr) es aproximadamente de 120 ml/min.

· Características en poblaciones especiales de pacientes

En los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, se ha observado un aumento leve a
moderado de la concentración plasmática, de la semivida y de la excreción urinaria, así como una
disminución de la excreción hepatobiliar respecto de los sujetos con función hepática normal. Sin
embargo, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en el realce de la señal
hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, especialmente en aquellos pacientes
con concentraciones séricas de bilirrubina anormalmente elevadas (> 3 mg/dl), se observa un
aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina, de la concentración plasmática y de la
semivida junto con una disminución pronunciada de la excreción hepatobiliar y una disminución
del realce de la señal en el hígado.

En los pacientes con insuficiencia renal terminal la semivida está apreciablemente prolongada y el
área bajo la curva (AUC) se eleva 6 veces. La hemodiálisis aumentó el aclaramiento del Gd-EOB-
DTPA (véase el apartado 4.2). En una sesión normal de diálisis de aproximadamente 3 horas de
duración, cerca del 30 % de la dosis del Gd-EOB-DTPA se eliminó mediante la hemodiálisis.

5.3 DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

Los datos preclínicos sobre seguridad no muestran riesgos especiales para los seres humanos
según los estudios convencionales sobre toxicidad aguda y subcrónica y genotoxicidad.

En perros conscientes telemetrados se observó una prolongación pequeña y transitoria del
intervalo QT a la dosis más alta estudiada de 0,5 mmol/kg, la cual equivale a 20 veces la dosis a
administrar en el ser humano. A concentraciones altas, el Gd-EOB-DTPA bloquea los canales
HERG y prolonga la duración del potencial de acción en los músculos papilares aislados de
cobayas. Esto indica la posibilidad de que Primovist pueda inducir una prolongación del intervalo
QT en caso de sobredosis.

No se han observado hallazgos en otros sistemas corporales en estudios de seguridad
farmacológica.

En un estudio de embriotoxicidad realizado con conejos, se observó un aumento del número de
pérdidas post-implantación y un aumento de la tasa de abortos después de la administración
repetida de 2,0 mmol/kg de Gd-EOB-DTPA, que representa una dosis aproximadamente 80 veces
mayor que la dosis recomendada en humanos.

MINISTERIO
Sólo se observaron reacciones de intolerancia local tras la administración intramuscular de Gd-
EOB-DTPA.

No se realizaron estudios de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 LISTA DE EXCIPIENTES
Ácido caloxético trisódico
Trometamol
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)
Agua para preparaciones inyectables.

6.2 INCOMPATIBILIDADES
No se han realizado estudios de compatibilidad, por tanto este medicamento no debe mezclarse
con con otros medicamentos.

6.3 PERIODO DE VALIDEZ
5 años.

Periodo de validez tras la apertura del envase por primera vez: no aplicable. Este medicamento
debe ser usado inmediatamente tras su apertura.

6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
Este medicamento no requiere precauciones especiales de conservación.

6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Jeringas precargadas de 10 ml compuestas por un cilindro de vidrio siliconizado incoloro tipo I de
la Ph. Eur., un tapón del émbolo de elastómero de clorobutilo siliconizado, una tapa del extremo
(capuchón) de goma de elastómero de clorobutilo, un adaptador Luer Lock de polisulfona y un
tapón de seguridad de polipropileno.

· Presentaciones:
1, 5 y 10 jeringas conteniendo 5 ml de solución (en jeringa precargada de 10 ml)
1, 5 y 10 jeringas conteniendo 7,5 ml de solución (en jeringa precargada de 10 ml)
1, 5 y 10 jeringas conteniendo 10 ml de solución (en jeringa precargada de 10 ml)

No se comercializan todas las presentaciones.

6.6 INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN
· Inspección
Este medicamento se suministra como una solución clara, incolora o de color amarillo pálido.
Debe ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada.
Primovist no debe utilizarse en caso de presentar alteraciones significativas del color, de aparición
de partículas o en caso de que el envase esté defectuoso.

· Manipulación
La jeringa precargada debe extraerse del envase y prepararse para la inyección inmediatamente
antes de la exploración.
Se debería separar la tapa del extremo (capuchón) de la jeringa precargada inmediatamente
antes del uso.

· Eliminación

Todo el medio de contraste no utilizado debe desecharse siguiendo las normas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Química Farmacéutica Bayer, S.L.
Av. Baix Llobregat, 3-5
(Sant Joan Despi) – 08970 – España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.648

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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26/03/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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18/10/2007.