PROTOPIC 0,03% 30G POMADA
Información completa del medicamento:
Datos generales del medicamento
| Principio activo: | TACROLIMUS |
| Código Nacional: | 857037 |
| Código Registro: | 2201001 |
| Nombre de presentación: | PROTOPIC 0,03% 30G POMADA |
| Laboratorio: | ASTELLAS PHARMA GMBH |
| Fecha de autorización: | 2002-06-06 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 2002-06-06 |
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Prospecto del medicamento
Toda la información del medicamento:
NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |
ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Protopic 0,03% pomada
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 g de Protopic 0,03% pomada contiene 0,3 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,03%).
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Pomada
Pomada blanca o ligeramente amarillenta.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o
que son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos. Tratamiento de la
dermatitis atópica moderada o grave en niños (2 años de edad y mayores) que fracasaron en la
obtención de una respuesta adecuada a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.
4.2 Posología y forma de administración
Protopic debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la
dermatitis atópica.
El tratamiento debe ser intermitente y no continuado.
Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas. Protopic pomada
se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en
las mucosas. Protopic pomada no debe aplicarse bajo oclusión (ver apartado 4.4).
Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse con Protopic hasta que se produce la
desaparición de las lesiones, y entonces se debe suspender el tratamiento. Por lo general, se observa
mejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan signos de mejoría después
de dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas. Protopic puede
utilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento intermitente a largo plazo. Ante los
primeros signos de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar el
tratamiento.
Protopic no está recomendado para uso en niños menores de 2 años hasta que se encuentren
disponibles más datos.
Uso en niños (de 2 años de edad y mayores)
Se debe iniciar el tratamiento dos veces al día durante un máximo de tres semanas. Posteriormente se
debe reducir la frecuencia de la aplicación a una vez al día hasta la desaparición de la lesión (ver apartado 4.4).
Uso en adultos (16 años de edad y mayores)
Protopic se presenta en dos concentraciones, Protopic 0,03% y Protopic 0,1% pomada. Se debe iniciar
el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día y continuará hasta la eliminación de la lesión. Si los
síntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día. Se debe
intentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la pomada de concentración inferior Protopic
0,03% si la situación clínica lo permite.
Uso en personas de edad avanzada (65 años de edad y mayores)
No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la experiencia
clínica adquirida en esta población de pacientes no ha indicado la necesidad de adaptar la dosis.
Debido a que los estudios de eficacia clínica fueron realizados con una interrupción repentina del
tratamiento, no se dispone de información sobre si la disminución de la dosis reduce la tasa de
recurrencias.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a macrólidos en general, a tacrolimus o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Protopic no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o en pacientes
sometidos a terapia que produce inmunosupresión.
No se ha establecido todavía el efecto del tratamiento con Protopic pomada sobre el sistema
inmunitario en desarrollo del niño, especialmente en los más pequeños, y esto debe ser tenido en
cuenta en la prescripción de este grupo de edad (ver apartado 4.1).
Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta
(UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se
usa Protopic pomada (ver apartado 5.3). Los médicos deben recomendar a los pacientes métodos
adecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo de
filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada. Protopic pomada no debe ser aplicado a
lesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas.
No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes a
la aplicación de Protopic pomada. No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.
No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopic pomada en el tratamiento de la dermatitis
atópica clínicamente infectada. Antes de iniciar el tratamiento con Protopic pomada, se deben eliminar
las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica presentan
predisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel. El tratamiento con Protopic puede estar
asociado a un aumento del riesgo de infecciones virales por herpes (dermatitis por herpes simplex
[eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi). En presencia de
estas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y beneficios asociados al uso de Protopic.
No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones o
enfermedades malignas cutáneas) a largo plazo (por ej. a lo largo de un periodo de años) (ver apartado
5.1).
Protopic contiene tacrolimus como principio activo, un inhibidor de la calcineurina. En pacientes
trasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignas
cutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de una
administración sistémica de inhibidores de la calcineurina. En pacientes que utilizaban pomada de
tacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea y
otros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver apartado 4.8). No se han encontrado pacientes con
dermatitis atópica tratados con Protopic que presenten niveles significativos de tacrolimus sistémico.
3
La linfoadenopatía fue descrita en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8%). La mayoría de estos
casos se relacionaron con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con una
terapia adecuada de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora (por
ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma; por lo tanto, los
pacientes que reciben Protopic y que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar para
asegurarse que ésta se resuelve. La linfoadenopatía presente al comienzo de la terapia debe ser
investigada y mantenida bajo revisión. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe investigar su
etiología. Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de mononucleosis
infecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopic.
Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la pomada se aplica accidentalmente
en estas zonas, hay que quitar la pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.
No se ha estudiado en pacientes el uso de Protopic pomada bajo oclusión. No se recomiendan los
apósitos oclusivos.
Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de la
aplicación si éstas no necesitan tratamiento.
Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras la
terapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución la
pomada (ver apartado 5.2).
No se recomienda el empleo de Protopic pomada en pacientes con defectos genéticos de la barrera
epidérmica como, por ejemplo, el síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorción
sistémica de tacrolimus de forma permanente. No se ha establecido la seguridad de Protopic pomada
en pacientes con eritrodermia generalizado.
Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopic a pacientes que presenten una alteración
extensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver apartado 4.2).
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y con otros medicamentos administrados por vía tópica.
Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones
percutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.
Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4
(CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada de
tacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante de
sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar la
posibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica
concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y
diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada.
No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación de Protopic pomada.
Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacunación, ésta debe administrarse antes del inicio del
tratamiento, o durante un intervalo sin tratamiento dejando un periodo de 14 días entre la última
aplicación de Protopic y la vacunación. En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debe
ampliarse a 28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas.
4.6 Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de la pomada de tacrolimus en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía general
(ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.
4
Protopic pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimus
se excreta en la leche humana. Aunque los datos clínicos han confirmado que la exposición general a
partir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia natural
durante el tratamiento con Protopic pomada.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Protopic pomada se
administra por vía tópica y es improbable que influya en la capacidad para conducir o utilizar
máquinas.
4.8 Reacciones adversas
En los ensayos clínicos cerca del 50% de los pacientes ha experimentado algún tipo de irritación
cutánea en la zona de aplicación. La sensación de quemazón y prurito fueron muy frecuentes,
habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después de
iniciarse el tratamiento. Una reacción adversa frecuente de irritación cutánea fue el eritema. También
se ha observado con frecuencia sensación de calor, dolor, parestesia y exantema en la zona de
aplicación. La intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de una
bebida alcohólica) ha sido un hecho común.
Los pacientes pueden presentar un mayor riesgo de foliculitis, acné e infecciones virales por herpes.
A continuación se enumeran clasificadas por clase de órgano del sistema las reacciones adversas
sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. Las frecuencias se definen como muy frecuentes
(> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversas
se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Quemazón en la zona de aplicación, prurito en la zona de aplicación
Frecuentes: Calor en la zona de aplicación, eritema en la zona de aplicación, dolor en la zona
de aplicación, irritación en la zona de aplicación, parestesia en la zona de
aplicación, exantema en la zona aplicación
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: Infecciones virales por herpes (dematitis por herpes simplex [eccema herpético],
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Foliculitis, prurito
Poco frecuentes: Acné
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Parestesias y disestesias (hiperestesia, sensación de quemazón)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de
bebidas alcohólicas)
Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas durante el periodo de post-comercialización:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rosácea
Post-autorización: se han descrito casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos y
otros tipos de linfomas, y cánceres de piel en pacientes que usaban pomada de tacrolimus (ver apartado
4.4).
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4.9 Sobredosis
Es improbable una sobredosis tras la administración tópica.
Si se ingiere el producto, son apropiadas las medidas generales de apoyo. Estas consisten en vigilancia
de las constantes vitales y observación del estado clínico. Dada la naturaleza del excipiente de la
pomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos dermatológicos, código ATC: D11AX14
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
No se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica. A pesar
de observarse lo que se describe a continuación, no se conoce el significado clínico de estas
observaciones en la dermatitis atópica.
Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de
transducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y la
síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF- y IFN-.
In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus reduce la actividad
estimuladora frente a las células T. También se ha mostrado que tacrolimus disminuye la liberación de
mediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.
En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelos
experimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana. La pomada de
tacrolimus no redujo el espesor de la piel y no produjo atrofia cutánea en animales.
En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento con
pomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células de
Langerhans, y con una reducción de su actividad hiperestimuladora frente a las células T. La pomada
de tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos.
Resultados de los estudios clínicos en pacientes
Se valoró la eficacia y seguridad de Protopic en más de 13.500 pacientes tratados con pomada de
tacrolimus en estudios clínicos Fase I a III. Se presentan en este documento los datos de los cuatro
principales estudios.
En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada de
tacrolimus 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a severa y se comparó con
una pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1% en el tronco y
extremidades, acetado de hidrocortisona al 1% en cara y cuello). La variable principal de valoración
fue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de al
menos el 60% en el mEASI (Índice de Severidad y Área de Eccema modificado) entre el periodo basal
y el mes 3. La tasa de respuesta (71,6%) en el grupo de tacrolimus 0,1% fue significativamente
superior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8%; p<0,001; Tabla 1).
Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables con los resultados a 3 meses.
Tabla 1 Eficacia en el mes 3
(N=485) (N=487)
Tasa de mejora de 60% en mEASI (Variable 50,8% 71,6%
principal de valoración)§§
Mejoría 90% en la Evaluación Global por el 28,5% 47,7%
Médico
§ Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1% en tronco y extremidades,
acetato de hidrocortisona 1% en cara y cuello
§§ Valores superiores = mayor mejoría
La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dos
grupos de tratamiento. La sensación de quemazón, la infección por herpes simplex, intolerancia al
alcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel,
hiperestesia, acné y dermatitis micótica se produjeron con más frecuencia en el grupo de tratamiento
con tacrolimus. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o
constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.
En el segundo estudio, niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a severa
recibieron tratamiento con dos aplicaciones al día de pomada de tacrolimus al 0,03%, pomada de
tacrolimus al 0,1% o pomada de acetato de hidrocortisona al 1% durante tres semanas. La variable
principal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basal
promediado a lo largo del periodo de tratamiento. Los resultados de este estudio multicéntrico, doble
ciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03% y al 0,1% es
significativamente más efectiva (p<0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al
1% (Tabla 2).
Tabla 2 Eficacia en la semana 3
Mediana de mEASI como porcentaje 64,0% 44,8% 39,8%
del AUC medio basal (Variable
principal de valoración)§
Mejoría 90% en la Evaluación Global 15,7% 38,5% 48,4%
por el Médico
§ Valores inferiores = mayor mejoría
La incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento con
tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó a lo largo del tiempo en los grupos
de tacrolimus pero no en el de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente significativos en los
valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio
clínico.
El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficacia
y seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03% aplicada una o dos veces al día con respecto a la
administración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% en niños con
dermatitis atópica moderada a severa. La duración del tratamiento fue de un máximo de 3 semanas.
Tabla 3 Eficacia en la semana 3
Disminución porcentual de la mediana 47,2% 70,0% 78,7%
de mEASI (Variable principal de
valoración)§
Mejoría 90% en la Evaluación 13,6% 27,8% 36,7%
Global por el Médico
§ Valores superiores = mayor mejoría
Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde el
periodo basal hasta el final del tratamiento. Se demostró una mayor mejoría estadísticamente
significativa con la pomada de tacrolimus 0,03% administrada una vez al día y dos veces al día
comparado con la pomada de acetato de hidrocortisona dos veces al día (p<0,001 para ambas). El
tratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03% fue más efectivo que la
administración una vez al día (Tabla 3). La incidencia de quemazón local fue superior en los grupos de
tratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No se observaron cambios clínicamente
significativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo
largo del estudio.
En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes ( 2 años de edad) recibieron pomada de
tacrolimus 0,1% intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largo
plazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y 79
pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios desde el
periodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habían
mejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores.
Además, no hubo pruebas de pérdida de eficacia durante todo el estudio clínico. La incidencia global
de acontecimientos adversos tuvo tendencia a disminuir a medida que el estudio progresaba en todos
los pacientes con independencia de su edad. Los tres acontecimientos adversos notificados con más
frecuencia fueron síntomas seudogripales (resfriado común, síndrome gripal, infección de las vías
respiratorias superiores, etc.), prurito y quemazón. En este estudio a largo plazo no se observaron
acontecimientos adversos que no se hubieran notificado en estudios previos o de duración más
reducida.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general tras
la administración tópica son bajas y, cuando se pueden medir, transitorias.
Absorción
Datos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula después
de la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus.
La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única o
múltiple de pomada de tacrolimus (0,03 – 0,1%), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados con
pomada de tacrolimus (0,03%), presentaron concentraciones sanguíneas < 1,0 ng/ml. Cuando las
concentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ml, fueron pasajeras. La exposición sistémica
aumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento. Sin embargo, a medida que la piel se
cura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus. Tanto en adultos como en
niños con una media de un 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es
decir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopic es aproximadamente 30 veces menor a la observada
con dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado. No se conoce la
mínima concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos.
No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños)
tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.
Distribución
Como la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima unión
de tacrolimus (> 98,8%) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica.
Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se libera
selectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general.
Metabolismo
No se ha detectado metabolismo de tacrolimus en la piel humana. Tacrolimus disponible
sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4.
Eliminación
Cuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramiento
reducido. La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/h. El aclaramiento hepático de
tacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse en individuos con insuficiencia hepática grave,
o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidores
de CYP3A4.
Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de
75 horas en adultos y 65 horas en niños.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia local
La administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas,
conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.
El tratamiento tópico prolongado de ratas con tacrolimus indujo toxicidad general, a saber,
alteraciones de los riñones, el páncreas, los ojos y el sistema nervioso. Dichas alteraciones
obedecieron a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorción
transdérmica de tacrolimus. La única alteración general observada en microcerdos tratados con
grandes concentraciones de la pomada (3%) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal en
las hembras.
Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa de
tacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.
Mutagénesis
Las pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus.
Carcinogénesis
Los estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto de
relieve potencial carcinógeno de tacrolimus.
En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomada
al 0,1%, no se detectaron tumores cutáneos. En el mismo estudio se observó un aumento de la
incidencia de linfomas en asociación con una elevada exposición sistémica.
En un estudio de fotocarcinogénesis se trataron crónicamente ratones lampiños albinos con pomada de
tacrolimus y radiación UV. Los animales tratados con la pomada de tacrolimus mostraron una
disminución estadísticamente significativa en el tiempo del desarrollo de tumores cutáneos (carcinoma
de células escamosas) y un incremento del número de tumores. No está claro si el efecto de tacrolimus
se debe a inmunosupresión sistémica o a un efecto local. No se puede excluir completamente el riesgo
en humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo de
pomada de tacrolimus.
Toxicidad en la reproducción
Se ha observado toxicidad embrio/fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron una
toxicidad importante en las madres. En ratas macho se observó una reducción de la función
espermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Parafina blanda blanca
Parafina líquida
Carbonato de propileno
Cera de abejas blanca
Parafina dura
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
9
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre de
rosca de polipropileno de color blanco.
Tamaño del envase: 10 g, 30 g y 60 g. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de
envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Alemania
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/201/001
EU/1/02/201/002
EU/1/02/201/005
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 28/02/2002
Fecha de la renovación: 20/11/2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
{DD/MM/AA}
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMEA) https://www.emea.europa.eu.
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Protopic 0,1% pomada
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 g de Protopic 0,1% pomada contiene 1,0 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,1%).
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Pomada
Pomada blanca o ligeramente amarillenta.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente o
que son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.
4.2 Posología y forma de administración
Protopic debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la
dermatitis atópica.
El tratamiento debe ser intermitente y no continuado.
Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas. Protopic pomada
se puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo en
las mucosas. Protopic pomada no debe aplicarse bajo oclusión (ver apartado 4.4).
Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse con Protopic hasta que se produce la
desaparición de las lesiones, y entonces se debe suspender el tratamiento. Por lo general, se observa
mejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan signos de mejoría después
de dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas. Protopic puede
utilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento intermitente a largo plazo. Ante los
primeros signos de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar el
tratamiento.
Protopic no está recomendado para uso en niños menores de 2 años hasta que se encuentren
disponibles más datos.
Uso en adultos (16 años de edad y mayores)
Protopic se presenta en dos concentraciones, Protopic 0,03% y Protopic 0,1% pomada. Se debe iniciar
el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día y continuará hasta la eliminación de la lesión. Si los
síntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día. Se debe
intentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la pomada de concentración inferior Protopic
0,03% si la situación clínica lo permite.
Uso en personas de edad avanzada (65 años de edad y mayores)
No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la experiencia
clínica adquirida en esta población de pacientes no ha indicado la necesidad de adaptar la dosis.
Debido a que los estudios de eficacia clínica fueron realizados con una interrupción repentina del
tratamiento, no se dispone de información sobre si la disminución de la dosis reduce la tasa de
recurrencias.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a macrólidos en general, a tacrolimus o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Protopic no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o en pacientes
sometidos a terapia que produce inmunosupresión.
Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta
(UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras se
usa Protopic pomada (ver apartado 5.3). Los médicos deben recomendar a los pacientes métodos
adecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo de
filtros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada. Protopic pomada no debe ser aplicado a
lesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas.
No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes a
la aplicación de Protopic pomada. No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.
No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopic pomada en el tratamiento de la dermatitis
atópica clínicamente infectada. Antes de iniciar el tratamiento con Protopic pomada, se deben eliminar
las infecciones clínicas en las zonas de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica presentan
predisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel. El tratamiento con Protopic puede estar
asociado a un aumento del riesgo de infecciones virales por herpes (dermatitis por herpes simplex
[eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi). En presencia de
estas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y beneficios asociados al uso de Protopic.
No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones o
enfermedades malignas cutáneas) a largo plazo (por ej. a lo largo de un periodo de años) (ver apartado
5.1).
Protopic contiene tacrolimus como principio activo, un inhibidor de la calcineurina. En pacientes
trasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignas
cutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de una
administración sistémica de inhibidores de la calcineurina. En pacientes que utilizaban pomada de
tacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea y
otros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver apartado 4.8). No se han encontrado pacientes con
dermatitis atópica tratados con Protopic que presenten niveles significativos de tacrolimus sistémico.
La linfoadenopatía fue descrita en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8%). La mayoría de estos
casos se relacionaron con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con una
terapia adecuada de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora (por
ej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma; por lo tanto, los
pacientes que reciben Protopic y que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar para
asegurarse que ésta se resuelve. La linfoadenopatía presente al comienzo de la terapia debe ser
investigada y mantenida bajo revisión. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe investigar su
etiología. Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de mononucleosis
infecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopic.
Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la pomada se aplica accidentalmente
en estas zonas, hay que quitar la pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.
No se ha estudiado en pacientes el uso de Protopic pomada bajo oclusión. No se recomiendan los
apósitos oclusivos.
Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de la
aplicación si éstas no necesitan tratamiento.
Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras la
terapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución la
pomada (ver apartado 5.2).
No se recomienda el empleo de Protopic pomada en pacientes con defectos genéticos de la barrera
epidérmica como, por ejemplo, el síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorción
sistémica de tacrolimus de forma permanente. No se ha establecido la seguridad de Protopic pomada
en pacientes con eritrodermia generalizado.
Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopic a pacientes que presenten una alteración
extensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver apartado 4.2).
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y con otros medicamentos administrados por vía tópica.
Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interacciones
percutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.
Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4
(CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada de
tacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante de
sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar la
posibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémica
concomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y
diltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada.
No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación de Protopic pomada.
Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacunación, ésta debe administrarse antes del inicio del
tratamiento, o durante un intervalo sin tratamiento dejando un periodo de 14 días entre la última
aplicación de Protopic y la vacunación. En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debe
ampliarse a 28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas.
4.6 Embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de la pomada de tacrolimus en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía general
(ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.
Protopic pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimus
se excreta en la leche humana. Aunque los datos clínicos han confirmado que la exposición general a
partir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia natural
durante el tratamiento con Protopic pomada.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Protopic pomada se
administra por vía tópica y es improbable que influya en la capacidad para conducir o utilizar
máquinas.
4.8 Reacciones adversas
En los ensayos clínicos cerca del 50% de los pacientes ha experimentado algún tipo de irritación
cutánea en la zona de aplicación. La sensación de quemazón y prurito fueron muy frecuentes,
habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después de
iniciarse el tratamiento. Una reacción adversa frecuente de irritación cutánea fue el eritema. También
se ha observado con frecuencia sensación de calor, dolor, parestesia y exantema en la zona de
aplicación. La intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de una
bebida alcohólica) ha sido un hecho común.
Los pacientes pueden presentar un mayor riesgo de foliculitis, acné e infecciones virales por herpes.
A continuación se enumeran clasificadas por clase de órgano del sistema las reacciones adversas
sospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. Las frecuencias se definen como muy frecuentes
(> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversas
se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Quemazón en la zona de aplicación, prurito en la zona de aplicación
Frecuentes: Calor en la zona de aplicación, eritema en la zona de aplicación, dolor en la zona
de aplicación, irritación en la zona de aplicación, parestesia en la zona de
aplicación, exantema en la zona aplicación
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: Infecciones virales por herpes (dematitis por herpes simplex [eccema herpético],
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Foliculitis, prurito
Poco frecuentes: Acné
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Parestesias y disestesias (hiperestesia, sensación de quemazón)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de
bebidas alcohólicas)
Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas durante el periodo de post-comercialización:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rosácea
Post-autorización: se han descrito casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos y
otros tipos de linfomas, y cánceres de piel en pacientes que usaban pomada de tacrolimus (ver apartado
4.4).
4.9 Sobredosis
Es improbable una sobredosis tras la administración tópica.
Si se ingiere el producto, son apropiadas las medidas generales de apoyo. Estas consisten en vigilancia
de las constantes vitales y observación del estado clínico. Dada la naturaleza del excipiente de la
pomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos dermatológicos, código ATC: D11AX14
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
No se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica. A pesar
de observarse lo que se describe a continuación, no se conoce el significado clínico de estas
observaciones en la dermatitis atópica.
Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías de
transducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y la
síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF- y IFN-.
In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus reduce la actividad
estimuladora frente a las células T. También se ha mostrado que tacrolimus disminuye la liberación de
mediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.
En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelos
experimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana. La pomada de
tacrolimus no redujo el espesor de la piel y no produjo atrofia cutánea en animales.
En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento con
pomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células de
Langerhans, y con una reducción de su actividad hiperestimuladora frente a las células T. La pomada
de tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos.
Resultados de los estudios clínicos en pacientes
Se valoró la eficacia y seguridad de Protopic en más de 13.500 pacientes tratados con pomada de
tacrolimus en estudios clínicos Fase I a III. Se presentan en este documento los datos de los cuatro
principales estudios.
En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada de
tacrolimus 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a severa y se comparó con
una pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1% en el tronco y
extremidades, acetado de hidrocortisona al 1% en cara y cuello). La variable principal de valoración
fue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de al
menos el 60% en el mEASI (Índice de Severidad y Área de Eccema modificado) entre el periodo basal
y el mes 3. La tasa de respuesta (71,6%) en el grupo de tacrolimus 0,1% fue significativamente
superior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8%; p<0,001; Tabla 1).
Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables con los resultados a 3 meses.
Tabla 1 Eficacia en el mes 3
(N=485) (N=487)
Tasa de mejora de 60% en mEASI (Variable 50,8% 71,6%
principal de valoración)§§
Mejoría 90% en la Evaluación Global por el 28,5% 47,7%
Médico
§ Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1% en tronco y extremidades,
acetato de hidrocortisona 1% en cara y cuello
§§ Valores superiores = mayor mejoría
La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dos
grupos de tratamiento. La sensación de quemazón, la infección por herpes simplex, intolerancia al
alcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel,
hiperestesia, acné y dermatitis micótica se produjeron con más frecuencia en el grupo de tratamiento
con tacrolimus. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o
constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.
En el segundo estudio, niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a severa
recibieron tratamiento con dos aplicaciones al día de pomada de tacrolimus al 0,03%, pomada de
tacrolimus al 0,1% o pomada de acetato de hidrocortisona al 1% durante tres semanas. La variable
principal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basal
promediado a lo largo del periodo de tratamiento. Los resultados de este estudio multicéntrico, doble
ciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03% y al 0,1% es
significativamente más efectiva (p<0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al
1% (Tabla 2).
Tabla 2 Eficacia en la semana 3
Mediana de mEASI como porcentaje 64,0% 44,8% 39,8%
del AUC medio basal (Variable
principal de valoración)§
Mejoría 90% en la Evaluación Global 15,7% 38,5% 48,4%
por el Médico
§ Valores inferiores = mayor mejoría
La incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento con
tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó a lo largo del tiempo en los grupos
de tacrolimus pero no en el de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente significativos en los
valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio
clínico.
El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficacia
y seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03% aplicada una o dos veces al día con respecto a la
administración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% en niños con
dermatitis atópica moderada a severa. La duración del tratamiento fue de un máximo de 3 semanas.
Tabla 3 Eficacia en la semana 3
Disminución porcentual de la mediana 47,2% 70,0% 78,7%
de mEASI (Variable principal de
valoración)§
Mejoría 90% en la Evaluación 13,6% 27,8% 36,7%
Global por el Médico
§ Valores superiores = mayor mejoría
Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde el
periodo basal hasta el final del tratamiento. Se demostró una mayor mejoría estadísticamente
significativa con la pomada de tacrolimus 0,03% administrada una vez al día y dos veces al día
comparado con la pomada de acetato de hidrocortisona dos veces al día (p<0,001 para ambas). El
tratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03% fue más efectivo que la
administración una vez al día (Tabla 3). La incidencia de quemazón local fue superior en los grupos de
tratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No se observaron cambios clínicamente
significativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo
largo del estudio.
En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes ( 2 años de edad) recibieron pomada de
tacrolimus 0,1% intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largo
plazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y 79
pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios desde el
periodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habían
mejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores.
Además, no hubo pruebas de pérdida de eficacia durante todo el estudio clínico. La incidencia global
de acontecimientos adversos tuvo tendencia a disminuir a medida que el estudio progresaba en todos
los pacientes con independencia de su edad. Los tres acontecimientos adversos notificados con más
frecuencia fueron síntomas seudogripales (resfriado común, síndrome gripal, infección de las vías
respiratorias superiores, etc.), prurito y quemazón. En este estudio a largo plazo no se observaron
acontecimientos adversos que no se hubieran notificado en estudios previos o de duración más
reducida.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general tras
la administración tópica son bajas y, cuando se pueden medir, transitorias.
Absorción
Datos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula después
de la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus.
La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única o
múltiple de pomada de tacrolimus (0,03 – 0,1%), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados con
pomada de tacrolimus (0,03%), presentaron concentraciones sanguíneas < 1,0 ng/ml. Cuando las
concentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ml, fueron pasajeras. La exposición sistémica
aumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento. Sin embargo, a medida que la piel se
cura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus. Tanto en adultos como en
niños con una media de un 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es
decir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopic es aproximadamente 30 veces menor a la observada
con dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado. No se conoce la
mínima concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos.
No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños)
tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.
Distribución
Como la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima unión
de tacrolimus (> 98,8%) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica.
Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se libera
selectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general.
Metabolismo
No se ha detectado metabolismo de tacrolimus en la piel humana. Tacrolimus disponible
sistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4.
Eliminación
Cuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramiento
reducido. La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/h. El aclaramiento hepático de
tacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse en individuos con insuficiencia hepática grave,
o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidores
de CYP3A4.
Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de
75 horas en adultos y 65 horas en niños.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia local
La administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas,
conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.
El tratamiento tópico prolongado de ratas con tacrolimus indujo toxicidad general, a saber,
alteraciones de los riñones, el páncreas, los ojos y el sistema nervioso. Dichas alteraciones
obedecieron a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorción
transdérmica de tacrolimus. La única alteración general observada en microcerdos tratados con
grandes concentraciones de la pomada (3%) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal en
las hembras.
Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa de
tacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.
Mutagénesis
Las pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus.
Carcinogénesis
Los estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto de
relieve potencial carcinógeno de tacrolimus.
En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomada
al 0,1%, no se detectaron tumores cutáneos. En el mismo estudio se observó un aumento de la
incidencia de linfomas en asociación con una elevada exposición sistémica.
En un estudio de fotocarcinogénesis se trataron crónicamente ratones lampiños albinos con pomada de
tacrolimus y radiación UV. Los animales tratados con la pomada de tacrolimus mostraron una
disminución estadísticamente significativa en el tiempo del desarrollo de tumores cutáneos (carcinoma
de células escamosas) y un incremento del número de tumores. No está claro si el efecto de tacrolimus
se debe a inmunosupresión sistémica o a un efecto local. No se puede excluir completamente el riesgo
en humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo de
pomada de tacrolimus.
Toxicidad en la reproducción
Se ha observado toxicidad embrio/fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron una
toxicidad importante en las madres. En ratas macho se observó una reducción de la función
espermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Parafina blanda blanca
Parafina líquida
Carbonato de propileno
Cera de abejas blanca
Parafina dura
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre de
rosca de polipropileno de color blanco.
Tamaño del envase: 10 g, 30 g y 60 g. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de
envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Alemania
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/201/003
EU/1/02/201/004
EU/1/02/201/006
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 28/02/2002
Fecha de la renovación: 20/11/2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
{DD/MM/AA}
La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMEA) https://www.emea.europa.eu.
ANEXO II
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Astellas Ireland Co. Ltd.,
Killorglin,
Co. Kerry,
Irlanda
B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características
del producto, sección 4.2)
· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
No procede.
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
22
A. ETIQUETADO
23
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
PROTOPIC 0,03% POMADA (CAJA DE 10 g, 30 g, 60 g)
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Protopic 0,03% Pomada
Tacrolimus monohidrato
2. PRINCIPIO ACTIVO
1 g de pomada contiene: 0,3 mg de tacrolimus (como monohidrato),
3. LISTA DE EXCIPIENTES
parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Pomada
10 g
30 g
60 g
5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Uso cutáneo
Leer el prospecto antes de utilizar.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD: {MM/AAAA}
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 25°C.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO PRODUCTO
(CUANDO CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Alemania
12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/201/005 10 g
EU/1/02/201/001 30 g
EU/1/02/201/002 60 g
13. NÚMERO DE LOTE
Lote: {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
Protopic 0.03%
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
PROTOPIC 0,03% POMADA (TUBO DE 10 g)
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Protopic 0,03% Pomada
Tacrolimus monohidrato
Uso cutáneo
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Leer el prospecto antes de utilizar.
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD: {MM/AAAA}
4. NÚMERO DE LOTE
Lote: {número}
5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
10 g
6. OTROS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Alemania
EU/1/02/201/005
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
PROTOPIC 0,03% POMADA (TUBO DE 30 g, 60 g)
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Protopic 0,03% Pomada
Tacrolimus monohidrato
2. PRINCIPIO ACTIVO
1 g de pomada contiene: 0,3 mg de tacrolimus (como monohidrato),
3. LISTA DE EXCIPIENTES
parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Pomada
30 g
60 g
5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Uso cutáneo
Leer el prospecto antes de utilizar.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD: {MM/AAAA}
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 25°C.
27
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO PRODUCTO
(CUANDO CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Alemania
12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/201/001 30 g
EU/1/02/201/002 60 g
13. NÚMERO DE LOTE
Lote: {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
PROTOPIC 0,1% POMADA (CAJA DE 10 g, 30 g, 60 g)
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Protopic 0,1% Pomada
Tacrolimus monohidrato
2. PRINCIPIO ACTIVO
1 g de pomada contiene: 1,0 mg de tacrolimus (como monohidrato),
3. LISTA DE EXCIPIENTES
parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Pomada
10 g
30 g
60 g
5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Uso cutáneo
Leer el prospecto antes de utilizar.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD: {MM/AAAA}
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 25°C.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO PRODUCTO
(CUANDO CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Alemania
12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/201/006 10 g
EU/1/02/201/003 30 g
EU/1/02/201/004 60 g
13. NÚMERO DE LOTE
Lote: {número}
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica.
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIÓN EN BRAILLE
Protopic 0.1%
INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
PROTOPIC 0,1% POMADA (TUBO DE 10 g)
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Protopic 0,1% Pomada
Tacrolimus monohidrato
Uso cutáneo
2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Leer el prospecto antes de utilizar.
3. FECHA DE CADUCIDAD
CAD: {MM/AAAA}
4. NÚMERO DE LOTE
Lote: {número}
5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES
10 g
6. OTROS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Alemania
EU/1/02/201/006
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
PROTOPIC 0,1% POMADA (TUBO DE 30 g, 60 g)
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Protopic 0,1% Pomada
Tacrolimus monohidrato
2. PRINCIPIO ACTIVO
1 g de pomada contiene: 1,0 mg de tacrolimus (como monohidrato),
3. LISTA DE EXCIPIENTES
parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Pomada
30 g
60 g
5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Uso cutáneo
Leer el prospecto antes de utilizar.
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)
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