REMICADE 100MG 1 VIAL 20ML

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	INFLIXIMAB
Código Nacional:	812107
Código Registro:	99116001
Nombre de presentación:	REMICADE 100MG 1 VIAL 20ML
Laboratorio:	CENTOCOR B.V.
Fecha de autorización:	1999-09-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-09-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Remicade 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada vial contiene 100 mg de infliximab. Infliximab es un un anticuerpo monoclonal IgG1 humano-
murino quimérico producido mediante tecnología de ADN recombinante. Después de la reconstitución
cada ml contiene 10 mg de infliximab.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para concentrado para solución para perfusión.

El polvo es un liofilizado de gránulos blancos.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide:
Remicade, en combinación con metotrexato, está indicado en:
la reducción de los signos y síntomas así como en la mejoría de la función física en:
· pacientes con enfermedad activa, cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada.
· pacientes con enfermedad grave, activa y progresiva no tratados previamente con metotrexato u
otros fármacos modificadores de la enfermedad (FAMES).
En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la tasa de progresión del daño
articular, medida por rayos X (ver apartado 5.1).

Enfermedad de Crohn en adultos:
Remicade está indicado en:
· el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes que no han respondido a
pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o un
inmunosupresor; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichas
terapias.
· el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, fistulizante, en pacientes que no han
respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional
(incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

Enfermedad de Crohn en pediatría:
Remicade está indicado en:
el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años de
edad, que no han respondido a la terapia convencional incluidos un corticosteroide, un
inmunomodulador y terapia nutricional primaria; o que sean intolerantes o presenten
contraindicaciones a dichas terapias. Remicade solamente se ha estudiado en combinación con terapia
inmunosupresora convencional.

Colitis ulcerosa:
Remicade está indicado en:

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El tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes que han presentado una
respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP)
o azatioprina (AZA), o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias.

Espondilitis anquilosante:
Remicade está indicado en:
El tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, grave, en pacientes adultos que han respondido de
forma inadecuada a la terapia convencional.

Artritis psoriásica:
Remicade está indicado en:
El tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia
previa con FAMEs no ha sido adecuada.
Remicade deberá administrarse
– en combinación con metotrexato
– o en monoterapia en pacientes que presenten intolerancia a metotrexato o en los que esté
contraindicado metotrexato
Remicade ha demostrado mejorar la función física en pacientes con artritis psoriásica, y reducir la tasa
de progresión del daño articular periférico, medida por rayos X en pacientes con subtipos simétricos
poliarticulares de la enfermedad (ver apartado 5.1).

Psoriasis:
Remicade está indicado en:
El tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave en adultos que no han respondido, o que
tienen contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina,
metotrexato o PUVA (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Remicade se tiene que iniciar y supervisar por médicos cualificados, con
experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del
intestino, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o psoriasis. Las perfusiones de Remicade deben
ser administradas por profesionales sanitarios cualificados entrenados en la detección de cualquier
efecto relacionado con la perfusión. A los pacientes tratados con Remicade se les deberá entregar el
prospecto y la tarjeta de alerta especial.

Remicade está indicado para administración por vía intravenosa en adultos ( 18 años) en todas las
indicaciones aprobadas y en pacientes pediátricos, entre 6 y 17 años de edad, con enfermedad de
Crohn (ver apartado 5.1).
Ya que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia, no se recomienda Remicade para su
administración en ninguna otra indicación pediátrica (para artritis reumatoide juvenil, ver sección 4.8).

La duración recomendada de la perfusión en los pacientes para las distintas indicaciones se describe a
continuación dentro de la indicación correspondiente. A todos los pacientes a los que se les administre
Remicade se les mantendrá en observación durante al menos 1-2 horas después de la perfusión debido
a las reacciones agudas relacionadas con la perfusión. Debe estar disponible un equipo de emergencia,
que incluya adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial. Con el fin de
disminuir el riesgo de aparición de reacciones relacionadas con la perfusión, puede tratarse
previamente a los pacientes por ejemplo con un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol y se
puede disminuir la velocidad de perfusión, especialmente si se han producido previamente reacciones
relacionadas con la perfusión (ver apartado 4.4).
Durante el tratamiento con Remicade deberán optimizarse otras terapias concomitantes, por ejemplo,
corticosteroides e inmunosupresores.

Para instrucciones de preparación y administración, ver sección 6.6.

Adultos ( 18 años)

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Artritis reumatoide
Pacientes no tratados previamente con Remicade: 3 mg/kg administrados en perfusión intravenosa
durante un periodo de 2 horas seguida de dosis adicionales de 3 mg/kg en perfusión, a
las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8 semanas.
En pacientes con artritis reumatoide seleccionados cuidadosamente que han tolerado 3 perfusiones
iniciales de 2 horas de Remicade, se puede considerar la administración de perfusiones posteriores
durante un periodo no inferior a 1 hora. No se han estudiado perfusiones de duración reducida con
dosis > 6mg/kg.

Remicade debe administrarse concomitantemente con metotrexato.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las
12 semanas de tratamiento. Si un paciente presenta una respuesta inadecuada o pierde respuesta
después de este periodo, se puede considerar aumentar la dosis en intervalos de aproximadamente
1,5 mg/kg, hasta una dosis máxima de 7,5 mg/kg cada 8 semanas. Alternativamente, se puede
considerar la administración de 3 mg/kg cada 4 semanas. Si se alcanza una respuesta adecuada, se
debe mantener a los pacientes con la dosis o la frecuencia de dosis seleccionadas. Se deberá
reconsiderar cuidadosamente el continuar la terapia en pacientes que no presenten beneficio
terapéutico dentro de las 12 primeras semanas de tratamiento o tras el ajuste de dosis.

Enfermedad de Crohn activa, grave
5 mg/kg administrados en una perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de una
perfusión adicional de 5 mg/kg 2 semanas después de la primera perfusión. Si un paciente no responde
después de 2 dosis, no se deberá administrar ningún tratamiento adicional con infliximab. Los datos
disponibles no justifican prolongar el tratamiento con infliximab, en pacientes que no respondan a las
6 semanas de la perfusión inicial.

En los pacientes que presenten respuesta, las estrategias alternativas para continuar el tratamiento son:
· Mantenimiento: Perfusión adicional de 5 mg/kg a las 6 semanas después de la dosis inicial,
seguida de perfusiones cada 8 semanas o
· Readministración: Perfusión de 5 mg/kg si vuelven a aparecer los signos y síntomas de la
enfermedad (ver más abajo «Readministración» y sección 4.4).

Aunque se carece de datos comparativos, los datos limitados disponibles de pacientes que
respondieron inicialmente a 5 mg/kg pero que perdieron la respuesta, indican que algunos pacientes
pueden recuperar la respuesta con un aumento de dosis (ver apartado 5.1). Se debe reconsiderar
detenidamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficio
terapéutico después del ajuste de dosis.

Enfermedad de Crohn activa, fistulizante
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de perfusiones
adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión. Si un paciente no
presenta respuesta después de 3 dosis, no se deberá administrar ningún tratamiento adicional con
infliximab.

En pacientes que presenten respuesta, las diferentes estrategias para continuar el tratamiento son:
· Mantenimiento: perfusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas o
· Readministración: perfusión de 5 mg/kg si los signos y síntomas de la enfermedad vuelven a
aparecer seguida de perfusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas (ver «Readministración» más abajo
y la sección 4.4).

Aunque se carece de datos comparativos, los datos limitados disponibles de pacientes que
respondieron inicialmente a 5 mg/kg pero que perdieron la respuesta indican que algunos pacientes
pueden recuperar la respuesta con un aumento de dosis (ver apartado 5.1). Se debe reconsiderar
detenidamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficio
terapéutico después del ajuste de dosis.
En la enfermedad de Crohn, la experiencia sobre la readministración si los signos y síntomas de la
enfermedad vuelven a aparecer es limitada y se carece de datos comparativos sobre el beneficio /
riesgo de estrategias alternativas de tratamiento continuado.

Colitis ulcerosa
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguida de dosis
adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera, y posteriormente cada
8 semanas.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las
14 semanas de tratamiento, esto es, con tres dosis. Se deberá reconsiderar cuidadosamente la
continuación de la terapia en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico dentro de
este periodo de tiempo.

Espondilitis anquilosante
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de dosis
adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada
6 a 8 semanas. Si un paciente no responde a las 6 semanas (esto es, después de 2 dosis), no se deberá
administrar ningún tratamiento adicional con infliximab.

Artritis psoriásica
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de dosis
adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión y
posteriormente cada 8 semanas.

Psoriasis
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguida de dosis
adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada
8 semanas. Si un paciente no responde después de 14 semanas (esto es, después de 4 dosis), no se
deberá continuar el tratamiento con infliximab.

Readministración para la enfermedad de Crohn y artritis reumatoide
Si los signos y síntomas de la enfermedad vuelven a aparecer, Remicade se puede readministrar en
las 16 semanas después de la última perfusión. En ensayos clínicos, han sido poco frecuentes
reacciones de hipersensibilidad tardía y se han producido tras intervalos libres de Remicade menores
de 1 año (ver secciones 4.4 y 4.8: hipersensibilidad tardía). No se ha establecido la seguridad y la
eficacia de la readministración después de un intervalo libre de Remicade de más de 16 semanas. Esto
es aplicable tanto a los pacientes con enfermedad de Crohn como a los pacientes con artritis
reumatoide.

Readministración en colitis ulcerosa
La seguridad y eficacia de la readministración, que no sea cada 8 semanas, no se ha establecido.

Readministración en espondilitis anquilosante
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la readministración, que no sea cada 6 a 8 semanas.

Readministración en artritis psoriásica
La seguridad y eficacia de la readministración que no sea cada 8 semanas no se ha establecido.

Readministración en psoriasis
La experiencia limitada en la readministración con una dosis única de Remicade en psoriasis después
de un intervalo de 20 semanas, sugiere una eficacia reducida y una mayor incidencia de reacciones a la
perfusión, de leves a moderadas, cuando se compara con el régimen de inducción inicial (ver apartado 5.1).

Población pediátrica

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Enfermedad de Crohn (6 a 17 años)
5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguida de dosis
adicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada
8 semanas. Algunos pacientes pueden requerir un intervalo de dosificación más corto para mantener el
beneficio clínico, mientras que para otros pacientes un intervalo de dosificación más largo puede ser
suficiente. Los datos disponibles no apoyan un tratamiento posterior con infliximab en pacientes
pediátricos que no hayan respondido dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento.

4.3 Contraindicaciones

Pacientes con tuberculosis u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas
(ver apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave (grado III/IV según la clasificación NYHA)
(ver secciones 4.4 y 4.8).

Pacientes con una historia de hipersensibilidad a infliximab (ver apartado 4.8), a otras proteínas
murinas o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones a la perfusión e hipersensibilidad
Infliximab se ha asociado con reacciones agudas relacionadas con la perfusión, que incluyen shock
anafiláctico y reacciones de hipersensibilidad tardía (ver apartado 4.8).

Pueden aparecer reacciones agudas a la perfusión o reacciones anafilácticas durante la perfusión (en
segundos) o a las pocas horas después de la perfusión. Si se producen reacciones agudas la perfusión
se debe interrumpir inmediatamente. Debe estar disponible un equipo de emergencia, que incluya
adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial. Los pacientes pueden ser tratados
previamente con por ejemplo, un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol para prevenir efectos
leves y pasajeros.
Los anticuerpos frente a infliximab se pueden desarrollar y se han asociado con un aumento en la
frecuencia de las reacciones a la perfusión. Una baja proporción de reacciones a la perfusión fueron
reacciones alérgicas graves. También se ha observado una asociación entre el desarrollo de
anticuerpos frente a infliximab y una reducción de la duración de la respuesta. La administración
concomitante de inmunomoduladores se ha asociado con una menor incidencia de anticuerpos frente a
infliximab y una reducción en la frecuencia de reacciones a la perfusión. El efecto de la terapia
inmunomoduladora concomitante fue más profundo en pacientes tratados episódicamente que en
pacientes en terapia de mantenimiento. Los pacientes que interrumpen los inmunosupresores antes de
o durante el tratamiento con Remicade tienen mayor riesgo de desarrollar estos anticuerpos. Los
anticuerpos frente a infliximab no pueden ser detectados siempre en las muestras de suero. Si ocurren
reacciones graves, se debe administrar tratamiento sintomático y no deben administrarse perfusiones
posteriores de Remicade (ver apartado 4.8: «Inmunogenicidad»).

En ensayos clínicos, se han notificado reacciones de hipersensibilidad tardía. Los datos disponibles
sugieren un incremento del riesgo de hipersensibilidad tardía a medida que aumenta el intervalo libre
de Remicade. Debe advertirse a los pacientes que busquen consejo médico inmediato si experimentan
cualquier acontecimiento adverso tardío (ver apartado 4.8: «Hipersensibilidad tardía»). Si los pacientes
se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, deben ser controlados estrechamente en cuanto
a signos y síntomas de hipersensibilidad tardía.

Infecciones
Antes, durante y tras el tratamiento con Remicade, debe vigilarse estrechamente a los pacientes en
relación a la aparición de infecciones incluida la tuberculosis. Dado que la eliminación de infliximab
puede llevar hasta seis meses, se deberá continuar el control a lo largo de este periodo. Si un paciente
desarrolla una infección grave o sepsis no se le debe administrar tratamiento posterior con Remicade.

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Se deberá tener precaución al considerar la utilización de Remicade en pacientes con infección crónica
o historia de infecciones recurrentes, incluyendo terapia inmunosupresora concomitante. Según sea
necesario, se deberá recomendar a los pacientes que eviten la exposición a factores de riesgo
potenciales para la infección.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF) es un mediador de la inflamación y modula la respuesta
inmune celular. Los datos experimentales demuestran que TNF es esencial para la eliminación de
infecciones intracelulares. La experiencia clínica demuestra que en algunos pacientes tratados con
infliximab están comprometidas las defensas del paciente frente a la infección.

Debería tenerse en cuenta que la supresión de TNF puede ocultar síntomas de infección como fiebre.
La detección precoz de cuadros clínicos atípicos de infecciones graves es esencial para minimizar
retrasos en el diagnóstico y tratamiento.

Se han observado tuberculosis, infecciones bacterianas, incluida sepsis y neumonía, infecciones
fúngicas invasivas y otras infecciones oportunistas en pacientes tratados con infliximab. Algunas de
estas infecciones han tenido desenlace fatal.

Se han notificado casos de tuberculosis activa incluyendo casos de tuberculosis miliar y tuberculosis
con localización extrapulmonar en pacientes tratados con Remicade.

Las infecciones oportunistas notificadas en pacientes en tratamiento con Remicade han incluido,
aunque no se limitan a neumocistosis, histoplasmosis, infección por citomegalovirus, infecciones
micobacterianas atípicas, listeriosis y aspergilosis.

En ensayos clínicos, las infecciones se han notificado más frecuentemente en las poblaciones de
pacientes pediátricos que en las poblaciones de pacientes adultos (ver apartado 4.8).

Antes de iniciar el tratamiento con Remicade, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de
infección tuberculosa activa e inactiva (`latente’). Esta evaluación deberá incluir una detallada historia
clínica con antecedentes personales de tuberculosis o posible contacto con la enfermedad y terapia
inmunosupresora previa y/o actual. Se deberán realizar en todos los pacientes pruebas de detección
adecuadas, esto es prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax aplicando las
recomendaciones locales. Se recomienda anotar en la tarjeta de alerta para el paciente la realización de
estas pruebas. Se recuerda a los médicos el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la
tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Si se diagnostica una tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con Remicade (ver apartado
4.3).

Si se sospecha tuberculosis latente, se debe consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de
tuberculosis. En todas las situaciones que se describen a continuación, se debe considerar muy
cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de la terapia con Remicade.

Si se diagnostica una tuberculosis inactiva («latente»), se debe iniciar un tratamiento para la
tuberculosis latente con terapia frente a la tuberculosis antes de iniciar Remicade, de acuerdo con las
recomendaciones locales.
Se debe considerar la terapia frente a la tuberculosis antes del inicio de Remicade enn pacientes que
presentan varios o importantes factores de riesgo de tuberculosis y una prueba negativa para
tuberculosis latente.
Se debe considerar también la utilización de terapia frente a la tuberculosis antes del inicio del
tratamiento con Remicade en pacientes con historia de tuberculosis latente o activa en los que no se
puede confirmar un curso adecuado de tratamiento.

Se deben dar instrucciones a todos los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen
signos/síntomas indicativos de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, debilidad/pérdida de peso,
febrícula) durante o después del tratamiento con Remicade.

Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístulas supurativas agudas no deben iniciar la
terapia con Remicade hasta que se haya eliminado la fuente de la posible infección, concretamente el
absceso (ver apartado 4.3).

Reactivación de la hepatitis B
Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que recibieron un antagonista TNF
incluyendo Remicade, y que son portadores crónicos de este virus. Algunos casos tuvieron desenlace
fatal. Los pacientes con riesgo de infección por virus de la Hepatitis B (VHB) deben ser evaluados en
cuanto a evidencias previas de infección por VHB antes de iniciar el tratamiento con Remicade. Los
portadores del VHB que precisen tratamiento con Remicade deben estar estrechamente controlados en
cuanto a signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento, y durante los meses
siguientes a la finalización del tratamiento. No se dispone de suficientes datos sobre el tratamiento de
pacientes portadores de VHB con terapia antiviral conjuntamente con antagonistas TNF para evitar la
reactivación del VHB. En pacientes que desarrollen una reactivación del VHB, se debe interrumpir el
tratamiento con Remicade e iniciar terapia antiviral eficaz con un tratamiento de soporte adecuado.

Acontecimientos hepatobiliares
Durante la experiencia post-comercialización de Remicade, se han observado casos muy raros de
ictericia y de hepatitis no infecciosa, algunos con características de hepatitis autoinmune. Se han
producido casos aislados de fallo hepático que resultaron en trasplante hepático o muerte. Los
pacientes con signos o síntomas de disfunción hepática deberán ser evaluados en cuanto a signos de
daño hepático. Si se desarrolla ictericia y/o elevaciones de ALT 5 veces el límite superior de la
normalidad, se deberá interrumpir Remicade, y se deberá realizar una minuciosa investigación de la
alteración.

Administración concomitante de inhibidor de TNF-alfa y anakinra
Se observaron infecciones graves en ensayos clínicos con el uso concomitante de anakinra y otro
agente bloqueante del TNF, etanercept, sin beneficio clínico añadido comparado con etanercept solo.
Debido a la naturaleza de los acontecimientos adversos observados con la terapia de combinación
etanercept y anakinra, pueden aparecer toxicidades similares también con la combinación de anakinra
y otros agentes bloqueantes del TNF. Por tanto, no se recomienda la combinación de Remicade y
anakinra.

Vacunaciones
No hay datos disponibles sobre la respuesta a la vacunación con vacunas de microorganismos vivos o
sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas de microorganismos vivos en pacientes
que están recibiendo terapia anti-TNF. No se recomienda la administración concomitante de vacunas
de microorganismos vivos.
Se recomienda que los pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn lleven al día, siempre que sea
posible, todas las vacunas correspondientes al calendario de vacunación actual antes de iniciar el
tratamiento con Remicade.

Procesos autoinmunes
La deficiencia relativa de TNF que causa la terapia anti-TNF puede dar como resultado el comienzo
de un proceso autoinmune. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un síndrome lupoide
después del tratamiento con Remicade y es positivo para anticuerpos frente ADN bicatenario, no se
debe dar un tratamiento posterior con Remicade (ver apartado 4.8: «Anticuerpos antinucleares
(ANA)/Anticuerpos frente ADN bicatenario (dsDNA)»).

Trastornos neurológicos
Infliximab y otros agentes que inhiben el TNF han sido asociados en raros casos con neuritis óptica,
crisis convulsiva y nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica
de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, incluida la esclerosis múltiple y
enfermedades desmielinizantes periféricas, incluido el síndrome de Guillain-Barré. En pacientes con
enfermedades desmielinizantes preexistentes o de reciente aparición, se deberán considerar
cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con Remicade antes del inicio de la terapia
con Remicade.

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos
En los ensayos clínicos controlados de los agentes bloqueantes del TNF, se han observado más casos
de neoplasias incluyendo linfoma entre los pacientes que recibieron un agente bloqueante del TNF en
comparación con los pacientes control. Durante los ensayos clínicos de Remicade en todas las
indicaciones aprobadas, la incidencia de linfoma en pacientes tratados con Remicade fue superior a la
esperada en la población general, pero la aparición de linfoma fue rara. Además, existe un mayor
riesgo basal de linfomas en pacientes con artritis reumatoide (con enfermedad inflamatoria de larga
duración y de alta actividad), que complica la estimación del riesgo.

En un ensayo clínico preliminar en el cual se evaluaba el uso de Remicade en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a severa, se notificaron más neoplasias
en los pacientes tratados con Remicade en comparación con los pacientes control. Todos los pacientes
tenían un historial de tabaquismo importante. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento de
pacientes con riesgo elevado de neoplasia por tabaquismo importante.

Con los conocimientos actuales, no puede ser excluído un riesgo de desarrollo de linfomas u otras
neoplasias en pacientes tratados con un agente bloqueante del TNF (ver apartado 4.8). Se debe tener
precaución al considerar la terapia con bloqueantes del TNF en pacientes con historia de neoplasia o
cuando se considere la continuidad del tratamiento en pacientes que desarrollen neoplasia.

También se deberá tener precaución en pacientes con psoriasis y con una historia clínica de terapia
inmunosupresora amplia o tratamiento prolongado con PUVA.

Se han notificado en la fase poscomercialización casos de linfoma de células T hepatoesplénico en
pacientes adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn tratados con Remicade. Este tipo
de linfoma de células T hepatoesplénico, aunque raro, tiene un curso muy agresivo de la enfermedad y
habitualmente tiene un desenlace fatal. Todos los casos de linfoma de células T hepatoesplénico con
Remicade han ocurrido en pacientes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina.
El riesgo de desarrollo de linfoma de células T hepatoesplénico en pacientes tratados con Remicade no
puede excluirse (ver secciones 4.2 y 4.8).

Todos los pacientes con colitis ulcerosa que presentan un riesgo elevado de displasia o carcinoma de
colon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución o colangitis esclerosante
primaria), o que han presentado historia previa de displasia o carcinoma de colon deberán someterse a
una revisión a intervalos regulares para el diagnóstico de displasia, antes de la terapia y a lo largo del
curso de su enfermedad. Esta evaluación deberá incluir colonoscopia y biopsia según recomendaciones
locales. Con los datos actuales se desconoce si el tratamiento con infliximab influye en el riesgo de
desarrollar displasia o cáncer de colon (ver apartado 4.8).

Como no se ha establecido la posibilidad de aumento del riesgo de desarrollar cáncer en pacientes con
displasia de nuevo diagnóstico, tratados con Remicade, se deberá revisar cuidadosamente el riesgo y
los beneficios para los pacientes y se deberá considerar la interrupción de la terapia.

Insuficiencia cardíaca
Remicade deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (grado I/II
según la clasificación NYHA). Los pacientes deberán ser controlados estrechamente y no se deberá
continuar el tratamiento con Remicade en pacientes que desarrollen síntomas nuevos o empeoramiento
de la insuficiencia cardíaca (ver secciones 4.3 y 4.8).

Pediatría
Ya que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia, no se recomienda Remicade para su
administración en niños 17 años, excepto en la enfermedad de Crohn. Remicade no se ha estudiado
en pacientes con enfermedad de Crohn menores de 6 años de edad.

Otros
No se ha estudiado la farmacocinética de infliximab en pacientes ancianos. No se han realizado
estudios en pacientes con enfermedad hepática o renal (ver apartado 5.2).

Los datos preclínicos son insuficientes para extraer conclusiones sobre los efectos de infliximab sobre
la fertilidad y la función reproductora general (ver apartado 5.3).

La experiencia sobre la seguridad de las intervenciones quirúrgicas en pacientes tratados con
Remicade es limitada. Si se planea una intervención quirúrgica se deberá tener en cuenta la larga
semivida de infliximab. El paciente que requiera cirugía durante el tratamiento con Remicade deberá
ser controlado estrechamente en cuanto a infecciones, y se deberán tomar las acciones adecuadas.

La experiencia sobre la seguridad del tratamiento con Remicade en pacientes que se han sometido a
una artroplastia es limitada.

La ausencia de respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de
estenosis fibrótica establecida que puede requerir tratamiento quirúrgico. Los datos disponibles
sugieren que infliximab no empeora o provoca estenosis.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn, hay indicios de que el
uso concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la formación de anticuerpos
frente a infliximab y aumenta las concentraciones plasmáticas de infliximab. Sin embargo, los
resultados son inciertos por limitaciones en los métodos utilizados para el análisis sérico de infliximab
y anticuerpos frente a infliximab.

Los corticosteroides no parecen afectar la farmacocinética de infliximab de forma clínicamente
relevante.

No se recomienda la combinación de Remicade y anakinra (ver apartado 4.4 ­ «Administración
concomitante de inhibidor de TNF-alfa y anakinra»).

Se desconocen las posibles interacciones entre infliximab y otros principios activos.

No se recomienda la administración simultánea de vacunas vivas y Remicade (ver apartado 4.4 –
«Vacunaciones»).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
Informes post-comercialización de aproximadamente 300 embarazos expuestos a infliximab, no
indican efectos inesperados sobre el desenlace del embarazo. Debido a su inhibición del TNF, la
administración de infliximab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el
recién nacido. En un estudio de toxicidad sobre el desarrollo embrionario llevado a cabo en ratón que
utiliza un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe la actividad funcional del TNF del ratón, no
hubo indicación de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad (ver apartado 5.3).
La experiencia clínica disponible es muy limitada para excluir un riesgo, y por lo tanto, no se
recomienda la administración de infliximab durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y
continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con Remicade.

Lactancia
Se desconoce si infliximab es excretado en la leche materna o si se absorbe sistémicamente después de
la ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben dar el
pecho durante al menos 6 meses después del tratamiento con Remicade.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos con infliximab, las reacciones adversas se observaron en aproximadamente
el 60 % de los pacientes tratados con infliximab y en el 40 % de los pacientes tratados con placebo.
Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron las reacciones adversas notificadas con mayor
frecuencia. Las reacciones relacionadas con la perfusión (disnea, urticaria y cefalea) fueron la causa
más frecuente de interrupción del tratamiento.

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas basadas en los resultados de los ensayos clínicos así
como las notificadas durante el periodo de poscomercialización, pudiendo alguna de ellas llegar a ser
mortal. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran según su
frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Como las reacciones durante el periodo de poscomercialización son notificadas voluntariamente por una población de tamaño indeterminado no es posible estimar su frecuencia. Por lo tanto, la frecuencia de estas reacciones adversas se clasifica como no conocida. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones Adversas en Ensayos Clínicos y a partir de la Experiencia Poscomercialización

Infecciones e infestaciones
Frecuencia no conocida: Infecciones oportunistas (tales como infección por
Neoplasias benignas, malignas y no
especificadas (incl quistes y pólipos)
Frecuencia no conocida: Linfoma de células T hepatoesplénico (pacientes adolescentes
Trastornos de la sangre y del sistema
linfático
Frecuencia no conocida: Agranulocitosis, púrpura trombótica trombocitopénica,
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida: Shock anafiláctico, enfermedad del suero, vasculitis
Trastornos psiquiátricos
Trastornos del sistema nervioso
Frecuencia no conocida: Enfermedades desmielinizantes periféricas (como el síndrome
Trastornos oculares
Trastornos cardíacos
Frecuencia no conocida: Fallo cardíaco, derrame pericárdico
Trastornos vasculares

12
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Frecuencia no conocida: Enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo enfermedad
Trastornos gastrointestinales
Frecuencia no conocida: Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida: Fallo hepático, hepatitis autoinmune, daño hepatocelular,
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuencia no conocida: Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,
Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Trastornos renales y urinarios
Trastornos del aparato reproductor y de
la mama
Trastornos generales y alteraciones en el
lugar de administración
Exploraciones complementarias

Reacciones relacionadas con la perfusión: En los ensayos clínicos se definió una reacción relacionada
con la perfusión como cualquier acontecimiento adverso que se produzca durante una perfusión o en
1 a 2 horas después de la perfusión. En los ensayos clínicos, aproximadamente el 20 % de los
pacientes tratados con infliximab en comparación con aproximadamente el 10 % de los pacientes
tratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión. Aproximadamente el 3 %
de los pacientes interrumpió el tratamiento por reacciones a la perfusión y todos los pacientes se
recuperaron con o sin necesidad de tratamiento. En un ensayo clínico en pacientes con artritis
reumatoide (ASPIRE), el sesenta y seis por ciento de los pacientes (686 de un total de 1.040)

13
recibieron al menos una perfusión de duración reducida de 90 minutos o menos, y el 44 % de los
pacientes (454 de un total de 1.040) recibieron al menos una perfusión de duración reducida de
60 minutos o menos. De los pacientes tratados con infliximab que recibieron al menos una perfusión
de duración reducida, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 15 % de los
pacientes y reacciones graves a la perfusión en el 0,4 % de los pacientes.

En la experiencia poscomercialización, los casos de reacciones anafilácticas, incluido el edema
laríngeo/faríngeo y el broncoespasmo severo, y las crisis convulsivas se han asociado con la
administración de Remicade.

Hipersensibilidad tardía: En ensayos clínicos, las reacciones de hipersensibilidad tardía han sido poco
frecuentes y se han producido tras intervalos libres de Remicade menores de 1 año. En los estudios en
psoriasis, las reacciones de hipersensibilidad tardía se produjeron temprano en el curso de tratamiento.
Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash, y algunos pacientes
experimentaron prurito, edema facial, de la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y
cefalea.

No existen suficientes datos sobre la incidencia de reacciones de hipersensibilidad tardía tras
intervalos libres de Remicade de más de 1 año, pero datos limitados de los ensayos clínicos sugieren
un incremento del riesgo de hipersensibilidad tardía a medida que aumenta el intervalo libre de
Remicade.

En un ensayo clínico de 1 año de duración con perfusiones repetidas en pacientes con enfermedad de
Crohn (estudio ACCENT I), la incidencia de reacciones de tipo enfermedad del suero fue del 2,4 %.

Inmunogenicidad: Los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a infliximab tuvieron más
probabilidades (aproximadamente 2-3 veces) de desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión.
El empleo concomitante de agentes inmunosupresores pareció reducir la frecuencia de reacciones
relacionadas con la perfusión.
En ensayos clínicos que emplean dosis únicas y múltiples de infliximab en intervalos de 1 a 20 mg/kg,
los anticuerpos frente a infliximab se detectaron en el 14 % de los pacientes con alguna terapia
inmunosupresora y en el 24 % de los pacientes sin terapia inmunosupresora. En pacientes con artritis
reumatoide que recibieron las dosis recomendadas de tratamiento de repetición con metotrexato,
el 8 % de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente a infliximab. En los pacientes con artritis
psoriásica que recibieron 5 mg/kg con y sin metotrexato, se produjeron anticuerpos en el 15 % de
todos los pacientes (se produjeron anticuerpos en el 4 % de los pacientes que recibieron metotrexato y
en el 26 % de los pacientes que no recibieron metotrexato al comienzo del tratamiento). De los
pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento de mantenimiento, aproximadamente el
6-13 % desarrolló anticuerpos frente a infliximab. La incidencia de anticuerpos se multiplicó por 2-
3 veces en pacientes tratados episódicamente. Debido a limitaciones metodológicas, un análisis
negativo no excluyó la presencia de anticuerpos frente a infliximab. En algunos pacientes que
desarrollaron títulos altos de anticuerpos frente a infliximab se evidenció una reducción de la eficacia
(ver apartado 4.4: «Reacciones a la perfusión e hipersensibilidad»). En pacientes con psoriasis tratados
con infliximab en régimen de mantenimiento con ausencia de inmunomoduladores concomitantes,
aproximadamente el 28 % desarrolló anticuerpos frente a infliximab.

Infecciones: En pacientes tratados con Remicade se han observado tuberculosis, infecciones
bacterianas, incluida sepsis y neumonía, infecciones fúngicas invasivas y otras infecciones
oportunistas. Algunas de estas infecciones han tenido desenlace fatal. Las infecciones oportunistas
notificadas en pacientes en tratamiento con Remicade han incluido, aunque no se limitan a
neumocistosis, histoplasmosis, infección por citomegalovirus, infecciones micobacterianas atípicas,
listeriosis y aspergilosis (ver apartado 4.4).

En ensayos clínicos, un 36 % de los pacientes tratados con infliximab fueron tratados por infecciones
en comparación con un 25 % de los pacientes tratados con placebo.

14
En ensayos clínicos en artritis reumatoide, la incidencia de infecciones graves, incluida neumonía, fue
superior en pacientes tratados con infliximab más metotrexato que en los tratados solamente con
metotrexato especialmente a dosis de 6 mg/kg o superiores (ver apartado 4.4).

En las notificaciones espontáneas de poscomercialización, las infecciones son los acontecimientos
adversos graves más frecuentes. Algunos de los casos han tenido unas consecuencias fatales. Casi el
50 % de las muertes notificadas se han asociado a infección. Se han notificado (ver apartado 4.4) casos
de tuberculosis, algunas veces fatal, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis con localización
extrapulmonar.

Neoplasias y alteraciones linfoproliferativas: En ensayos clínicos con infliximab en los que se trataron
5.780 pacientes, con 5.494 pacientes año, se detectaron 5 casos de linfomas y 26 neoplasias que no
fueron linfoma, en comparación con ningún linfoma y 1 neoplasia que no fue linfoma, detectados
entre los 1.600 pacientes tratados con placebo, representando 941 pacientes año.

En el seguimiento de la seguridad a largo plazo en los ensayos clínicos con infliximab, de hasta
5 años, representando 6.234 pacientes año (3.210 pacientes), se notificaron 5 casos de linfoma y
38 casos de neoplasias que no fueron linfoma.

Desde agosto de 1998 hasta agosto de 2005, se han notificado 1909 casos de sospecha de neoplasias
durante la experiencia postcomercialización, ensayos clínicos y registros de pacientes (321 en
pacientes con enfermedad de Crohn, 1.302 en pacientes con artritis reumatoide y 286 en pacientes con
otras indicaciones o indicaciones desconocidas). Entre ellos, hubo 347 casos de linfomas. Durante este
período, la exposición estimada es de 1.909.941 pacientes año desde la primera exposición (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo ­ «Neoplasias»).

En un ensayo clínico preliminar que incluía pacientes con EPOC, de moderada a severa, que eran
fumadores habituales o antiguos fumadores, se trataron 157 pacientes con Remicade a dosis similares
a las utilizadas en artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Nueve de estos pacientes desarrollaron
neoplasias, incluido 1 linfoma. La duración media de seguimiento fue de 0,8 años (incidencia 5,7 %
[95 % IC 2,65 % – 10,6 %]). Se notificó una neoplasia entre 77 pacientes control (duración media de
seguimiento 0,8 años; incidencia 1,3 % [95 % IC 0,03 % – 7,0 %]). La mayoría de las neoplasias se
desarrollaron en el pulmón o en cabeza y cuello.

Se han notificado en la fase de poscomercialización casos raros de linfoma de células T
hepatoesplénico en pacientes adolescentes y adultos jóvenes, con enfermedad de Crohn tratados con
Remicade (ver apartado 4.4).

Insuficiencia cardíaca: En un estudio en fase II enfocado a evaluar Remicade en la insuficiencia
cardíaca congestiva, se observó en pacientes tratados con Remicade una mayor incidencia de
mortalidad debida al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, especialmente en aquellos tratados
con la dosis más alta de 10 mg/kg (esto es, dos veces la dosis máxima aprobada). En este ensayo
150 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de grado III-IV según la clasificación NYHA
(fracción de eyección ventricular izquierda 35 %) fueron tratados con 3 perfusiones de Remicade
5 mg/kg, 10 mg/kg o placebo durante 6 semanas. A las 38 semanas, 9 de 101 pacientes tratados con
Remicade (2 a 5 mg/kg y 7 a 10 mg/kg) murieron en comparación con una muerte de entre
49 pacientes tratados con placebo.
En pacientes que toman Remicade ha habido notificaciones poscomercialización de empeoramiento de
la insuficiencia cardíaca, con y sin factores precipitantes identificables. También ha habido
notificaciones poscomercialización raras de insuficiencia cardíaca de nueva aparición, incluyendo
insuficiencia cardíaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Alguno de
estos pacientes era menor de 50 años de edad.

Acontecimientos hepatobiliares: En ensayos clínicos, se han observado elevaciones leves o moderadas
de ALT y AST en pacientes que recibían Remicade, sin progresión a daño hepático severo. Se han
observado elevaciones de ALT 5 x ULN (límite superior de la normalidad) (ver tabla 2). Se
observaron elevaciones de aminotransferasas (ALT más frecuente que AST) en mayor proporción en

15
pacientes que recibieron Remicade que en controles, tanto cuando se administró Remicade en
monoterapia como cuando se utilizó en combinación con otros agentes inmunosupresores. La mayoría
de las alteraciones de las aminotransferasas fueron pasajeras; no obstante, un pequeño número de
pacientes experimentó elevaciones más prolongadas. En general, los pacientes que desarrollaron
elevaciones de ALT y AST fueron asintomáticos, y las alteraciones disminuyeron o desaparecieron,
tanto con una continuación o interrupción del tratamiento con Remicade, como modificando la terapia
concomitante. Durante la vigilancia post-comercialización, se han notificado casos muy raros de
ictericia y hepatitis, algunos con características de hepatitis autoinmune, en pacientes que recibieron
Remicade (ver apartado 4.4).

Tabla 2: Proporción de pacientes con aumento de la actividad de ALT en ensayos clínicos

Número de pacientes3
Indicación Mediana de 3 x ULN 5 x ULN
placebo infliximab placebo infliximab Placebo Infliximab Placebo infliximab
Artritis 375 1087 58,1 58,3 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %
reumatoide1
Enfermedad 173 703 54,1 54,1 3,5 % 5,1 % 0,0 % 1,7 %
de crohn2
Enfermedad N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4 % N/A 1,5 %
de Crohn en
pediatría
Colitis 242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %
ulcerosa
Espondilitis 76 275 24,1 101,9 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 %
anquilosante
Artritis 98 191 18,1 39,1 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 %
psoriásica
Psoriasis en 281 1175 16,1 50,1 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 %
placas

1
Los pacientes placebo recibieron metotrexato mientras que los pacientes infliximab recibieron tanto infliximab como
metotrexato.
2
Los pacientes placebo en los 2 ensayos de Fase III en enfermedad de Crohn, ACCENT I y ACCENT II, recibieron una
dosis inicial de 5 mg/kg de infliximab al comienzo del ensayo y recibieron placebo en la fase de mantenimiento. Los
pacientes que fueron aleatorizados en el grupo de mantenimiento de placebo y después fueron cruzados con infliximab,
están incluídos en el grupo de infliximab en el análisis de ALT.
3.
Número de pacientes evaluados para ALT.
4.
La mediana de seguimiento está basada en los pacientes tratados.

Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos anti ADN bicatenario (dsDNA): En ensayos clínicos
aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab que fueron negativos para ANA en
la visita basal desarrollaron positividad para ANA durante el estudio en comparación con
aproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con placebo. Se detectaron anticuerpos
anti-dsDNA por primera vez en aproximadamente el 17 % de los pacientes tratados con infliximab en
comparación con el 0 % de los pacientes tratados con placebo. En la última evaluación, el 57 % de
los pacientes tratados con infliximab permaneció positivo para anti-dsDNA. Los casos de lupus y
pseudolupus, sin embargo, siguen siendo poco frecuentes.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Población pediátrica

Pacientes con Artritis Reumatoide Juvenil:
Se estudió Remicade en un ensayo clínico con 120 pacientes (intervalo de edad: 4-17 años) con artritis
reumatoide juvenil activa a pesar de estar en tratamiento con metotrexato. Los pacientes recibieron 3 ó
6 mg/kg de infliximab como régimen de inducción de 3 dosis (semanas 0, 2, 6 o semanas 14, 16,

16
20 respectivamente) seguido de terapia de mantenimiento cada 8 semanas, en combinación con
metotrexato.

Reacciones a la perfusión
Las reacciones a la perfusión se produjeron en el 35 % de los pacientes con artritis reumatoide juvenil
que recibieron 3 mg/kg en comparación con el 17,5 % de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. En el
grupo de 3 mg/kg de Remicade, 4 de un total de 60 pacientes presentaron reacciones graves a la
perfusión y 3 pacientes notificaron una posible reacción anafiláctica (2 de ellas figuraron entre las
reacciones graves a la perfusión). En el grupo de 6 mg/kg, 2 de un total de 57 pacientes presentaron
reacción grave a la perfusión, uno de los cuales presentó una posible reacción anafiláctica.

Inmunogenicidad
Se desarrollaron anticuerpos frente a infliximab en el 38 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg en
comparación con el 12 % de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. Los títulos de anticuerpos fueron
notablemente superiores para el grupo de 3 mg/kg en comparación con el grupo de 6 mg/kg.

Infecciones
Se produjeron infecciones en el 68 % (41/60) de los niños que recibieron 3 mg/kg a lo largo de
52 semanas, en el 65 % (37/57) de los niños que recibieron 6 mg/kg de infliximab durante 38 semanas
y en el 47 % (28/60) de los niños que recibieron placebo a lo largo de 14 semanas.

Pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn:
Las siguientes reacciones adversas se notificaron más frecuentemente en pacientes pediátricos con
enfermedad de Crohn que participaron en el ensayo REACH (ver apartado 5.1) que en pacientes adultos
con enfermedad de Crohn: anemia (10,7 %), sangre en heces (9,7 %), leucopenia (8,7 %),
enrojecimiento facial (8,7 %), infección viral (7,8 %), neutropenia (6,8 %), fractura ósea (6,8 %),
infección bacteriana (5,8 %) y reacción alérgica en el tracto respiratorio (5,8 %). A continuación se
comentan otras consideraciones especiales.

Reacciones relacionadas con la perfusión
En términos generales, en REACH, el 17,5 % de los pacientes aleatorizados experimentaron 1 o más
reacciones a la perfusión. No se produjeron reacciones a la perfusión graves, y 2 pacientes del ensayo
REACH presentaron reacciones anafilácticas que no fueron graves.

Inmunogenicidad
Se detectaron anticuerpos frente a infliximab en 3 (2,9 %) pacientes pediátricos.

Infecciones
En el ensayo REACH, se notificaron infecciones en el 56,3 % de los pacientes aleatorizados tratados
con infliximab. Las infecciones se notificaron más frecuentemente en los pacientes que recibieron
perfusiones cada 8 semanas que en los que recibieron perfusiones cada 12 semanas (73,6 % y 38,0%,
respectivamente), mientras que las infecciones graves se notificaron en 3 pacientes del grupo de
tratamiento de mantenimiento de cada 8 semanas y en 4 pacientes del grupo de tratamiento de
mantenimiento de cada 12 semanas. Las infecciones notificadas más frecuentemente fueron infección
del tracto respiratorio superior y faringitis, y la infección grave notificada más frecuentemente fue el
absceso. Se notificaron tres casos de neumonía (1 grave) y 2 casos de herpes zoster (ninguno fue
grave).

Las reacciones adversas graves y espontáneas de la fase de poscomercialización con infliximab en la
población pediátrica han incluido neoplasias, incluidos linfomas de células T hepatoesplénicos,
alteraciones pasajeras en las enzimas hepáticas, síndromes «lupus-like» y positividad a anticuerpos
(ver secciones 4.4 y 4.8: «Neoplasias y trastornos linfoproliferativos»).

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg sin
efectos tóxicos.

17

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AB02.

Propiedades farmacodinámicas: Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado
de ratón que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNF
pero no a la linfotoxina (TNF). Infliximab inhibe la actividad funcional de TNF en una gran
variedad de bioensayos in vitro. Infliximab previno la enfermedad en el ratón transgénico que
desarrolla poliartritis como resultado de la expresión constitutiva del TNF humano y cuando se
administra después del ataque de la enfermedad, esto permitió curar las articulaciones erosionadas. In
vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF humano, un proceso que es
paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF.

Se han encontrado concentraciones elevadas de TNF en las articulaciones de pacientes con artritis
reumatoide y tienen correlación con una actividad de la enfermedad elevada. En artritis reumatoide, el
tratamiento con infliximab redujo la infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de la
articulación así como la expresión de las moléculas que median la adhesión celular, quimioatracción y
degradación tisular. Después del tratamiento con infliximab, los pacientes mostraron una disminución
de los niveles de interleuquina 6 (IL-6) sérica y proteina C reactiva (PCR), y en los pacientes con
artritis reumatoide que tenían previamente disminución de los niveles de hemoglobina se observó un
aumento de los mismos, en comparación con el valor basal. Además los linfocitos de sangre periférica
no mostraron una disminución importante en número o en las respuestas proliferativas a la
estimulación mitogénica in vitro en comparación con las células de los pacientes no tratados. En
pacientes con psoriasis, el tratamiento con infliximab produjo una disminución de la inflamación
epidérmica y una normalización de la diferenciación de los queratinocitos en las placas psoriásicas. En
artritis psoriásica, el tratamiento a corto plazo con Remicade redujo el número de células T y la
vascularización en tejido sinovial y en lesiones psoriásicas de la piel.

La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de la
administración de infliximab, reveló una reducción sustancial del TNF detectable. El tratamiento con
infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de la
PCR, marcador inflamatorio sérico normalmente elevado. Los recuentos de leucocitos periféricos
totales se vieron mínimamente afectados en pacientes tratados con infliximab, aunque se produjeron
desviaciones en los linfocitos, monocitos y neutrófilos hacia intervalos normales. Las células
mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes tratados con infliximab no mostraban
disminución de su capacidad de respuesta proliferativa a estímulos en comparación con pacientes no
tratados y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por PBMC estimuladas
después del tratamiento con infliximab. El análisis de células mononucleares de la lámina propia
obtenidas por biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con infliximab causó una
reducción en el número de células capaces de expresar TNF e interferon . Estudios histológicos
adicionales proporcionaron evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de
células inflamatorias en las áreas afectadas del intestino, así como la presencia de marcadores de
inflamación en estos lugares. Los estudios endoscópicos de la mucosa intestinal han demostrado
evidencia de remisión endoscópica en pacientes tratados con infliximab.

Eficacia clínica

Artritis reumatoide

La eficacia de infliximab se evaluó en dos ensayos clínicos pivotales multicéntricos, aleatorizados,
doble ciego: ATTRACT y ASPIRE. En ambos ensayos se permitió el empleo concomitante de dosis

estables de ácido fólico, corticosteroides orales ( 10 mg/día) y/o fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs).

Las variables principales de valoración fueron la reducción de signos y síntomas, evaluados según los
criterios del American College of Rheumatology (ACR20 para el ATTRACT, referencia ACR-N para
el ASPIRE), la prevención del daño en la estructura articular y la mejoría de la función física. La
reducción de los signos y síntomas se definió como una mejoría de al menos un 20 % (ACR20) en el
número de articulaciones doloridas e inflamadas, y 3 de los siguientes 5 criterios: (1) evaluación
global por el investigador, (2) evaluación global por el paciente, (3) medida funcional/discapacidad,
(4) escala visual analógica de dolor y (5) velocidad de sedimentación eritrocitaria o proteína C-
reactiva. ACR-N utiliza los mismos criterios que el ACR20, tomando el porcentaje más bajo de mejora
en el número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones doloridas, y la mediana de los
restantes 5 componentes de la respuesta ACR. El daño en la estructura articular (erosiones y
estrechamiento del espacio articular) se evaluó en manos y pies por la evolución desde el comienzo del
tratamiento mediante el índice total de Sharp modificado por van der Heijde (0-440). El Cuestionario
de Capacidad Funcional (HAQ; escala 0-3) se utilizó para medir la media de los cambios de la función
física de los pacientes desde el comienzo del tratamiento a lo largo del tiempo.

El ensayo ATTRACT evaluó resultados a las 30, 54 y 102 semanas en un ensayo controlado por
placebo en 428 pacientes con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con metotrexato.
Aproximadamente el 50 % de los pacientes se encontraba en la clase funcional III. Los pacientes
recibieron placebo, 3 mg/kg ó 10 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6, y después cada 4 u
8 semanas. Todos los pacientes recibieron dosis estables de metotrexato (mediana de 15 mg/semana)
durante 6 meses antes de la inclusión y se mantuvieron a dosis estables durante todo el estudio.
En la Tabla 3 se muestran los resultados a las 54 semanas (ACR20, índice total de Sharp modificado
por van der Heijde y HAQ). Se observaron tasas de respuesta clínica superiores (ACR50 y ACR70) en
todos los grupos de infliximab a las 30 y 54 semanas en comparación con metotrexato.

Se observó una reducción en la tasa de progresión del daño en la estructura articular (erosiones y
estrechamiento del espacio articular) en todos los grupos de infliximab, a las 54 semanas (Tabla 3).

Se mantuvieron los efectos observados a las 54 semanas a lo largo de 102 semanas. Debido a un
número de retiradas de tratamiento, no se puede definir la magnitud de la diferencia de efecto entre el
grupo de infliximab y el de metotrexato solo.

Tabla 3
Efectos sobre ACR20, Daño en la Estructura Articular y Función Física a las 54 semanas, ATTRACT
Pacientes con respuesta ACR20/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340
pacientes evaluados (%)c (17 %) (42 %) (48 %) (59 %) (59 %) (52 %)

Indice totald (índice de Sharp
modificado por van der Heijde)
Cambio desde el comienzo del
tratamiento (Media ± DEc )
Medianac 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0
(Rango intercuartiles) (0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)
Pacientes sin deterioro/pacientes 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285
Evaluados (%)c (20 %) (48 %) (49 %) (48 %) (67 %) (53 %)

19
Cambio en el HAQ desde el comienzo
del tratamiento a lo largo del tiempoe 87 86 85 87 81 339
(pacientes evaluados)
Media ± DEc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a: control = Pacientes con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con dosis estables de metotrexato durante 6 meses antes de la inclusión que
permanecieron a dosis estables durante todo el estudio. Se permitió el uso concomitante de dosis estables de corticosteroides orales ( 10 mg/día) y/o
AINEs y se administró un suplemento de folato.
b: todas las dosis de infliximab administradas en combinación con metotrexato y folato con algunos corticosteroides y/o AINEs
c: p < 0,001, para cada grupo de tratamiento con infliximab frente al control d: valores mayores indican mayor daño articular. e: HAQ = Cuestionario de Capacidad Funcional; valores mayores indican menor discapacidad.

El ensayo ASPIRE evaluó resultados a las 54 semanas en 1004 pacientes no tratados con metrotexato
con artritis reumatoide activa precoz ( 3 años de duración de la enfermedad, mediana 0,6 años)
(mediana del número de articulaciones inflamadas y doloridas 19 y 31, respectivamente). Todos los
pacientes recibieron metotrexato (optimizado a 20 mg/semana en la semana 8) y placebo o infliximab
3 mg/kg ó 6 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 8 semanas. Los resultados a las 54 semanas
se muestran en la Tabla 4.

Después de 54 semanas de tratamiento, ambas dosis de infliximab + metotrexato tuvieron como
resultado estadísticamente significativo una mayor mejoría de los signos y síntomas comparado con
metotrexato solo, medido por la proporción de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20, 50 y 70.

En el ASPIRE, más del 90 % de los pacientes tuvo al menos dos radiografías evaluables. La reducción
en la tasa de progresión del daño estructural se observó a las semanas 30 y 54 en los grupos de
infliximab + metotrexato en comparación con metotrexato solo.

Tabla 4
Efectos sobre ACRn, daño en la estructura articular y función física a las 54 semanas, ASPIRE
Sujetos aleatorizados 282 359 363 722
Porcentage de mejora ACR
Media ± DEa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Cambio desde el comienzo del
tratamiento en el índice total de Sharp
modificado por van der Heijdeb
Media ± DEa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Mediana 0,43 0,00 0,00 0,00
Mejora en el HAQ desde el comienzo
del tratamiento promediada a lo largo
del tiempo desde la semana 30 a la
semana 54c
Media ± DEd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a: p < 0,001, para cada grupo de tratamiento con infliximab frente al control b: valores mayores indican mayor daño articular. c: HAQ = Cuestionario de Capacidad Funcional; valores mayores indican menor discapacidad. d: p = 0,030 y < 0,001 para los grupos de tratamiento de 3 mg/kg y 6 mg/kg respectivamente frente a placebo + MTX.

Los datos que apoyan el ajuste (aumento) de dosis en artritis reumatoide proceden de los estudios
ATTRACT, ASPIRE y START. START fue un estudio de seguridad con grupos paralelos,
aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, con 3 brazos. En uno de los brazos del estudio (grupo 2,
n=329), a los pacientes que presentaron una respuesta inadecuada se les permitió un aumento de dosis
con incrementos de 1,5 mg/kg, desde 3 hasta 9 mg/kg. La mayoría de estos pacientes (67 %) no
requirieron ningún aumento de dosis. De los pacientes que requirieron un aumento de dosis, el 80 %
alcanzó respuesta clínica y la mayoría (64 %) de éstos requirieron sólo un ajuste de 1,5 mg/kg.

Enfermedad de Crohn en adultos
Tratamiento de inducción en la enfermedad de Crohn activa grave
La eficacia de un tratamiento de dosis única con infliximab se evaluó en 108 pacientes con
enfermedad de Crohn activa (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) 220 400),
en un estudio dosis-respuesta, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo. De estos
108 pacientes, 27 se trataron con la dosis recomendada de infliximab de 5 mg/kg. Todos los pacientes
habían experimentado una resp