REPLAGAL 1MG/ML 1VIAL 3,5ML

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	AGALSIDASA ALFA
Código Nacional:	880740
Código Registro:	1189001
Nombre de presentación:	REPLAGAL 1MG/ML 1VIAL 3,5ML
Laboratorio:	SHIRE HUMAN GENETIC THERAPIES AB
Fecha de autorización:	2002-02-11
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-02-11

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de agalsidasa alfa.
Cada vial de 1 ml de concentrado contiene 1 mg de agalsidasa alfa.
Cada vial de 3,5 ml de concentrado contiene 3,5 mg de agalsidasa alfa.

La agalsidasa alfa es la proteína humana -galactosidasa A, producida en una línea celular humana
mediante tecnología de ingeniería genética.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Concentrado para solución para perfusión.
Una solución clara e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Replagal está indicado para uso como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con
diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de -galactosidasa A).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Replagal debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la
atención a pacientes con la enfermedad de Fabry u otros trastornos metabólicos heredados.

Replagal se administra en una dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal en semanas alternas, por perfusión
intravenosa durante 40 minutos. Para las instrucciones de preparación y administración, ver sección
6.6.

Pacientes mayores de 65 años
No se han realizado ensayos en pacientes de más de 65 años, por lo que, por el momento, no cabe
recomendar ningún régimen de dosificación para estos pacientes, ya que aún no se han establecido la
eficacia ni la seguridad.

Pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal no es preciso ajustar la dosis.
La presencia de daño renal extenso (TFG estimada < 60 ml/min) puede limitar la respuesta renal a la terapia de sustitución enzimática. Se dispone de pocos datos en relación con los pacientes sometidos a diálisis o a trasplante renal; no se recomienda un ajuste de la dosis.

Pacientes pediátricos
La experiencia en niños es limitada. No se han realizado ensayos en niños (0-6 años) por lo que, de
momento, no es posible recomendar ningún régimen de dosificación para estos pacientes, dado que
aún no se han establecido la eficacia y la seguridad del medicamento. Los escasos datos clínicos de los

2
que se dispone en relación con los niños de 7-18 años de edad no permiten recomendar un régimen de
dosificación óptimo en el momento actual (ver apartado 5.2). Dado que en esta población no se
constataron problemas de seguridad inesperados en el ensayo de 6 meses de duración efectuados con
Replagal en dosis de 0,2 mg/kg, se sugiere utilizar este régimen de dosificación en los niños de 7-18
años de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones idiosincrásicas relacionadas con la perfusión
El 13,7% de los pacientes tratados con Replagal en los ensayos clínicos han presentado reacciones
idiosincrásicas relacionadas con la perfusión. En conjunto, el porcentaje de reacciones relacionadas
con la perfusión fue significativamente más bajo en mujeres que en hombres. Los síntomas más
frecuentes han sido escalofríos, cefalea, náuseas, pirexia, enrojecimiento y cansancio. Las
notificaciones de reacciones serias a la perfusión han sido poco frecuentes; entre los síntomas
notificados se incluyen pirexia, escalofríos, taquicardia, urticaria, náuseas/vómitos, edema
angioneurótico con sensación de opresión en la garganta, estridor e hinchazón de la lengua. Los
síntomas relacionados con la perfusión pueden también incluir mareos e hiperhidrosis. En general, el
inicio de estas reacciones relacionadas con la perfusión se ha observado en los 2-4 meses siguientes al
inicio del tratamiento con Replagal, aunque también se han notificado casos de inicio más tardío
(después de un año). Estos efectos han disminuido con el tiempo. Si se producen reacciones agudas de
carácter leve o moderado a la perfusión, debe buscarse de inmediato atención médica y aplicar las
medidas oportunas. La perfusión puede interrumpirse temporalmente (de 5 a 10 minutos) hasta que los
síntomas remitan, momento en que podrá reanudarse la perfusión. Los efectos leves y transitorios
pueden no precisar tratamiento médico ni interrupción de la perfusión. Por otra parte, la
administración previa por vía oral o intravenosa de antihistamínicos y/o corticosteroides, de 1 a 24
horas antes de la perfusión, puede evitar reacciones posteriores en aquellos casos en los que ha sido
preciso un tratamiento sintomático.

Reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico
Al igual que con cualquier producto intravenoso con proteínas, es posible que se produzcan reacciones
de hipersensibilidad de tipo alérgico. Si se producen reacciones anafilácticas o alérgicas graves, debe
interrumpirse inmediatamente la administración de Replagal e instaurarse un tratamiento adecuado.
Deberán observarse las normas médicas en vigor para tratamientos de urgencia.

Anticuerpos de clase IgG contra las proteínas
Al igual que ocurre con todos los productos farmacéuticos con proteínas, los pacientes pueden
desarrollar anticuerpos de clase IgG frente a éstas. Se ha observado una respuesta de concentración
reducida de anticuerpos de clase IgG aproximadamente en el 24% de los pacientes de sexo masculino
tratados con Replagal. De acuerdo con los escasos datos disponibles, este porcentaje resultó ser menor
(7%) en la población pediátrica de sexo masculino. Estos anticuerpos de clase IgG parece que se
desarrollaron aproximadamente a los 3-12 meses de tratamiento. Al cabo de 12-54 meses de
tratamiento, el 17% de los pacientes tratados con Replagal seguían presentando un resultado positivo
de anticuerpos, mientras que el 7% presentaban pruebas del desarrollo de tolerancia inmunológica,
basados en la desaparición de los anticuerpos de clase IgG a lo largo del tiempo. El 76% restante
continuó presentando en todo momento resultados negativos en las pruebas de determinación de
anticuerpos. No se han detectado anticuerpos de clase IgE en ningún paciente tratado con Replagal.

Pacientes con insuficiencia renal
La presencia de lesión renal importante puede limitar la respuesta de los riñones a la terapia de
sustitución enzimática debido, posiblemente, a cambios patológicos irreversibles subyacentes. En estos
casos, la disminución de función renal sigue estando dentro de los límites esperados con el avance
natural de la enfermedad.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Replagal no debe administrarse de forma concomitante con cloroquina, amiodarona, benoquina ni
gentamicina, ya que estas sustancias pueden inhibir la actividad intracelular de -galactosidasa.

Puesto que -galactosidasa A es una enzima, no es probable que sufra interacción con con otros medicamentos mediada por el citocromo P450. En los ensayos clínicos se administraron
medicamentos para el dolor neuropático (como carbamacepina, fenitoína y gabapentina) de forma
concomitante a la mayoría de los pacientes, sin ninguna prueba de interacción.

4.6 Embarazo y lactancia

Los muy escasos datos clínicos de los que se dispone sobre exposición a Replagal (n=4) durante el
embarazo no han revelado efectos adversos sobre la madre o el recién nacido. Los ensayos en animales
no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrional/fetal
cuando la exposición se produce durante la organogénesis (ver apartado 5.3).

Se desconoce si Replagal se excreta en la leche humana. Debería prestarse atención en la prescripción
a mujeres embarazadas o lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Replagal sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o
insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son reacciones asociadas con la perfusión, las
cuales se produjeron en el 13,7% de los pacientes tratados con Replagal en los ensayos clínicos. La
mayoría de las reacciones adversas son de gravedad leve o moderada. La tabla 1 recoge las reacciones
adversas notificadas en los 153 pacientes tratados con Replagal en ensayos clínicos, incluidos 21
pacientes con historia de nefropatía terminal y 17 pacientes de sexo femenino. La información está
clasificada por sistemas y órganos y por frecuencia (muy frecuente >1/10; frecuente >1/100, <1/10; poco frecuente >1/1000, <1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La aparición de una reacción en un único paciente se califica como poco frecuente dado el número de pacientes tratados. Un solo paciente puede verse afectado por varias reacciones adversas.

Tabla 1

Trastornos del metabolismo y
de la nutrición
Frecuentes: edema periférico
Trastornos del sistema
nervioso
Muy frecuentes: cefalea
Frecuentes: mareos, disgeusia, dolor neuropático, temblores, hipersomnia,
Poco frecuentes: parosmia
Trastornos oculares
Frecuentes: aumento del lagrimeo
Trastornos del oído y del
laberinto
Frecuentes: tínitus, empeoramiento del tínitus
Trastornos cardíacos
Frecuentes: taquicardia, palpitaciones

Trastornos vasculares
Muy frecuentes: enrojecimiento
Frecuentes: hipertensión
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Frecuentes: tos, ronquera, tirantez en la garganta, disnea, rinofaringitis, faringitis,
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas
Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor/molestias abdominales
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Frecuentes acné, eritema, prurito, exantema, livedo reticularis
Poco frecuentes: edema angioneurótico, urticaria
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo:
Frecuentes: molestias musculoesqueléticas, mialgia, lumbalgia, dolor en las
Poco frecuentes: sensación de pesadez
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Muy frecuentes: escalofríos, pirexia, dolor y molestias, cansancio
Frecuentes: empeoramiento del cansancio, sensación de calor, sensación de frío,
Exploraciones
complementarias
Frecuentes: reflejo corneal disminuido
Poco frecuentes: reducción de la saturación de oxígeno

Ver también la sección 4.4.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas en pacientes con historia de nefropatía terminal
fueron similares a las notificadas en la población general de pacientes.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas en la población pediátrica (niños y adolescentes)
fueron, en general, similares a las notificadas en los adultos. No obstante, las reacciones relacionadas
con la perfusión y las exacerbaciones del dolor aparecieron con mayor frecuencia. Las más frecuentes
fueron reacciones leves relacionadas con la perfusión, entre las que se encontraban principalmente
escalofríos, pirexia, enrojecimiento, cefalea, náuseas y disnea.

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros productos para el tracto alimentario y el metabolismo ­ Enzimas.
Código ATC: A16AB03 agalsidasa alfa.

La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento de glicoesfingolípidos provocado por una
actividad deficiente de la enzima lisosomial -galactosidasa A, que se traduce en una acumulación de
globotriaosilceramida (también denominada Gb3 o CTH), sustrato glicoesfingolípido de esta enzima.
Agalsidasa alfa cataliza la hidrólisis de Gb3, lo que separa un residuo de galactosa terminal de la
molécula. Se ha demostrado que el tratamiento con esta enzima reduce la acumulación de Gb3 en
muchos tipos de células, incluidas las endoteliales y parenquimales. Se ha producido agalsidasa alfa en
una línea celular humana para lograr un perfil de glicosilación humano que pueda influenciar la
captación por los receptores manosa-6-fosfato en la superficie de las células diana de todo el
organismo.

La seguridad y eficacia de Replagal se evaluaron en dos ensayos aleatorizados, doble ciego y
controlados con placebo y en ensayos de extensión abiertos, en un total de cuarenta pacientes a los que
se había diagnosticado la enfermedad de Fabry a partir de pruebas clínicas y bioquímicas. Los
pacientes recibieron la dosis recomendada de 0,2 mg/kg de Replagal. Veinticinco pacientes terminaron
el primer ensayo y pasaron a un ensayo de extensión. Tras seis meses de tratamiento se produjo una
reducción significativa del dolor en el grupo de pacientes tratados con Replagal en comparación con
placebo (p = 0,021), según la valoración del Brief Pain Inventory (una escala validada para la
medición del dolor). Esto se asoció a una reducción significativa del empleo crónico de medicación
para el dolor neuropático y del número de días en los que se tomó medicación analgésica. En ensayos
posteriores, en los pacientes pediátricos de sexo masculino, se observó una reducción del dolor tras 9 y
12 meses de terapia con Replagal en comparación con la situación basal previa al tratamiento.

El tratamiento con Replagal durante un periodo de 12 a 18 meses dio lugar a una mejoría de la calidad
de vida (CV), de acuerdo con las mediciones efectuadas con instrumentos validados.

Tras 6 meses de tratamiento, Replagal estabilizó la función renal en comparación con un descenso en
los pacientes tratados con placebo. Las muestras de biopsia renal revelaron un incremento significativo
de la fracción de glomérulos normales y un descenso significativo de la fracción de glomérulos con
ensanchamiento del mesangio en pacientes tratados con Replagal, a diferencia de los pacientes tratados
con placebo. Al cabo de 12-18 meses de terapia de mantenimiento, Replagal mejoró la función renal,
medida por la tasa de filtración glomerular basada en la inulina en 8,7 ± 3,07 ml/min (p = 0,030). La
terapia a más largo plazo (48-54 meses) dio lugar a una estabilización de la TFG en los pacientes de
sexo masculino con TFG basal normal ( 90 ml/min/1,73 m2) o con disfunción renal de grado leve a
moderado (TFG de 60 a < 90 ml/min/1,73 m2) y a una ralentización de la velocidad de declive de la función renal y de la progresión hacia nefropatía terminal en los pacientes con enfermedad de Fabry de sexo masculino con grados más graves de disfunción renal (TFG de 30 a < 60 ml/min/1,73 m2).

En los pacientes pediátricos de sexo masculino con enfermedad de Fabry, la hiperfiltración puede ser
la manifestación más temprana de afectación renal por la enfermedad. Se observó una reducción de
estas tasas de filtración glomerular hipernormales en el transcurso de los 6 primeros meses siguientes
al inicio de la terapia con Replagal. En un segundo ensayo, quince pacientes con hipertrofia del
ventrículo izquierdo terminaron un ensayo de 6 meses controlado con placebo e iniciaron un ensayo de
extensión. El tratamiento con Replagal produjo una reducción de 11,5 g de la masa ventricular
izquierda medida por resonancia magnética en el ensayo controlado, en tanto los pacientes que
recibieron placebo presentaron un aumento de la masa ventricular izquierda de 21,8 g. Por otra parte,
en el primer ensayo, con 25 pacientes, Replagal también produjo una reducción significativa de la
masa cardiaca tras 12-18 meses de terapia de mantenimiento (p < 0,001). Replagal fue igualmente asociado a una mejor contractilidad cardiaca, a un descenso de la duración media del intervalo QRS y a una reducción concomitante del grosor septal observado en ecocardiografía. Dos pacientes con bloqueo de rama derecha en los ensayos realizados recuperaron un estado normal tras la terapia con Replagal. En ensayos en régimen abierto realizados con posterioridad se demostró una reducción significativa con respecto a la situación basal de la masa ventricular izquierda determinada mediante ecocardiografía en los pacientes de ambos sexos con enfermedad de Fabry a lo largo de un periodo de 24 a 36 meses de tratamiento con Replagal. Las reducciones en la masa ventricular izquierda observadas mediante ecocardiografía en los pacientes con enfermedad de Fabry tanto de sexo masculino como de sexo femenino a lo largo de un periodo de 24 a 36 meses de tratamiento con Replagal se asociaron con una mejoría significativa de los síntomas de acuerdo con las mediciones

6
efectuadas con los sistemas de clasificación de la NYHA y de la CCS en los pacientes con enfermedad
de Fabry que presentaban insuficiencia cardiaca grave o síntomas de angina en condiciones basales.

En comparación con el tratamiento con placebo, el tratamiento con Replagal también redujo la
acumulación de Gb3. Tras los seis primeros meses de la terapia se observaron descensos medios de
aproximadamente el 20-50% en muestras de plasma, sedimento urinario y biopsias de hígado, riñón y
corazón. Tras 12-18 meses de tratamiento se observó una reducción del 50-80% en plasma y
sedimento urinario. Los efectos metabólicos estuvieron igualmente asociados con un aumento de peso
clínicamente significativo, aumento de la sudoración y de la energía. En consonancia con los efectos
clínicos de Replagal, el tratamiento con la enzima redujo la acumulación de Gb3 en muchos tipos de
células, incluidas las glomerulares renales y las epiteliales tubulares, las células del endotelio capilar
renal (no se examinaron las células del endotelio capilar cardíaco y dermal) y los miocitos cardíacos.
En los pacientes pediátricos de sexo masculino con enfermedad de Fabry, la Gb3 plasmática
disminuyó un 40-50% tras 6 meses de terapia con Replagal y esta reducción persistió tras un total de
12 meses de tratamiento. No se ha demostrado que los anticuerpos de agalsidasa alfa estén asociados a
ningún efecto clínicamente significativo sobre la seguridad (como reacciones a la perfusión) ni la
eficacia.

Puede considerarse la perfusión domiciliaria de Replagal en aquellos pacientes que estén tolerando
bien las perfusiones.

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobacion
significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa
de este medicamento. La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará anualmente la
información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se administraron dosis únicas de entre 0,007 y 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal a
pacientes varones adultos, en forma de perfusiones intravenosas de 20-40 minutos; a las mujeres se les
administraron 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal en forma de perfusión durante
40 minutos. Las propiedades farmacocinéticas en general no se vieron afectadas por la dosis de la
enzima. Tras una dosis intravenosa única de 0,2 mg/kg, la agalsidasa alfa tuvo un perfil bifásico de
distribución y eliminación de la circulación. No se observaron diferencias significativas de los
parámetros farmacocinéticos entre los pacientes varones y las mujeres. La semivida de eliminación de
la proteína de la sangre fue aproximadamente de 108 ± 17 minutos en los varones y de 89 ±28 en las
mujeres, siendo el volumen de distribución de aproximadamente el 17% del peso corporal en ambos
sexos. El aclaramiento de referencia fue de 2,66 ml/min/kg para los varones y de 2,10 ml/min/kg para
las mujeres. Dadas las similitudes en las propiedades farmacocinéticas de la agalsidasa alfa en varones
y mujeres, es de esperar que la distribución tisular en los principales tejidos y órganos sea también
semejante.

En los niños de 7-18 años de edad, el Replagal administrado en dosis de 0,2 mg/kg se eliminó más
rápidamente de la circulación que en los adultos. El aclaramiento medio de Replagal en los niños de 7-
11 años, en los adolescentes de 12-18 años y en los adultos fue de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg y 2,3
ml/min/kg, respectivamente. Los datos farmacodinámicos sugieren que, cuando se usa una dosis de 0,2
mg/kg de Replagal, los grados de reducción de la Gb3 plasmática son más o menos comparables entre
adolescentes y niños pequeños (ver apartado 5.1).

Tras seis meses de tratamiento con Replagal, 12 de los 28 pacientes varones presentaron una
farmacocinética alterada que incluía un aumento manifiesto del aclaramiento. Dicha alteración se
asoció con el desarrollo de concentraciones reducidas de anticuerpos frente a agalsidasa alfa, pero no
se observaron efectos clínicamente significativos sobre la seguridad y la eficacia en los pacientes
estudiados.

7
Según el análisis de las biopsias hepáticas antes y después de la dosis realizadas a los pacientes
varones con la enfermedad de Fabry, se ha calculado que la semivida tisular sobrepasa las 24 horas y
que la absorción hepática de la enzima es el 10% de la dosis administrada.

La agalsidasa alfa es una proteína y, por tanto: 1) no se espera que se fije a proteínas; 2) se espera que
la degradación metabólica siga las rutas de otras proteínas, es decir, hidrólisis peptídica; 3) no es
probable que interaccione con con otros medicamentos.

Se considera que la eliminación renal de agalsidasa alfa es una ruta de aclaramiento secundaria, ya que
los parámetros farmacocinéticos no se ven alterados por el deterioro de la función renal. Dado que se
espera que el metabolismo se produzca por hidrólisis peptídica, no se cree que el deterioro de la
función hepática influya en la farmacocinética de agalsidasa alfa de forma clínicamente significativa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los ensayos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
ensayos convencionales sobre toxicidad a dosis repetidas.
No se esperan efectos genotóxicos ni carcinogénicos. Los ensayos de toxicidad para la reproducción
con hembras de rata y conejo no han demostrado efectos en la gestación ni sobre el feto en desarrollo.
No se han realizado ensayos sobre el parto ni sobre el desarrollo perinatal y posnatal. No se sabe si
Replagal atraviesa la placenta.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Fosfato sódico monobásico, monohidratado
Polisorbato 20
Cloruro sódico
Hidróxido de sodio
Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de ensayos de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

2 años
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de forma inmediata. De no ser así,
los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del
usuario y no deben exceder habitualmente las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya
efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

1 ml de concentrado para solución para perfusión en viales de 3 ml (vidrio de tipo 1) con tapón
(caucho butílico con revestimiento de fluoro-resina), cápsula de cierre (aluminio) en una sola pieza
con disco de apertura flip-off. Envases de 1, 4 ó 10 viales.

8
3,5 ml de concentrado para solución para perfusión en viales de 5 ml (vidrio de tipo 1) con tapón
(caucho butílico con revestimiento de fluoro-resina), cápsula de cierre (aluminio) en una sola pieza
con disco de apertura flip-off. Envases de 1, 4 ó 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

· Calcular la dosis y el número de viales de Replagal necesarios

· Diluir el volumen total de concentrado de Replagal necesario en 100 ml de una solución de
9 mg/ml de cloruro sódico para perfusión (0,9%). Tome precauciones para garantizar la
esterilidad de las soluciones preparadas, ya que Replagal no contiene ningún conservante ni
agente bacteriostático: deberá aplicarse una técnica aséptica. Una vez diluida, la solución debe
mezclarse suavemente, sin agitarla.

· La solución debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de materia en partículas
y de cambios de color antes de la administración.

· Se administrará la solución para perfusión durante 40 minutos, utilizando una línea intravenosa
con filtro incorporado. Puesto que no hay conservantes, se recomienda iniciar la administración
lo antes posible, siempre en las 3 horas siguientes a la dilución.

· No utilizar la misma línea intravenosa para la perfusión de Replagal y la perfusión concomitante
de otros agentes.

· Para un solo uso. La eliminación de los productos no utilizados y de todos los materiales que
hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Suecia
Teléfono: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/01/189/001-006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 03/08/2001
Fecha de la última renovación: 03/08/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea
de Medicamentos (EMEA) https://www.emea.europa.eu/.

A. FABRICANTE(S) DE LO(S) PRINCIPIOS(S) ACTIVO(S)
BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN
DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR
EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DE LO(S) PRINCIPIOS(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y
TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE
LA IMPORTACIÓN Y LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio biológico activo

TK3
205 Alewife Brook Parkway
Cambridge, MA 02138
EE.UU.

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Shire Human Genetic Therapies AB
Åldermansgatan 2, Box 1117, 221 04 Lund
Suecia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Los Informes Periódicos de Seguridad (IPS) se deben presentar anualmente, en el momento de la
reevaluación anual.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de ensayos en el
período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil
beneficio/riesgo.

1a. Ensayo de resultados clínicos de cinco años de duración
Ensayo que se llevará a cabo con un número adecuado de pacientes de ambos sexos a fin de evaluar
los efectos a largo plazo de la terapia con agalsidasa alfa sobre la frecuencia de los acontecimientos
clínicos, por ejemplo los que se producen como resultado de una patología cerebrovascular o
cardiovascular o de una insuficiencia renal. En esta población, se hará especial hincapié en la
evaluación del progreso de la disfunción orgánica, incluida su reversibilidad. Se recopilarán datos de
controles históricos a fin de efectuar comparaciones.

1b. Ensayo de pautas de dosificación alternativas
Se llevará a cabo una evaluación de pautas alternativas de dosificación inicial. El informe final se
presentará después de su terminación.

11
1c. Ensayo de pautas de dosificación de mantenimiento
Se llevará a cabo la evaluación de los calendarios de administración, así como los métodos de control,
después de la terminación de la evaluación de resultados clínicos de cinco años de duración. El
informe final se presentará después de su terminación.

2a. Ensayo en niños:
Se presentarán análisis farmacocinéticos adicionales, correspondientes a un ensayo de mantenimiento
pediátrico (TKT029), después de la terminación de dicho ensayo.

2b. Acontecimientos adversos
Los acontecimientos adversos del ensayo TKT023, así como el resto de los datos concernientes a
pacientes pediátricos que pudieran estar disponibles, se analizarán por edades y se presentarán en la
siguiente Reevaluación Anual. La compañía esclarecerá si los acontecimientos adversos notificados de
exacerbación del dolor, reacciones a las perfusiones, rinofaringitis y tos ocurren con una frecuencia
relativamente mayor en los niños de corta edad (en comparación con los niños de mayor edad) y/o si
este fenómeno se debe a una sobredosificación relativa.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

13
A. ETIQUETADO

14
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERNO / 3,5 ML VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Agalsidasa alfa

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 3,5 mg de agalsidasa alfa

3. LISTA DE EXCIPIENTES

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Fosfato sódico monobásico, monohidratado
polisorbato 20
cloruro sódico
hidróxido de sodio
agua para preparaciones inyectables

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

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1 x 3,5 ml concentrado para solución para perfusión
4 x 3,5 ml concentrado para solución para perfusión
10 x 3,5 ml concentrado para solución para perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD: {mes/año}
Utilizar en las 3 horas siguientes a la dilución

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

Conservar en nevera

10. PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO
UTILIZADO O DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Suecia
Teléfono: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/189/001
EU/1/01/189/002
EU/1/01/189/003

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PRESENTACIÓN EN VIAL DE 3,5 ML

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Replagal 1 mg/ml concentrado estéril
Agalsidasa alfa
Vía intravenosa

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

---

Leer el prospecto antes de utilizar

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

EXP: {mes/año}

4. NÚMERO DE LOTE

---

Lot {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

3,5 ml

6. OTROS

---

Conservar en nevera

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERNO / 1 ML VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

---

Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Agalsidasa alfa

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 1 mg de agalsidasa alfa

3. LISTA DE EXCIPIENTES

---

Fosfato sódico monobásico, monohidratado
polisorbato 20
cloruro sódico
hidróxido de sodio
agua para inyecciones

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

---

1 x 1 ml concentrado para solución para perfusión
4 x 1 ml concentrado para solución para perfusión
10 x 1 ml concentrado para solución para perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa
Leer el prospecto antes de utilizar

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

---

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

---

CAD: {mes/año}
Utilizar en las 3 horas siguientes a la dilución

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

---

Conservar en nevera

10. PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO
UTILIZADO O DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Suecia
Teléfono: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/189/004
EU/1/01/189/005
EU/1/01/189/006

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PRESENTACIÓN EN VIAL DE 1 ML

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Replagal 1 mg/ml concentrado estéril
Agalsidasa alfa
Vía intravenosa

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

---

Leer el prospecto antes de utilizar

3. FECHA DE CADUCIDAD

---

EXP: {mes/año}

4. NÚMERO DE LOTE

---

Lot {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

1 ml

6. OTROS

---

Conservar en nevera

B. PROSPECTO

21

Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.
– Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
– Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
– Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan
los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles
– Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

En este prospecto:
1. Qué es Replagal y para qué se utiliza
2. Antes de usar Replagal
3. Cómo usar Replagal
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de Replagal
6. Información adicional

1. QUÉ ES REPLAGAL Y PARA QUÉ SE UTILIZA

---

El principio activo de Replagal es agalsidasa alfa (1 mg/ml). La agalsidasa alfa es una forma de la
enzima humana -galactosidasa. Se produce activando el gen de la -galactosidasa A de las células.
Después se elimina la enzima de las células y se convierte en un concentrado estéril para solución para
perfusión.

Replagal se utiliza para tratar la enfermedad de Fabry. Se emplea como terapia de sustitución
enzimática cuando el nivel de actividad enzimática en el cuerpo es más bajo de lo normal, como ocurre
en la enfermedad de Fabry.

2. ANTES DE USAR REPLAGAL

---

No use Replagal
Si es alérgico (hipersensible) a la agalsidasa alfa o a cualquiera de los demás componentes de
Replagal.

Tenga especial cuidado con Replagal
Si nota cualquiera de estos efectos durante o después de una perfusión, debe informar a su médico
inmediatamente:
– fiebre alta, escalofríos, sudoración, latido cardiaco rápido
– vómitos
– mareos
– urticaria (ronchas), picor o exantema
– hinchazón de las manos, los pies, los tobillos, la cara, los labios, la boca o la garganta, que le
puede provocar dificultad para tragar o para respirar
– dolor o sensibilidad en el pecho, los músculos o las articulaciones

Es posible que el médico detenga temporalmente la perfusión (5-10 minutos) hasta que desaparezcan
los síntomas y que luego reanude la perfusión.

El médico puede tratar también los síntomas con con otros medicamentos (antihistamínicos o
corticosteroides).
En la mayoría de los casos, podrá seguir recibiendo Replagal aunque aparezcan estos síntomas.

Si sufre una reacción alérgica grave (de tipo anafiláctico), la administración de Replagal se
interrumpirá de forma inmediata y su médico tendrá que iniciar un tratamiento apropiado.

Si el tratamiento con Replagal hace que su cuerpo produzca anticuerpos, esto no hará que Replagal
deje de tener efecto y los anticuerpos pueden desaparecer con el tiempo.

Uso en niños
Replagal aún no ha sido estudiado en niños menores de 6 años de edad y los datos clínicos disponibles
en relación con los niños de 7-18 años de edad son escasos. En los ensayos realizados con Replagal no
se constataron problemas de seguridad inesperados en los niños de 7-18 años de edad.

Uso de con otros medicamentos:
No se conoce información sobre la interacción de Replagal con con otros medicamentos.
Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Uso de Replagal con los alimentos y bebidas:
No es probable que se produzcan interacciones con alimentos o bebidas.

Embarazo y lactancia:
Los muy escasos datos clínicos de los que se dispone sobre exposición a Replagal (n=4) durante el
embarazo no han revelado efectos adversos sobre la madre o el recién nacido. Consulte a su médico o
farmacéutico antes de usar un medicamento.

Conducción y uso de máquinas:
Puede conducir y manejar máquinas mientras esté recibiendo Replagal.

3. CÓMO TOMAR REPLAGAL

---

Replagal debe diluirse en una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) antes de administrarlo.
Después de la dilución, Replagal se administra a través de una vena, normalmente del brazo.

La dosis normal es una perfusión de 0,2 mg por cada kilo de peso. Esto supone unos 14 mg o 4 viales
(frascos de vidrio) de Replagal para una persona de unos 70 kg. La perfusión se administrará cada dos
semanas.

Cada vez que reciba el tratamiento se tardará 40 minutos en administrarle Replagal a través de la vena.
El tratamiento estará supervisado por un médico especializado en el tratamiento de la enfermedad de
Fabry.

Si olvidó usar Replagal
Si ha omitido una perfusión de Replagal, póngase en contacto con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

---

Al igual que todos los medicamentos, Replagal puede producir efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran. Casi todos ellos son leves o moderados. Aproximadamente 1 de cada 7 pacientes
puede tener reacción durante o después de la perfusión de Replagal. Estas reacciones incluyen
escalofríos, cefalea, náuseas, fiebre, enrojecimiento de la cara y cansancio. Sin embargo, algunos
efectos adversos pueden ser graves y precisar un tratamiento.

23
Entre los efectos adversos muy frecuentes (que aparecen en más de 1 de cada 10 pacientes tratados) se
encuentran:
– dolor de cabeza
– enrojecimiento
– náuseas
– escalofríos, fiebre
– dolor o molestias generales, cansancio

Entre los efectos adversos frecuentes (que aparecen en menos de 1 de cada 10 pacientes tratados) se
encuentran:
– hormigueos, adormecimiento o dolor en los dedos de los pies o de las manos, cambios en el
sabor de los alimentos, lagrimeo ocular, pitidos en los oídos, sacudidas musculares,
inestabilidad, prolongación del sueño
– palpitaciones, aumento de la frecuencia cardiaca, aumento de la presión arterial
– tos, dolor u opresión torácicos, ronquera, dolor u opresión en la garganta, secreciones faríngeas
pegajosas, secreciones nasales
– vómitos, dolor o molestias abdominales, diarrea
– acné, enrojecimiento, picor o manchas en la piel, exantema en el lugar de administración de la
perfusión
– dolor en la espalda o en los miembros, hinchazón de las extremidades o de las articulaciones
– sensación de frío o de calor, síntomas similares a los de la gripe, malestar general

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE REPLAGAL

---

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Replagal después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de CAD. La
fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No utilice Replagal si. observa cambios de color o presencia de cuerpos extraños.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico como
deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el
medio ambiente.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

---

Composición de Replagal

– El principio activo es la agalsidasa alfa.
– Los demás componentes son: Fosfato sódico monobásico, monohidratado

Aspecto del producto y conenido del envase

Replagal es un concentrado para solución para perfusión. Su medicamento está disponible en viales
que contienen 1 mg/1 ml o 3,5 mg/3,5 ml de agalsidasa alfa. Existen envases de 1, 4 ó 10 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Suecia
Tel.: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429

Fabricante

Shire Human Genetic Therapies AB, Åldermansgatan 2, Box 1117, 221 04 Lund, Suecia

Este prospecto ha sido aprobado en

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales».
Esto modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de su enfermedad no ha sido posible
obtener una información completa de este medicamento.
La Agencia Europea del medicamento (EMEA) revisará anualemente la información nueva del
medicamento que puede estar disponible y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/. También presenta enlaces con otras páginas
web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

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Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

1. Calcular la dosis y el número de viales de Replagal necesarios.

2. Diluir el volumen total de concentrado de Replagal necesario en 100 ml de una solución de
9 mg/ml de cloruro sódico para perfusión (0,9% p/v). Tome precauciones para garantizar la
esterilidad de las soluciones preparadas, ya que Replagal no contiene ningún conservante ni
agente bacteriostático: deberá aplicarse una técnica aséptica. Una vez diluida, la solución debe
mezclarse suavemente, sin agitarla.

3. La solución debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de materia en partículas
y de cambios de color antes de la administración.

4. Se administrará la solución para perfusión durante 40 minutos, utilizando una línea intravenosa
con filtro incorporado. Puesto que no hay conservantes, se recomienda iniciar la administración
lo antes posible, siempre en las 3 horas siguientes a la dilución. Sin embargo, se ha demostrado
la estabilidad química y física de la solución diluida durante 24 horas a 25 °C.

5. No utilizar la misma línea intravenosa para la perfusión de Replagal y la perfusión concomitante
de otros agentes.

6. Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que
hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.