RIFATER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS, 500 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	RIFAMPICINA
Código Nacional:	638775
Código Registro:	58299
Nombre de presentación:	RIFATER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS, 500 comprimidos
Laboratorio:	MARION MERRELL, S.A.
Fecha de autorización:	1989-04-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1989-06-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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RIFATER comprimidos recubiertos

2. COMPOSICIÓN

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Por comprimido:
Principio/s activo/s:
Rifampicina (DCI), 120 mg; Isoniazida (DCI), 50 mg; Pirazinamida (DCI), 300 mg;
Excipientes: Ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos ( de color rosa pálido, lisos, brillantes, redondos y
convexos)

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones Terapéuticas
RIFATER está indicado en la fase inicial del tratamiento corto o ultracorto de la
tuberculosis pulmonar.
Durante esta fase, que suele durar 2 meses, RIFATER se administra generalmente
de forma diaria junto con otro medicamento antituberculoso.
Una vez completada esta fase es apropiado un cambio de tratamiento con un
medicamento que tenga rifampicina e isoniazida.

4.2. Posología y Forma de administración

Posología
Como la dosis de RIFATER debe establecerla el médico de forma individualizada,
puede variar de un paciente a otro en función del peso, la edad o el tipo de
metabolismo.
El paciente debe cumplir estrictamente las instrucciones del médico.
El tratamiento con RIFATER no debe ser interrumpido sin autorización del médico.

Adultos: la dosis recomendada es la siguiente:
Pacientes de menos de 40 kg de peso: 3 comprimidos recubiertos
Pacientes de 40-49 kg de peso: 4 comprimidos recubiertos
Pacientes de 50-64 kg de peso: 5 comprimidos recubiertos
Pacientes de 65 kg o más de peso: 6 comprimidos recubiertos

Niños: las cantidades y proporciones de los componentes hacen que RIFATER no
sea adecuado para su administración en niños debido a que los requerimientos de
dosis son distintos.

Ancianos: RIFATER debe emplearse con precaución en personas de edad
avanzada debido a la natural disminución de las funciones excretoras del riñón e
hígado en este tipo de pacientes.

Normas para la correcta administración
La dosis diaria de RIFATER deberá tomarse como mínimo una o dos horas antes
de las comidas, para asegurar una absorción rápida y completa.

4.3. Contraindicaciones
No debe administrarse RIFATER:
– En pacientes con historia de hipersensibilidad a las rifamicinas, a la isoniazida o
a la pirazinamida o a cualquiera de sus componentes.
– En pacientes con enfermedad hepática o ictericia.
– Embarazo y lactancia.
– Niños menores de 12 años.
– En combinación con la asociación saquinavir/ritonavir (ver apartado 4.5.).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias
Este medicamento contiene 105 mg de sacarosa por comprimido recubierto, lo que
deberá tenerse en cuenta en los enfermos diabéticos.

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida son medicamentos hepatotóxicos, habiéndose
descrito la aparición de casos de hepatitis grave, algunos de ellos con desenlace mortal
incluso después de varios meses de tratamiento. Por ello, debe informarse al paciente
adecuadamente, advirtiéndole de que en caso de aparición de síntomas tales como fatiga,
debilidad, indisposición, anorexia, náuseas o vómitos, acuda inmediatamente a su médico.
Si aparecen o se detectan síntomas o signos sugerentes de alteración hepática, se debe
interrumpir cuanto antes el tratamiento. Esta asociación está contraindicada en pacientes
con afectación hepática, y solo se administrará en aquellos casos excepcionales en los
que el beneficio esperado supere el riesgo potencial de fallo hepático agudo.

Rifampicina:
En algunos casos y en los primeros días de tratamiento, puede aparecer una
hiperbilirrubinemia resultante de la competición entre rifampicina y bilirrubina por las
rutas excretoras hepáticas a nivel celular. Por ello, un valor aislado que muestre un
incremento moderado en el nivel de bilirrubina y/o transaminasas séricas, no suele
constituir por sí indicación para interrumpir el tratamiento; la decisión debe tomarse

MINISTERIO
después de repetidas determinaciones, observando la evolución de los valores y la
condición clínica general de los pacientes.
Debido a la posibilidad de que ocurran reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxia (Ver
«Efectos Adversos»), que tienen lugar con la terapia intermitente (menos de 2 ó 3 veces por
semana), los pacientes tratados deben controlarse estrechamente. Se debe advertir a los
pacientes de la importancia de no interrumpir las pautas de dosificación y de los riesgos del
tratamiento intermitente.

Pirazinamida:
En pacientes con historial de gota, RIFATER debe utilizarse con precaución. Si se
presenta hiperuricemia acompañada de un episodio agudo de gota artrítica, debe
cambiarse a un tratamiento con un medicamento que no contenga pirazinamida.

Precauciones
A los pacientes tratados para la tuberculosis con
rifampicina/isoniazida/pirazinamida, deben realizárseles mediciones basales de los
enzimas hepáticos, bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo completo y
recuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes a
lo largo del mismo.

Durante el tratamiento los pacientes se deben visitar, como mínimo, una vez al mes y se les
debe preguntar específicamente acerca de síntomas asociados con reacciones adversas.
En caso de detectarse alguna anormalidad, se deberán realizar las pruebas que se
consideren necesarias.

Se debe advertir a las pacientes que estén utilizando anticoncepción hormonal
sistémica, de la necesidad de utilizar otros métodos anticonceptivos no hormonales
para el control de la natalidad.

Rifampicina:
La rifampicina induce ciertos enzimas hepáticos del citocromo P450, pudiendo
potenciar el metabolismo de con otros medicamentos (ver apartado 4.5) y de substratos
endógenos como hormonas adrenales, hormonas tiroideas y vitamina D. Se han
notificado casos aislados de exacerbación de un cuadro de porfiria con el uso de
rifampicina, como resultado de la inducción de la delta amino levulínico sintetasa.

La rifampicina puede causar una coloración rojiza de orina, sudor, esputo y lágrimas
carente de significación clínica. Igualmente, puede provocar una coloración
permanente de las lentes de contacto blandas.

Isoniazida:
En pacientes de edad avanzada o desnutridos, el tratamiento con isoniazida puede
requerir un aporte de vitamina B6 suplementario.

MINISTERIO
4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Rifampicina e isoniazida:
Interacción de la enzima del citrocromo P-450:
Se sabe que la rifampicina induce y la isoniazida inhibe ciertos enzimas hepáticos
del sistema del citocromo P-450. En general, se desconoce el impacto de los
efectos competidores de rifampicina e isoniazida sobre el metabolismo de fármacos
que sufran biotransformación a través de las enzimas hepáticas sobre las que
actúan. Por lo tanto, deber tenerse precaución cuando se prescribe RIFATER con
fármacos metabolizados por citrocromo P-450.Cuando se inicie o finalice el
tratamiento con RIFATER, las dosis de los fármacos metabolizados por estos
enzimas pueden requerir ajuste

Rifampicina:
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA:
Ejemplos de fármacos metabolizados por el citrocromo P-450 son:
anticonvulsivantes (p.ej.: fenitoína), antiarrítmicos (p.ej.: disopiramida, mexiletina,
quinidina, tocainida), antiestrógenos (p.ej.: tamoxifeno, toremifeno), antipsicóticos
(p.ej.: haloperidol), anticoagulantes orales (p.ej.: warfarina), antifúngicos (p.ej.:
fluconazol, itraconazol, ketoconazol), fármacos antirretrovirales (p.ej.: zidovudina,
saquinavir, indinavir, efavirenz), barbituricos, beta-bloqueantes, benzodiazepinas
(p.ej.: diazepam), fármacos relacionados con benzadiazepinas (p.ej.:zopiclona,
zolpidem) bloqueadores de los canales del calcio (p.ej.: diltiazem, nifedipina,
verapamilo), antimicrobianos (cloramfenicol, claritromicina, doxiciclina,
fluoroquinolonas, telitromicina), corticosteroides, inmunosupresores (ciclosporina,
tacrolimus, sirolimus) preparaciones de glucósidos cardíacos, clofibrato,
anticonceptivos hormonales sistémicos, dapsona,, hipoglucemiantes orales
(sulfonilureas y tiazolidindionas, rosiglitazona), levotiroxina, losartan, analgésicos
narcóticos, metadona, praziquantel, progestágenos, quinina, antagonistas de
receptores de la serotonina 5HT3 (p.ej.:ondansetrón), estatinas metabolizadas por
CYP3A4, teofilina, antidepresivos tricíclicos (p.ej.: amitriptilina, nortriptilina), riluzol,
gestrinona, irinotecán y estrógenos Puede ser necesario ajustar las dosis de estos
fármacos si se administran concomitantemente con rifampicina.

OTRAS INTERACCIONES:
La asociación de rifampicina con isoniazida aumenta el riesgo de toxicidad hepática, por lo
que debe realizarse una estrecha vigilancia de la función hepática (ver apartado 4.4). Debe
evitarse la asociación de rifampicina y halotano.

La administración concomitantemente de rifampicina con la combinación
saquinavir/ritonavir incrementa el potencial de hepatotoxicidad. Por tanto, esta
contraindicado el uso concomitante de rifampicina con la combinación
saquinavir/ritonavir (ver apartado 4.3.).

MINISTERIO
Se observa disminución de la concentración de atovacuona e incremento de la
concentración de rifampicina, cuando los dos fármacos se toman conjuntamente.

El uso concomitante de ketoconazol y rifampicina produce un descenso de las
concentraciones séricas de ambos fármacos.

El uso conjunto de rifampicina y enalapril produce un descenso de las
concentraciones de enalaprilato, el metabolito activo del enalapril. Se deberá ajustar
la dosis en función de la condición clínica del paciente.

La administración simultánea de antiácidos puede reducir la absorción de rifampicina.
Las dosis diarias de rifampicina se deben administrar al menos 1 hora antes de la
ingestión de los antiácidos.
INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO:
Los niveles terapéuticos de rifampicina inhiben los ensayos microbiológicos
estándares para el folato sérico y la vitamina B12. Por tanto, se deben utilizar otros
métodos de ensayo alternativos.
También se ha observado una elevación transitoria de la bilirrubina sérica, (ver también el
sección de Advertencias)
La rifampicina puede perjudicar la excreción biliar de los métodos de contraste utilizados
para la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar.
Por lo tanto es aconsejable realizar estas determinaciones antes de la dosis matinal
de rifampicina

En los pacientes tratados con rifampicina se han notificado casos de reactividad cruzada y
falsos positivos en los análisis de orina para opiáceos, cuando se utiliza el método ICMS
(Interacción Cinética de Micropartículas en Solución). Deberán emplearse para estas
determinaciones técnicas de cromatografía gaseosa y espectrometría de masas.

Isoniazida:
La isoniazida inhibe el metabolismo de carbamacepina y fenitoína, por lo que se
deberá ajustar la dosis de estos últimos.

OTRAS INTERACCIONES: el ácido para-aminosalicílico puede incrementar las
concentraciones plasmáticas y la vida media de eliminación de la isoniazida por
competir con enzimas acetilantes.

INTERACCIONES CON alimentos: debido a actividad inhibidora de la
monoamino-oxidasa que posee la isoniazida, puede producirse una interacción con
los alimentos que contengan tiramina (queso, vino tinto). Puesto que también se
puede inhibir la diamino-oxidasa, se produce una respuesta exagerada (p.ej.:
cefalea, sudoración, palpitaciones, enrojecimiento, hipotensión) ante ciertos
alimentos que contengan histamina (p.ej.: atún u otros pescados tropicales). Los

MINISTERIO
pacientes que reciben tratamiento con RIFATER deben evitar los alimentos que
contengan tiramina e histamina.

4.6. Embarazo y lactancia
No existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas bajo tratamiento con
RIFATER. Por tanto, su uso en mujeres embarazadas o en mujeres que pudieran
estarlo, está contraindicado.

Posibles efectos teratogénicos
Rifampicina:
Se ha demostrado que la rifampicina es teratogénica en roedores, cuando se administra en
grandes dosis.

La rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en el cordón umbilical. Se
desconoce su efecto sobre el feto, sola o en combinación con otros fármacos
antituberculosos.

Cuando se administra durante las últimas semanas del embarazo, la rifampicina puede
producir hemorragias post-natales en la madre y en el niño, para los que estaría indicado el
tratamiento con vitamina K.

Isoniazida:
Tanto en ratas como en conejos la isoniazida puede ejercer un efecto embriocárdico cuando
se administra por vía oral durante la gestación, a pesar de que no se han encontrado
anomalías congénitas relacionadas con su ingesta en algunos estudios de reproducción en
diferentes especies animales (ratones, ratas, conejos).

Efectos sobre la fertilidad
No se conocen datos en humanos del efecto de rifampicina/isoniazida/pirazinamida sobre el
desarrollo potencial de la fertilidad a largo plazo.

Lactancia
La rifampicina/isoniazida/pirazinamida pasan a la leche materna. Por tanto, la lactancia está
contraindicada durante el tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
No se han descrito.

4.8. Reacciones adversas
RIFATER es normalmente bien tolerado a las dosis recomendadas.
La siguiente información esta basada en datos de ensayos clínicos y en la larga experiencia
con el producto. Se ha utilizado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:

Muy frecuentes: mas del 10 % Raras: de 0,01% a 0,1%
Frecuentes: de 1% a 10 % Muy raras: menos de 0,01%
Poco frecuentes: de 0,1% a 1%

Reacciones anafilácticas/anafilactoides, reacciones mucocutáneas
Muy raras: Reacciones cutáneas, de carácter moderado y que no parecen

Trastornos gastrointestinales y del metabolismo
Poco frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Muy raros: Colitis pseudomembranosa

Trastornos neurológicos
Raros: psicosis
Muy raros: miopatías, polineuritis con presencia de parestesia, debilidad

Trastornos hepáticos
Muy raros: Hepatitis que puede ser grave y en ocasiones mortal.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo
Muy raros: Trombocitopenia con o sin púrpura, eosinofilia, leucopenia, edema,

Trastornos metabólicos:
Muy raros: insuficiencia adrenal en pacientes con la función adrenal alterada,

Otras reacciones

Raras: Durante su administración intermitente se han descrito las reacciones de
Muy raras: pelagra, síndrome similar al lupus eritematoso sistémico.
urato),

4.9. Sobredosificación

Rifampicina
La sobredosificación por rifampicina puede producir los siguientes signos y síntomas:
náuseas, vómitos, dolor abdominal, prurito, cefalea y somnolencia al poco de la ingestión
aguda de producto; pérdida del conocimiento en caso de enfermedad hepática severa;
incrementos transitorios de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina; coloración marrón-rojiza o
anaranjada de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces siendo su intensidad
proporcional a la cantidad ingerida, edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. En
algunos casos se observó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares,
convulsiones y paro cardíaco.

No se ha establecido la mínima dosis aguda, letal o tóxica. Sin embargo, se han
citado sobredosis agudas no fatales en adultos con dosis oscilando desde 9 a 12g
de rifampicina. Se han citado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis
oscilando desde 14 a 60 g. Algunos de los casos fatales y no fatales estuvieron
relacionados con la ingesta de alcohol o un historial de abuso de alcohol. Con dosis
de 100 mg/kg se han citado sobredosis no fatales en niños de edades
comprendidas entre 1 y 4 años.

Isoniazida
La sobredosificación por isoniazida produce signos y síntomas desde los 30 minutos
a las 3 horas desde su ingesta. Entre las manifestaciones más tempranas, se
encuentran las náuseas, vómitos, vértigo, dificultad de palabra, visión borrosa y
alucinaciones visuales (incluyendo colores brillantes y diseños extraños). Con una
sobredosificación más marcada, se observa distress respiratorio y depresión del
SNC con rápida progresión del estupor al coma profundo, con convulsiones graves
intratables. Los signos de laboratorio típicos son los siguientes: acidosis metabólica
severa, acetonuria e hiperglicemia.
Pirazinamida
La información relativa a la sobredosis por pirazinamida es muy limitada. Puede producir
toxicidad hepática e hiperuricemia.

Tratamiento
En caso de sobredosis con rifampicina/isoniazida/pirazinamida se procederá a
lavado gástrico lo antes posible. Tras la evacuación del contenido gástrico, se
instilará una mezcla de carbón activado en el estómago, lo que puede ayudar a
absorber cualquier resto de fármaco del tracto gastrointestinal. Puede requerirse
medicación antiemética para controlar las náuseas y los vómitos severos.

Se tomarán medidas intensivas de apoyo, incluyendo ventilación de las vías respiratorias y
tratamiento individual de los síntomas que se presenten.

En los casos en los que se sospeche una sobredosis aguda por isoniazida, incluso
en los pacientes asintomáticos, se procederá a la administración intravenosa de
piridoxina (vitamina B6). En los pacientes con convulsiones no controladas por
piridoxina (vitamina B6), se deberá administrar una terapia anticonvulsiva. Para
controlar la acidosis metabólica se deberá administrar bicarbonato sódico. Se
recomienda la hemodiálisis para los casos refractarios; si no resulta posible, se
puede realizar una diálisis peritoneal con diuresis forzada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades Farmacológicas y Toxicológicas

Farmacología
Actividad antibacteriana: La rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida son, todos
ellos, fármacos con actividad antibacteriana sobre micobacterias y, en particular,
sobre Mycobacterium tuberculosis. La rifampicina y la isoniazida son
particularmente activas frente a microorganismos de rápido crecimiento extracelular.
La pirazinamida es activa frente a microorganismos intracelulares, mayoritariamente
en el ambiente de pH ácido de los macrófagos. La rifampicina y la isoniazida tienen
una marcada actividad bactericida intracelular. La rifampicina posee actividad frente
a M. tuberculosis, de crecimiento lento e intermitente. Por tanto, los tres agentes
(rifampicina, isoniazida y pirazinamida) ejercen la actividad frente a poblaciones de
M. tuberculosis, en diferentes fases de su desarrollo.

Toxicología

Rifampicina:

MINISTERIO
Toxicidad aguda: por vía oral la DL50 (mg/kg) es 858-885 en el ratón, 1668-1720 en
la rata y 1500-2120 en el conejo.
Toxicidad crónica: es bien tolerada en tratamientos orales repetidos durante 6
meses en la rata (50, 100 y 200 mg/kg/día), en el perro (25 mg/kg/día) y en el mono
(15, 45, 75 y 105 mg/kg/día), durante 18 meses en la rata (25, 75, 150 mg/kg/día) y
durante 24 meses en el mono (25, 75, 150 mg/kg/día).
Toxicidad fetal: ausente en la rata y en el conejo a dosis de 50, 100 mg/kg/día.
La rifampicina no ejerce efectos mutagénicos «in vitro».

Isoniazida:
Toxicidad aguda: por vía oral la DL50 (mg/kg) es 133-190 en el ratón y 1435 en la
rata.
Toxicidad subaguda y crónica: la tolerancia a la administración de dosis repetidas
ha sido buena en las siguientes condiciones experimentales: 40-160 mg/kg/día p.o.
durante 21 días y 174 mg/kg p.o. durante 30 días en la rata; 10 mg/kg/día p.o.
durante 16 semanas y 5 mg/kg/día i.v. durante 13 semanas en el perro (dosis de 20
mg/kg/día pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales y nutricionales). En el
mono, han resultado bien toleradas dosis orales de 5 mg/kg/día, durante 7 meses
consecutivos. Toxicidad fetal: no provoca efectos teratógenos en el conejo ni
efectos sobre la reproducción en la rata.

Pirazinamida:
Toxicidad aguda: por vía oral, la DL50 (mg/kg) es 2750 y 3800 en el ratón y la rata,
respectivamente.
Toxicidad subaguda y crónica: ha resultado bien tolerada a dosis orales repetidas
de 0,31-0,62 g/kg/día durante 90 días en la rata (dosis superiores influenciaron
negativamente el crecimiento), de 30, 60, 150 y 250 mg/kg/día durante 3 meses en
el conejo, de 0,25-0,50 mg/kg/día durante 90 días en el perro (se han evidenciado
fenómenos tóxicos en el hígado, con dosis superiores a 0,75 g/kg, mantenidas
durante 2-3 meses). «In vitro» los efectos mutagénicos se observaron con dosis muy
elevadas y del orden de 120 mcg/ml. La pirazinamida se muestra carente de
propiedades carcinogénicas en la rata y en el perro.

5.2.Propiedades farmacocinéticas y metabolismo

Los estudios de farmacocinética en voluntarios sanos han demostrado que los tres
fármacos administrados en asociación (RIFATER) conservan la amplia
biodisponibilidad demostrada en la administración individual de cada principio
activo.

Rifampicina:
La rifampicina se absorbe rápidamente en el intestino. La absorción de la
rifampicina se reduce cuando el fármaco se ingiere con alimento. La máxima
concentración hemática, del orden de 10 mcg/ml, se alcanza después de 2-4 horas
de la administración, con el estómago vacío, de una dosis de 10 mg/kg. En sujetos
normales la semivida biológica de la rifampicina en el plasma es de cerca de 3
horas después de una dosis de 600mg y aumenta a 5,1 horas después de una dosis
de 900mg. En administraciones repetidas, la semivida se reduce y se alcanzan
valores medios de 2-3 horas, aproximadamente. Con una dosis diaria de hasta 600
mg/día, la vida media no difiere en los pacientes con insuficiencia renal y,
consecuentemente, no se requiere un ajuste de la dosificación.

Tras ser absorbida, la rifampicina se elimina rápidamente a través de la bilis y entra
en el círculo enterohepático. Durante este proceso, la rifampicina experimenta una
progresiva desacetilación, de forma que casi todo el fármaco presente en la bilis,
asume esta forma en el transcurso de 6 horas.
Este metabolito conserva, de hecho, una actividad antibacteriana completa. La
reabsorción intestinal viene reducida por la desacetilación y cuando se facilita la
eliminación. Por orina se elimina hasta el 30% de la dosis y, cerca de la mitad de
este porcentaje, se elimina de forma inalterada. La rifampicina se redistribuye
rápidamente en muchos organismos. Se halla presente en concentración eficaz en
muchos órganos y fluidos corporales, incluso en el líquido cerebroespinal. La
rifampicina se une a las proteínas plasmáticas en un 80%. La mayor parte de la
fracción liberada no está ionizada y, por tanto, difunde libremente a través de los
tejidos.

Isoniazida:
La isoniazida tras la administración oral alcanza, entre 1-2 horas, el máximo valor
hemático, que se reduce al 50% o menos a las 6 horas. La ingesta de isoniazida
con alimentos reduce su absorción. Difunde rápidamente en el organismo y en
fluidos orgánicos (líquidos cerebroespinal, pleural, ascítico), tejidos, órganos y
productos de excreción (saliva, sudor, esputo, heces). Atraviesa la barrera
placentaria permaneciendo a concentraciones similares a las plasmáticas. El 50-
70% de la dosis administrada se elimina por la orina durante las 24 horas.

La isoniazida se metaboliza, principalmente, a través de la acetilación y la
deshidrazinación. La tasa de acetilación viene determinada genéticamente.
Aproximadamente, el 50% de la población blanca europea son «inactivadores
lentos», mientras que la mayoría de asiáticos son «acetiladores rápidos».
Pirazinamida:
La pirazinamida se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal y se distribuye
rápidamente en el organismo, alcanzando un nivel plasmático máximo a las 2 horas.
Se hidroliza a ácido pirazinoico y se metaboliza a ácido 5-hidroxipirazinoico. La
filtración glomerular es la principal vía de excreción. Posee actividad bactericida en
ambiente de pH ácido.

5.3.Datos preclínicos de seguridad

MINISTERIO
Carcinogénesis

Rifampicina:
No existen datos en humanos acerca del potencial carcinogenético a largo plazo. Se han
citado en humanos algunos casos de crecimiento acelerado de carcinoma pulmonar, pero
no se ha podido establecer una relación causal con el fármaco. Se ha observado un
incremento en la incidencia de hepatomas en ratones hembra (de una cepa de la que se
sabe es particularmente susceptible del desarrollo espontáneo de hepatomas) cuando la
rifampicina se administra en dosis de 2 a 10 veces el promedio diario humano durante 60
semanas, seguido de un período de observación de 46 semanas. No se encontró, bajo
condiciones experimentales similares, evidencia de carcinogenicidad en ratones o ratas
macho de la misma cepa, o de cepas diferentes.
Se sabe que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas,
cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos. También se ha observado con
rifampicina actividad antitumoral in vitro.

Isoniazida:
La isoniazida induce tumores pulmonares en cepas de ratón.

Pirazinamida:
La pirazinamida no resultó carcinogénica en ratas ni en ratones macho, no siendo posible
extraer conclusiones para los ratones hembra a causa del número insuficiente de
supervivientes del grupo control.

Mutagenicidad
No existen datos en humanos acerca del potencial mutagénico a largo plazo de
rifampicina/isoniazida/pirazinamida. No hubo evidencia de mutagenicidad de rifampicina en
bacterias, Drosophila melanogaster, o ratones. Cuando los cultivos celulares de sangre se
trataron con rifampicina se observó un incremento en la rotura de cromátidas. Se observó
una frecuencia incrementada de aberraciones cromosómicas «in vitro» en los linfocitos
obtenidos de pacientes tratados con combinaciones de rifampicina, isoniazida y
pirazinamida y combinaciones de estreptomicina, rifampicina, isoniazida y pirazinamida.

Pirazinamida: La pirazinamida no fue mutagénica en el test de Ames.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Núcleo: Talco, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (K-30), laurilsulfato sódico,
estearato cálcico.
Recubrimiento: Sacarosa (105 mg/comprimido recubierto), goma arábiga,
polivinilpirrolidona (K-30), talco, carbonato magnésico, caolín, dióxido de silicio,
hidróxido de aluminio, óxido de hierro,
Ceras para el abrillantado: carnauba, colofonia, parafina dura, cera blanca de abeja.

6.2 Incompatibilidades
No se han descrito

6.3 Período de validez
4 años

6.4. Precauciones especiales de conservación
RIFATER se debe almacenar en lugar seco, a temperatura ambiente.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Blister de PVC-PVDC, Aluminio PVDC
Envase con 100 comprimido recubiertos
Envase de 500 comprimido recubiertos (envase clínico)

6.6. Instrucciones de uso/manipulación
No requiere condiciones especiales de uso/manipulación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Marion Merrell, S.A.
Avda. de Leganés, 62
28925 Alcorcón (Madrid)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Nº de Registro: 58.299

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
11 de Abril de 1989

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO
Mayo 2007