RIMCURE comprimidos recubiertos con película, 500 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	PIRAZINAMIDA
Código Nacional:	635854
Código Registro:	65905
Nombre de presentación:	RIMCURE comprimidos recubiertos con película, 500 comprimidos
Laboratorio:	SANDOZ GMBH
Fecha de autorización:	2004-02-16
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-02-16

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Nombre del Medicamento

Rimcure®, comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida y 400 mg de
pirazinamida.
Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película.
El comprimido es rosa, ovalado y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticas
Para el tratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la Organización
Mundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de
los agentes antituberculosos.

Posología y forma de administración
Rimcure deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de la
tuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimcure se basan en las recomendaciones
de la OMS:
– Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis;
OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999
– Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis fija para el
tratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial de la Salud, 2001,
79:61-68.
– Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001
– Tratamiento de la tuberculosis: Directrices para programas nacionales;
OMS/CDS/TB/2003.313, 2003.

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otras recomendaciones oficiales
sobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimcure es una asociación fija prevista para utilizarse en la fase inicial intensiva del tratamiento
antituberculoso. Rimcure deberá administrarse diariamente, durante los 2 meses de duración de
esta fase inicial de tratamiento. Se pueden añadir otros fármacos antituberculosos como la
estreptomicina o el etambutol durante esta fase inicial de tratamiento, siempre que estén
indicados.

Rimcure es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción fijada de 150
mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida y 400 mg de pirazinamida permita el tratamiento de un
paciente concreto, de acuerdo a las recomendaciones oficiales y la práctica clínica.

Los comprimidos de Rimcure se administran por vía oral. Los comprimidos deberán administrarse
como dosis única (el número de comprimidos dependerá del peso corporal del paciente, ver tabla
2), en ayunas, al menos 1 hora antes de la comida.

Tabla 1: Fármacos esenciales anti-TB recomendados por la OMS

Fármaco esencial Abreviatura Dosis recomendada (rango de dosis), mg/kg
Isoniazida H 5 (4-6)
Rifampicina R 10 (8-12)
Pirazinamida Z 25 (20-30)
Estreptomicina S 15 (12-18)
Etambutol E 15 (15-20)

Tabla 2: Número de comprimidos con combinaciones fijas de fármacos anti-TB
recomendado por la OMS en adultos

bien HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 2 meses 2 3 4 5
Rimstar

HRZ (75 mg+150 mg+400 mg) 1
o 2 meses 2 3 4 5
Rimcure
(1)

o HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 2 meses 2 3 4 5
Rimstar + S
(2) mg)
y (después)
Rimstar

Fase de continuación – diariamente

bien HR (75 mg+150 mg) 4 meses 2 3 4 5
Rimactazid

o HE (150 mg+400 mg) 6 meses 1,5 2 3 3
Fármacos
separados

o HR (75 mg+150 mg) 5 meses 2 3 4 5
Rimactazid + E
(2)
1
En pacientes con tuberculosis pulmonar no cavitad con, frotis negativo y HIV negativos confirmados,
pacientes infectados con bacilos totalmente susceptibles al fármaco y niños con TB primaria.
2
En pacientes con tuberculosis pulmonar frotis de esputo positivo, tratados previamente: recaída, tratamiento
tras la interrupción, fracaso del tratamiento, según la categoría II de las recomendaciones de la OMS.

En casos de tuberculosis crónica y resistente a multifármacos (aún con positividad en el esputo
tras re-tratamiento supervisado), se sugieren regímenes especialmente diseñados, estandarizados o
individualizados, para esta categoría de pacientes (categoría IV de las recomendaciones de la
OMS).

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 kg:
Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes
con peso inferior a 30 kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en niños:
Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento de la tuberculosis en niños
con un peso inferior a 30 kg. No se recomienda el uso de Rimcure en niños menores de 6 años
debido al posible riesgo de aspiración (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

Ancianos:
No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería valorarse la
posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos de
piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar Rimcure con precaución y bajo estricto control médico en caso de
insuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimcure está
contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y en pacientes
con enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia renal
Se recomienda utilizar Rimcure con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina 25 – 60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo). Rimcure está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina < 25 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones).

Interrupción del tratamiento
Si el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo el
incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del tratamiento con
productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimcure, está contraindicada.
Se deben administrar los principios activos, rifampicina, isoniazida y pirazinamida, por separado
al reanudar el tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse en una dosis menor. Se debe
hacer referencia a las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento
con fármacos antituberculosos.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida y/o a alguno de
los excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas,
independientemente de su origen.

Porfiria

Artritis gotosa aguda

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <25 ml/min) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

MINISTERIO
Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando se
administra una dosis completa o 600 mg, dos veces al día (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias

En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilación
extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los tres componentes por
separado, con el objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimcure deberá interrumpirse inmediatamente si se produce alguna reacción
de hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea y
ataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que corresponden a reacciones adversas
asociadas, excepcionalmente, a rifampicina. Los pacientes que presenten dichas complicaciones
no deberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas, deberá
interrumpirse el tratamiento con Rimcure. Por motivos de seguridad, el tratamiento con
rifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimcure no está recomendado en niños menores de 6 años, por el riesgo de aspiración.

Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes
con peso inferior a 30 kg.

Precauciones

Las precauciones de uso de Rimcure son las mismas que se aplican para la administración de
rifampicina, isoniazida y pirazinamida por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismo

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida se metabolizan en el hígado. Es común la aparición de
niveles anormalmente elevados de transaminasas, por encima del límite superior normal (ULN).
La posible hepatotoxicidad que aparece durante las primeras semanas de tratamiento remite por lo
general de manera espontánea, habitualmente durante el tercer mes de tratamiento, sin necesidad
de suspender la medicación.
Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de las enzimas hepáticas, tanto la ictericia
clínica como la evidencia de hepatitis son raras. En pacientes tratados simultáneamente con
isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugiere
que la rifampicina es el agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas puede
estar originado por isoniazida o rifampicina o pirazinamida, o bien por la combinación de los tres
fármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisión
médica.

En estos pacientes, se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática, especialmente
la transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT/ALAT) y la transaminasa glutámico-
oxaloacética sérica (SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada
dos semanas. Si se observaran signos de daño hepatocelular, se deberá interrumpir el tratamiento
con Rimcure.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye, en sí mismo,
un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la repetición de los
análisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos conjuntamente con el estado
clínico del paciente.

Cuando existe ictericia clínica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior
normal, se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida. En estas circunstancias
clínicas, la asociación fija de Rimcure deberá sustituirse por formulaciones de rifampicina,
isoniazida y pirazinamida por separado, con el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el límite
superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina y pirazinamida. En estas
circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimcure deberá sustituirse por cada componente por
separado, con el fin de facilitar el tratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia hepática
crónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave, y
en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento con
isoniazida (debida presumiblemente al metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menores
de 20 años de edad, pero es más común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientes
por encima de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un
control exhaustivo de la función hepática. Los pacientes deberán ser monitorizados para controlar
la aparición de síntomas prodrómicos de hepatitis, tales como cansancio, debilidad, malestar,
anorexia, náuseas o vómitos. Si estos síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración
hepática, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimcure en
estos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en pacientes
desnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con Rimcure frente a los
posibles riesgos.

Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podría ser necesario modificar la
dosificación de rifampicina, isoniazida y pirazinamida, en cuyo caso no debería usarse Rimcure
en estos pacientes, ya que la única forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina,
isoniazida y pirazinamida por separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina (vitamina B6), ya
que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de piridoxina (vitamina B6).

Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida y pirazinamida puede estar
retrasada, lo que provocaría una mayor exposición sistémica y un aumento de las reacciones
adversas. Rimcure deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina 25 – 60 ml/min).

Gota

La pirazinamida deberá utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Los
niveles séricos de ácido úrico deben monitorizarse regularmente. Si apareciera artritis gotosa
aguda, el tratamiento con Rimcure deberá interrumpirse.

Hematología
Durante el tratamiento prolongado y en los pacientes con alteraciones hepáticas deberá
controlarse el contaje celular completo . Si apareciera trombocitopenia o púrpura, debería
interrumpirse permanentemente el tratamiento con rifampicina. En pacientes con hemoptisis
deberá tenerse en cuenta que la pirazinamida puede alterar el tiempo de coagulación sanguínea o
la integridad vascular.

Diabetes mellitus
Se ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabéticos
tratados con isoniazida.

Epilepsia
Debido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida, los pacientes con alteraciones convulsivas
deberán ser controlados estrictamente durante el tratamiento con Rimcure.

Neuropatía
Se recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica. Son necesarios exámenes
neurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El uso
de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía asociada a la isoniazida,
especialmente en pacientes mal nutridos o ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendo
las recomendaciones oficiales.

Contracepción
Deberán utilizarse medidas adicionales no hormonales de contracepción para evitar la posibilidad
de embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción con con otros medicamentos
y otras formas de interacción).

Alcohol
Los pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén en tratamiento con Rimcure.

Pruebas de laboratorio
Deberá realizarse un contaje celular completo, pruebas de funcionalidad hepática (SGPT/ALAT,
SGOT/ASAT) y renal y control del ácido úrico sérico, antes del tratamiento y a intervalos
regulares durante el mismo.

Medicaciones concomitantes
La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentar
el metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar a
concentraciones plasmáticas subterapéuticas y a una ausencia de efectividad. Los
fármacos eliminados por metabolismo hepático sólo se utilizarán conjuntamente con
Rimcure si la concentración plasmática o la respuesta clínica/reacciones adversas puede
monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimcure:
nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como

MINISTERIO
potenciador, Rimcure puede producir una notable reducción de la concentración
plasmática) (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Influencia de con otros medicamentos sobre Rimcure
Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina e isoniazida. Para evitar esta
interacción, Rimcure se debe tomar, al menos, 1 hora antes de los antiácidos. Los
corticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentando el
aclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimcure sobre con otros medicamentos
La rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450), incluyendo
las dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de los isoenzimas del sistema
CYP450. Por tanto, la rifampicina puede aumentar el metabolismo de numerosos fármacos que
son metabolizados, de forma parcial o total, por estas dos subfamilias de CYP450, si se
administran de manera concomitante. Además, rifampicina también induce la UDP-
glucuroniltransferasa, otra enzima implicada en el metabolismo de diversos medicamentos. Ello
puede producir niveles plasmáticos subterapéuticos de los medicamentos que se administren
conjuntamente y provocar un descenso, o incluso una pérdida de efecto de estos últimos.
Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, dando lugar a un aumento de las
concentraciones plasmáticas de los mismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicina e
isoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto neto y éste
puede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán concomitantemente
con Rimcure sólo si la concentración plasmática o la respuesta clínica/ reacciones adversas puede
monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente. Durante el tratamiento con Rimcure
se deberán realizar controles regulares, así como durante las 2-3 semanas siguientes a la
interrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10 días y
disminuyen gradualmente durante un período de 2 ó más semanas tras la interrupción del
tratamiento con rifampicina, factores que se deben tener en cuenta si durante el tratamiento con
Rimcure se ha aumentado la dosis de otros fármacos.

Para valorar el impacto de Rimcure sobre las concentraciones de con otros medicamentos
administrados simultáneamente, deberán tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicina
Está contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes con Rimcure:
voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir, cuando se administra una dosis
completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante con
Rimcure: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como
potenciador se puede producir una notable reducción de la concentración plasmática) (ver
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cual implica el
control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas del calcio, antiarrítmicos
clase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales, antifúngicos azólicos (excepto
voriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en insuficiencia cardíaca y al reducido
margen terapéutico de esta indicación), agentes inmunosupresores (como ciclosporina, tacrolimus,
sirolimus), clozapina, corticosteroides, gestrinona, estrógenos y progestágenos administrados
como terapia hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz,
propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoína,
teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o antidiabéticos orales del
tipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se metabolizan vía hepática, tales como
metoprolol, propranolol), cloranfenicol, claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos,
ácido p-aminosalicílico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib,
imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:
El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimcure requiere precaución, mediante
monitorización de parámetros específicos o vigilancia clínica: anestésicos halogenados volátiles,
glucocorticoides, ketoconazol, fenitoína, pirazinamida, estavudina, carbamazepina,
benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

Interacciones con pirazinamida:
El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimcure requiere precaución, mediante
monitorización de parámetros específicos o vigilancia clínica: probenecid, sulfinpirazona.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y, por tanto, los
pacientes tratados con Rimcure deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonal.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante con antibióticos.

Deben evitarse los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La isoniazida
puede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de alimentos que contienen
tiramina (como queso, vino tinto) o histamina (por ejemplo, atún) pueden ocasionar dolores de
cabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante el examen
radiográfico de la vesícula biliar.

Durante el tratamiento con rifampicina, no pueden utilizarse los métodos microbiológicos que se
utilizan para determinar las concentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina
(vitamina B12), ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP. Para evitar falsos
positivos, el test de BSP debería realizarse la mañana anterior a la administración de rifampicina.

Embarazo y lactancia
El tratamiento deberá considerarse en cada caso, después de valorar el beneficio de la
combinación de medicamentos. Rimcure no debe administrarse durante el embarazo, a menos que
se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto.

Rifampicina
En los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha encontrado aumento
significativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la placenta.
La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puede causar
hemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han demostrado
efectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/kg (ver 5.3. Datos preclínicos de
seguridad).

Isoniazida
En los escasos ensayos clínicos disponibles, no se ha observado una mayor frecuencia de
malformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazida atraviesa la
placenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Los estudios en animales
han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

Pirazinamida
No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con pirazinamida. Tampoco se
sabe si la pirazinamida puede causar efectos perjudiciales sobre el feto cuando se administra a una
mujer embarazada.

– En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda la
administración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último mes de embarazo
y neonatal durante el parto, para contrarrestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal
asociada a la rifampicina.
– Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo dado que la
isoniazida puede desarrollar posibles efectos neurotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida pasan a la leche materna, pero no se han observado
efectos adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los teóricamente posibles
efectos neurotóxicos asociados a la isoniazida, no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
Rimcure tiene una influencia mínima a moderada sobre la capacidad de conducir y utilizar
maquinaria.

Reacciones adversas

Cálculos de frecuencia: >1/100

Reacciones adversas de rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diario
continuo o intermitente

Alteraciones de la sangre Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia y
y sistema linfático: púrpura trombocitopénica aparecen más frecuentemente
Alteraciones endocrinas: Raro: Alteraciones menstruales (en casos extremos

Alteraciones psiquiátricas Raro: Confusión mental

Alteraciones del sistema Frecuentes: Cansancio, somnolencia, cefalea, mareos, vértigos.
nervioso central

Alteraciones oculares Frecuentes: Enrojecimiento de los ojos; decoloración permanente de

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves, como

Alteraciones Frecuentes: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.
gastrointestinales:

Alteraciones de la piel y Frecuentes: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea,
tejidos subcutáneos: urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves como reacciones de

Alteraciones Frecuentes: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (ver 4.4.
hepatobiliares: Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones renales y Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógeno
urinarias: ureico en sangre) y del ácido úrico sérico. También se ha

Alteraciones generales y Frecuentes: Coloración rojiza de los fluidos y secreciones corporales
relacionadas con las como orina, esputos, fluido lagrimal, heces, saliva y
condiciones de sudor.
administración:

Reacciones adversas de rifampicina que pueden surgir, principalmente, durante el
tratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una interrupción
temporal

En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamiento
tras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome griposo, muy probablemente de
origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, temblores y, posiblemente, cefalea, vértigos y
dolor musculoesquelético. En casos raros, este «síndrome pseudo-gripal» puede ir seguido de
trombocitopenia, púrpura, disnea, ataques de tipo asmático, anemia hemolítica, shock e
insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer también de
manera repentina, sin estar precedidas por el «síndrome gripal», generalmente cuando el
tratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administra rifampicina sólo una
vez a la semana en dosis altas (25 mg/kg) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo).

Reacciones adversas de isoniazida

Alteraciones de la sangre y Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica,
sistema linfático: sideroblástica)

Muy raro: Agranulocitosis

Alteraciones endocrinas Raro: La isoniazida puede interferir con el metabolismo

Alteraciones psiquiátricas Raro: Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio

Alteraciones del sistema Frecuentes: Neuropatía periférica (dosis-dependiente y más común
nervioso central: en pacientes desnutridos, alcohólicos, acetiladores lentos

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y

Alteraciones Frecuentes: Náuseas, vómitos, malestar epigástrico.
gastrointestinales:
Alteraciones hepatobiliares: Frecuentes: Alteraciones de la función hepática (generalmente, una

Alteraciones generales y Frecuentes: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como exantemas y
relacionadas con las fiebre
condiciones de
administración:

Reacciones adversas de pirazinamida

Alteraciones de la sangre y Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efectos
sistema linfático: adversos sobre los mecanismos de coagulación
Alteraciones Frecuentes: Náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal
gastrointestinales:
Alteraciones hepatobiliares: Frecuentes: Aumentos moderados y transitorios en el nivel sérico de

Raro: Hepatotoxicidad grave aparentemente relacionada con la

Alteraciones renales y Frecuentes: Hiperuricemia (a menudo asintomática), gota que precisa
urinarias: tratamiento (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4.

Raro: Nefritis intersticial, disuria

Alteraciones generales y Frecuentes: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como artralgia leve
relacionadas con las y mialgia
condiciones de
administración:

Sobredosis
Rifampicina
Toxicidad: Los síntomas de sobredosis y las consecuencias son variables, como demuestra la
práctica clínica: En adultos, dosis de 15 g y 60 g produjeron desenlaces fatales, mientras que 9 g
en adultos desencadenaron un cuadro de intoxicación grave y 12 g en adolescentes, una
intoxicación moderada.

Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, convulsiones, fallo renal,
afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloración rojiza-
anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.
Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado. Tratamiento
sintomático. En caso de fallo renal, puede ser necesaria la diálisis.

Isoniazida
Toxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/kg de peso corporal.
La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad supuso una intoxicación letal. La
administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originó una intoxicación moderada. La
administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edad originó una intoxicación grave. La
administración de 3 g a un paciente de 15 años de edad y de 5 – 7,5 g a adultos produjo una
intoxicación extremadamente grave.
Síntomas: Los síntomas típicos son convulsiones, acidosis metabólica, cetonuria, hiperglucemia.
Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia, parestesias,
alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea. Taquicardia, arritmias,
hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC, hiperglucemia, hiperkalemia. Lesión
hepática.
Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/kg pueden producir alteraciones del sistema nervioso, p.
ej. En forma de neuropatía periférica, y, por tanto, afectar la capacidad del paciente para conducir
o utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (siempre que el paciente no tenga convulsiones),
carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangre para la determinación inmediata en
sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. En caso de convulsiones y acidosis metabólica,
se administrará 1 g de piridoxina por cada gramo de isoniazida. Si hay convulsiones y se
desconoce la dosis, se administrarán 5 g de piridoxina iv. Si no hay convulsiones, se
administrarán 2-3 g de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para
reducir la irritación vascular y se administrará durante 30 minutos, mediante una bomba de
infusión o de jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de la
piridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración de dosis elevadas
de diazepam para combatir las convulsiones. En casos graves, se aplicará terapia respiratoria. Se
debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de los electrólitos. Se deberá garantizar una
diuresis satisfactoria. En el caso de una intoxicación extremadamente grave, se aplicará
hemodiálisis o hemoperfusión. Tratamiento sintomático.

Pirazinamida
Pruebas de función hepática anormales, hiperuricemia.

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.
Código ATC: J04AM02.

Rifampicina es un antibiótico rifamicínico. Isoniazida y pirazinamida son agentes
antituberculosos bactericidas.

Mecanismo de acción
La rifampicina tiene efectos bactericidas, tanto in vitro como in vivo, sobre Mycobacterium
tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras especies atípicas de
Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en los
espacios extracelulares, sino también en los intracelulares.

La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas sensibles,
pero sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de
Mycobacterium tuberculosis de crecimiento rápido. Probablemente, su mecanismo de acción se
basa, principalmente, en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un importante componente
de la pared celular de la micobacteria.

MINISTERIO
Pirazinamida: El mecanismo exacto de acción se desconoce. Los estudios in vitro e in vivo han
demostrado que la pirazinamida sólo es activa a un pH ligeramente ácido (pH 5,5).

Sensibilidad microbiológica

En concentraciones de 0,005 a 0,2 µg/ml, la rifampicina inhibe el crecimiento de M.tuberculosis,
in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la de isoniazida frente
a M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias «latentes» pero es bactericida frente a
los microorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática es
de 0,025 a 0,05 µg/ml.

La CMI de pirazinamida para M. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,5-20 µg/ml.

Una vez completada la fase inicial intensiva del tratamiento, éste puede continuarse con la
combinación rifampicina-isoniazida, administrada a diario.
Este régimen (fase inicial intensiva seguida de fase de continuación del tratamiento), es apropiado
en casos de nuevos pacientes tuberculosos, en casos de recaídas y en casos de reinicio de
tratamiento después de la interrupción o en caso de fracaso terapéutico.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) en
el centro y oeste de Europa (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002):

Agente Resistencia
Isoniazida 4,1% (rango: 0 – 9,3%)
Rifampicina 0,7% (rango: 0 ­ 2,1%)
Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco) 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)
Pirazinamida Datos no proporcionados

Tuberculosis extrapulmonar
El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo está recomendado
por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales, asi como por la Sociedad Torácica
Americana, aunque no existen ensayos clínicos tan cuidadosamente controlados como los
realizados en tuberculosis pulmonar.

Propiedades farmacocinéticas
Rifampicina
La rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La velocidad
y el grado de absorción disminuyen cuando se administra con alimentos. Las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas 2 h después de la administración.
La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La concentración en el
líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en los casos de
meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a proteínas es elevada
(80%). La rifampicina se desacetila, dando lugar al metabolito activo
desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y la
rifampicina sufre un fenómeno de recirculación enterohepática. Aproximadamente, un
10% de la dosis se excreta inalterada por orina.
Inicialmente, la semivida de eliminación es de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas durante la
administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante los primeros 6 – 10 días de
tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas microsomales hepáticas. Tras
dosis altas, la excreción puede ser más lenta, por saturación de la excreción biliar.

Isoniazida
La isoniazida se absorbe rápidamente tras administración oral. La velocidad y el grado de
absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas
se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. La isoniazida se distribuye ampliamente en
la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El volumen de distribución es de unos 43 L. La
unión a proteínas es muy baja, aproximadamente del 0 al 10%. La isoniazida se acetila por la N-
acetiltransferasa a N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y a
monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia con hepatotoxicidad por formación de un
metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente; los
acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta de N-acetiltransferasa hepática.
Aproximadamente, un 50% de los caucásicos y afroamericanos son acetiladores lentos. La
mayoría de los esquimales y asiáticos de etnia mongol, como japoneses, chinos y vietnamitas, son
acetiladores rápidos.
La semivida de eliminación está, generalmente, entre 1 y 4 horas, pero puede variar entre 0,5 a 6
horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente, un 75-95% de la dosis se
excreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitos inactivos
N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

Pirazinamida
La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no está afectada por la
ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan,
aproximadamente, tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas en niños. La pirazinamida se
distribuye rápidamente por todo el organismo. La pirazinamida se hidroliza mediante una
desaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolito activo, el cual es posteriormente
hidroxilado por la xantina oxidasa a 5-hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta por vía
renal, principalmente en forma de metabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalterada
por orina. La semivida de eliminación es de unas 10 horas.

Características en grupos de riesgo especiales

Rifampicina
En casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se prolonga con dosis superiores a 600
mg diarios (10 mg/kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por hemodiálisis.
En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y la semivida
de eliminación se prolonga. Para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática, ver
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Isoniazida
En los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación de
isoniazida. En estos casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizar estrictamente
y, si procede, reducir la dosis.

En caso de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida se prolonga. Para
uso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4. Advertencias y precauciones especiales
de empleo.

Pirazinamida
Los pacientes con insuficiencia hepática cirrótica presentan una notable reducción del
aclaramiento de pirazinamida y un aumento de su semivida. El área bajo la curva del ácido
pirazinoico (el metabolito principal) aumenta tres veces (ver también 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo).

No hay información sobre la farmacocinética de la pirazinamida en casos de insuficiencia renal.
La pirazinamida se elimina de la sangre por hemodiálisis.

Datos preclínicos de seguridad
Rifampicina
En ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año de tratamiento
con rifampicina, en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicas máximas. En ratones
de otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueron negativos.
Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o en ratones in vivo.
Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando se trataron cultivos de células
sanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que la rifampicina posee potencial
inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos.
En ratas, ratones hembra y conejas preñadas, hubo un efecto embriotóxico tras dosis superiores a
150 mg/kg/día. En ratas y ratones se observó un aumento de la incidencia de espina bífida y
hendidura palatina con el mismo nivel de dosis.

Isoniazida
La isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénica por
formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina, a través de la activación
metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos de pacientes tratados
con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la frecuencia de los cambios
cromosómicos relacionados con el tratamiento de combinación.
Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectos teratogénicos en
modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico. No se han observado
efectos sobre la fertilidad.
Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratones, tras varias
formas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición en humanos no sugieren
que la isoniazida sea carcinogénica en humanos, a las dosis aplicables para el tratamiento y
profilaxis de la tuberculosis.

Pirazinamida
La pirazinamida no demostró ser carcinogénica en ratas o en ratones macho, aunque no se pudo
concluir nada respecto a los ratones hembra. La pirazinamida no fue mutagénica en el ensayo
bacteriano de Ames, pero indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

Datos farmacéuticos

Relación de excipientes
Núcleo del comprimido:
Almidón de maíz pregelatinizado
Almidón de maíz
Lauril sulfato de sodio
Crospovidona
Estearato de magnesio
Talco

Recubrimiento:
Copovidona
Hipromelosa
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Rosa Opadry 03B54929 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido de hierro
rojo (E172)]
Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

Incompatibilidades
No procede.

Periodo de validez
30 meses

Precauciones especiales de conservación
Blisters: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original para
protegerlo de la humedad.
Envases: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener el envase herméticamente
cerrado para protegerlo de la humedad.

Naturaleza y contenido del envase
Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos, en blister de PVC/PE/PVDC-aluminio.
Envase blanco de polipropileno, opaco, con una tapa de polietileno, conteniendo 500
comprimidos.

Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos. No todos los
formatos serán comercializados.

Instrucciones de uso y manipulación
No se requieren instrucciones especiales.

MINISTERIO
Titular de la autorización de comercialización

Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Austria

Número de registro de la autorización de comercialización

16663
9 Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de Comercialización
23-08-2002
10 Fecha de la Revisión (parcial) del Texto

20-05-2005