TEMODAL 5MG 5 CAPSULAS

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TEMOZOLOMIDA
Código Nacional:	658450
Código Registro:	98096001
Nombre de presentación:	TEMODAL 5MG 5 CAPSULAS
Laboratorio:	SCHERING PLOUGH EUROPE
Fecha de autorización:	1999-06-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1999-06-01

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Si tiene alguna duda, consulte a su farmacéutico o médico, esta información en ningún momento sustituye la consulta profesional.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su farmacéutico o médico.
Este medicamento se le ha recetado a usted personalmente y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temodal 5 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 5 mg de temozolomida.

Excipiente: Contiene 132,8 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa verde opaca, y están impresas con tinta
negra. La tapa lleva impreso «Temodal». El cuerpo lleva impreso «5 mg», el logo de Schering-Plough
y dos rayas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Temodal está indicado en el tratamiento de pacientes con:
– glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia (RT) y
posteriormente en monoterapia
– glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presenta
recurrencia o progresión después de terapia estándar.

4.2 Posología y forma de administración

Temodal sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores
cerebrales.

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temodal se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de
hasta 6 ciclos de temozolomida en monoterapia.

Fase concomitante

Se administra temozolomida a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como
tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se harán
reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de
temozolomida de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La dosis de
temozolomida se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se
cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l,
recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según los Criterios de Toxicidad
Común (CTC) Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento se deberá
realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de temozolomida se deberá

interrumpir o suspender durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad
hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Tabla 1. Interrupción o suspensión de la administración de temozolomida durante
el tratamiento concomitante de temozolomida (TMZ) y radioterapia
Toxicidad
Recuento Absoluto de Neutrófilos < 0,5 x 109/l Recuento de Trombocitos < 10 x 109/l Toxicidad no hematológica según CTC (excepto para alopecia, náuseas y vómitos) a: El tratamiento con TMZ concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de completar la fase de Temodal + Radioterapia, se administran hasta 6 ciclos
de Temodal en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día,
durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a
200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según CTC en el Ciclo 1 es de Grado 2 (excepto para
alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es 1,5 x 109/l y el recuento
de trombocitos 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis
en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros
5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones y suspensiones de
dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la
primera dosis de Temodal). La dosis de Temodal se reducirá o suspenderá de acuerdo a la Tabla 3.

Tabla 2 Niveles de dosis de Temodal en monoterapia
Nivel de Dosis Dosis (mg/m2/día) Observaciones
1 100
0 150
1 200

Tabla 3. Reducción o suspensión de la dosis de Temodal durante la monoterapia
Toxicidad Reducir TMZ 1 nivel de Suspender TMZ
Recuento Absoluto de Neutrófilos < 1,0 x 109/l Ver nota b Recuento de Trombocitos 9 Toxicidad no hematológica según CTC (excepto para alopecia, náuseas y vómitos) a: Los niveles de dosis de TMZ aparecen en la Tabla 2. b: Se suspende TMZ si: El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable · · La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

Glioma maligno recurrente o progresivo:

Pacientes adultos

3
Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia,
Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días
seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados
previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, a incrementar en el
segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver apartado 4.4).

Pacientes pediátricos
En pacientes de edad igual o superior a 3 años, un ciclo de tratamiento es de 28 días. Temodal se
administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días seguido por
una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). Los pacientes pediátricos previamente
tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días,
con dosis escalada hasta 200 mg/m2 una vez al día durante 5 días en el siguiente ciclo si no apareciera
toxicidad hematológica (ver apartado 4.4). No hay experiencia clínica sobre el uso de Temodal en
niños menores de 3 años de edad. La experiencia en niños mayores es muy limitada (ver apartado 4.4).

Pacientes con disfunción hepática o renal
La farmacocinética de la temozolomida fue comparable en pacientes con función hepática
normal y en aquellos con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre
la administración de Temodal a pacientes con disfunción hepática grave (Clase III de Child) o
con disfunción renal. En base a las propiedades farmacocinéticas de la temozolomida, es
improbable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con disfunción hepática o renal
grave. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Temodal a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada
En base al análisis farmacocinético, el aclaramiento de la temozolomida no se ve afectado por la edad.
Sin embargo, se debe tener precaución especial cuando se administre Temodal a pacientes de edad
avanzada (ver apartado 4.4).

Forma de administración

Temodal debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

Puede administrarse terapia antiemética antes o después de la administración de Temodal (ver apartado
4.4). Si después de la administración de la dosis se produce vómito, no debe administrarse una
segunda dosis ese día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes o a la dacarbazina (DTIC).

Temodal se encuentra contraindicado en pacientes con mielosupresión severa (ver apartado 4.4).

Temodal se encuentra contraindicado en mujeres que estén embarazadas (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que recibieron concomitantemente Temodal y radioterapia en un ensayo piloto durante
el régimen prolongado de 42 días presentaron un especial riesgo a desarrollar neumonía por
Pneumocystis carinii (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP en todos los pacientes que
reciban concomitantemente Temodal y radioterapia durante el régimen de 42 días (hasta un máximo
de 49 días) con independencia del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar
con la profilaxis hasta que la linfopenia sea de un grado 1.

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Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando Temodal se administra durante un régimen de
dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban Temodal, en especial los
pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP
con independencia del régimen.

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias,
incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética: Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con Temodal, y se
facilitan las siguientes directrices:

Pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico:
– Se recomienda profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de temozolomida concomitante,
– Se recomienda enérgicamente la profilaxis antiemética durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo:
Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos
pueden precisar tratamiento antiemético.

Parámetros de laboratorio
Antes de la administración, deberán cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: RAN
1,5 x 109/1 y recuento de plaquetas 100 x 109/l. Deberá practicarse un hemograma completo el
Día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de dicho día, y una vez a la
semana hasta que el RAN se encuentre por encima de 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas supere las
100 x 109/l. Si el RAN disminuyera a < 1,0 x 109/l o el recuento de trombocitos fuera < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, se disminuirá un nivel de dosis en el siguiente ciclo. Los niveles de dosis son de 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.

Uso pediátrico
No hay experiencia clínica sobre el empleo de Temodal en niños menores de 3 años de edad. La
experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver apartado 4.2).

Uso en pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen presentar un mayor riesgo de neutropenia
y trombocitopenia que los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución especial
cuando se administre Temodal a pacientes de edad avanzada.

Pacientes varones
La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a
ser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores
al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento
dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La administración de Temodal con
ranitidina no provocó modificaciones del grado de absorción de la temozolomida o de la exposición a
monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).
La administración de Temodal con los alimentos resultó en una disminución del 33 % de la Cmax y en
una disminución del 9 % del área bajo la curva (AUC).
Como no se puede excluir que el cambio en la Cmax sea clínicamente importante, Temodal no debe
administrarse junto a alimentos.

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En base a un análisis de farmacocinética poblacional observado en ensayos en Fase II, la
administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina,
ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la
temozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña pero
estadísticamente importante disminución del aclaramiento de la temozolomida.

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de la temozolomida sobre el metabolismo
o eliminación de otros fármacos. No obstante, dado que la temozolomida no requiere metabolismo
hepático y muestra una baja unión a proteínas, es improbable que afecte la farmacocinética de con otros medicamentos.

El empleo de Temodal en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la
probabilidad de mielosupresión.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en la rata y el conejo tratados
con 150 mg/m2 se observó teratogenia y/o toxicidad fetal (véase 5.3). Por tanto, normalmente Temodal
no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se debe considerar su uso durante el embarazo, el
paciente debe ser informado del riesgo potencial para el feto. Se deberá advertir a las mujeres en edad
fértil que eviten el embarazo mientras se encuentren en tratamiento con Temodal.

Lactancia
Se desconoce si la temozolomida se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender el
periodo de lactancia durante el tratamiento con Temodal.

Fertilidad masculina y anticoncepción
La temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se advierte a los hombres que vayan a
ser tratados con temozolomida que eviten dejar embarazada a su pareja durante los 6 meses posteriores
al tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento
dada la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La
capacidad para conducir y utilizar máquinas puede alterarse en pacientes tratados con Temodal debido
a la fatiga y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En pacientes tratados con temozolomida, ya sea en combinación con radioterapia para glioblastoma
multiforme de nuevo diagnóstico, o en monoterapia tras radioterapia para glioblastoma multiforme de
nuevo diagnóstico, o sola en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas
muy frecuentes son similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se
notificaron de manera muy frecuente convulsiones en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo
diagnóstico que recibieron monoterapia, y se notificó rash muy frecuentemente en pacientes con
glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibieron temozolomida en combinación con
radioterapia y también en monoterapia, y se notificó frecuentemente en glioma recurrente. La mayoría
de las alteraciones de parámetros hematológicos se notificaron, según lo esperado, como frecuentes o
muy frecuentes tal y como muestran las tablas 4 y 5. Después de cada tabla se recogen las frecuencias
relativas a los parámetros de laboratorio de grados 3 y 4.

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

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La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma
multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Tabla 4: Temodal y radioterapia:
Acontecimientos derivados del tratamiento durante el tratamiento concomitante y en monoterapia
Muy Frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco Frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) Clasificación por TMZ + radioterapia concomitante TMZ en monoterapia Aparatos Infecciones e infestaciones Frecuentes: Infección, herpes simple, infección de una Infección, candidiasis oral

Poco frecuentes: Herpes simple, Herpes zoster,
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, Neutropenia febril, trombocitopenia,

Poco frecuentes: Neutropenia febril, anemia Linfopenia, petequia
Trastornos
endocrinos
Poco frecuentes: Cushingoide Cushingoide
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy frecuentes: Anorexia Anorexia

Frecuentes: Hiperglicemia, pérdida de peso Pérdida de peso

Poco frecuentes: Hipocalcemia, aumento de la fosfatasa Hiperglicemia, aumento de peso
Trastornos
psiquiátricos
Frecuentes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio Ansiedad, depresión, labilidad

Poco frecuentes: Agitación, apatía, alteración del Alucinaciones, amnesia

Trastornos del
sistema nervioso
Muy frecuentes: Cefalea Convulsiones, cefalea

Frecuentes: Convulsiones, pérdida de conocimiento, Hemiparesia, afasia, alteración del

Poco frecuentes: Status epilepticus, trastorno Hemiplejía, ataxia, alteración en la
Trastornos oculares
Frecuentes: Visión borrosa Defecto en el campo visual, visión

Poco frecuentes: Hemianopsia, disminución de la agudeza Disminución de la agudeza visual,
Trastornos del oído
y del laberinto
Frecuentes: Trastorno en la audición Trastorno en la audición, tinnitus

Poco frecuentes: Otitis media, tinnitus, hiperacusia, otalgia Sordera, vértigo, otalgia
Trastornos
cardiacos
Poco frecuentes: Palpitaciones
Trastornos
vasculares
Frecuentes: Hemorragia, edema, edema de la pierna Hemorragia, trombosis venosa

Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolismo pulmonar, edema, edema
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Frecuentes: Disnea, tos Disnea, tos

Poco frecuentes: Neumonía, infección respiratoria superior, Neumonía, sinusitis, infección
Trastornos
gastrointestinales
Muy frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos Estreñimiento, náuseas, vómitos

Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, Estomatitis, diarrea, dispepsia,

Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia

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Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Muy frecuentes: Rash, alopecia Rash, alopecia

Frecuentes: Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, Sequedad cutánea, prurito

Poco frecuentes: Exfoliación cutánea, reacción de Eritema, alteración en la
Trastornos
musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Frecuentes: Debilidad muscular, artralgia Debilidad muscular, artralgia, dolor

Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor Miopatía, dolor de espalda
Trastornos renales y
urinarios
Frecuentes: Polaquiuria, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria

Poco frecuentes: Disuria
Trastornos del
aparato reproductor
y de la mama
Poco frecuentes: Impotencia Hemorragia vaginal, menorragia,
Trastornos
generales y
alteraciones en el
lugar de
administración
Muy frecuentes: Fatiga Fatiga

Frecuentes: Reacción alérgica, fiebre, lesión por Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento facial, sofocos, Astenia, edema facial, dolor,
Exploraciones
complementarias
Frecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT

Poco frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas, aumento
*Un paciente que se aleatorizó al brazo de radioterapia únicamente, recibió Temodal + radioterapia.

Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es
toxicidad limitante de dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida temozolomida.

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Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las
fases de tratamiento concomitante y monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado
3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron
alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos
en el 14 % de los pacientes que recibieron Temodal.

Glioma maligno recurrente o progresivo

En ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento fueron de
tipo gastrointestinal, en concreto náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron por lo
general de Grado 1 ó 2 (0 5 episodios de vómito en 24 horas) y fueron de carácter auto-limitado o se
controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de fuertes náuseas y
vómitos fue del 4 %.

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno
recurrente o progresivo y después de la comercialización de Temodal.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el
tratamiento: Glioma maligno recurrente o progresivo
Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); Raras (> 1/10.000, < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000) Infecciones e infestaciones Raras: Infecciones Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Neutropenia o Poco frecuentes: 3-4), Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Frecuentes: Pérdida de peso Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea Frecuentes: Somnolencia, Trastornos respiratorios, torácicos

Disnea
mediastínicos
Frecuentes:
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Vómitos, náuseas,
Frecuentes: estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes: Rash, prurito,
Muy raras: alopecia
Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración
Muy frecuentes: Fatiga
Frecuentes: Fiebre, astenia,
Muy raras: malestar general,

Resultados de laboratorio: Se produjeron trombocitopenia y neutropenia de grados 3 ó 4 en el 19 % y
17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto provocó la hospitalización
y/o interrupción del tratamiento con Temodal en el 8 % y 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue
previsible (normalmente dentro de los primeros ciclos, con el valor más bajo de parámetros
hematológicos (nadir) entre el Día 21 y el Día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-
2 semanas. No se observó evidencia de una mielosupresión de tipo acumulativo. La presencia de
trombocitopenia puede incrementar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o
leucopenia puede incrementar el riesgo de infección.

En un análisis de farmacocinética poblacional sobre la experiencia en ensayos clínicos se disponía de
los datos del nadir de neutrófilos para 101 mujeres y 169 hombres, y del nadir de plaquetas para
110 mujeres y 174 hombres. En el primer ciclo de terapia hubo tasas más altas de neutropenia Grado 4
(RAN < 500 células/microlitro), 12 % frente al 5 %, y trombocitopenia (< 20.000 células/microlitro), 9 % frente al 3 %, en mujeres que en hombres. En una serie de datos de 400 pacientes con glioma recurrente, tras el primer ciclo de terapia, se produjo neutropenia Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 4 % de los hombres, y trombocitopenia Grado 4 en el 8 % de las mujeres frente al 3 % de los hombres. En un ensayo con 288 pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo, en el primer ciclo de terapia, neutropenia Grado 4 en el 3 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres, y trombocitopenia Grado 4 en el 1 % de las mujeres frente al 0 % de los hombres.

Los agentes antineoplásicos, y en particular los agentes alquilantes, se han asociado con un riesgo
potencial de síndrome mielodisplásico (SMD) y con tumores malignos secundarios, incluyendo
leucemia. Se han notificado casos muy raros de SMD y tumores malignos secundarios, incluyendo
leucemia mieloide, en pacientes con tratamientos que incluían Temodal. Se ha notificado muy
raramente pancitopenia prolongada, que podría ocasionar anemia aplásica. Se han notificado muy
raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.

4.9 Sobredosis

Se han evaluado clínicamente en pacientes dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por
ciclo de 5 días). La toxicidad limitante de dosis fue hematológica y se notificó con todas las dosis,
pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10.000 mg
(dosis total por ciclo de 5 días) y los efectos adversos que se notificaron fueron pancitopenia, pirexia,
fracaso multiorgánico y muerte. Se han notificado casos de pacientes que han tomado la dosis
recomendada durante más de 5 días el tratamiento (hasta 64 días) notificándose reacciones adversas
que incluían supresión de médula ósea, con o sin infección, en algunos casos grave y prolongada, con
resultado de muerte. En caso de sobredosis, es necesaria una evaluación hematológica. Se deben tomar
medidas generales de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos – Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A
X03.

La temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química al
compuesto activo MTIC. Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia
fundamentalmente de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional
que se produce también en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan
posteriormente conllevan una reparación aberrante del aducto metilo.

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Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Se aleatorizaron quinientos setenta y tres pacientes para recibir o temozolomida + Radioterapia
(n=287) o RT sola (n=286). Los pacientes del brazo de temozolomida + RT recibieron temozolomida
concomitante (75 mg/m2) una vez al día, empezando el primer día de RT hasta el último día de RT,
durante 42 días (hasta un máximo de 49 días). Este tratamiento iba seguido por temozolomida en
monoterapia (150 – 200 mg/m2) en los Días 1 – 5 de cada ciclo de 28 días, hasta 6 ciclos, empezando
4 semanas después de la finalización de la RT. Los pacientes del brazo control sólo recibieron RT. Se
necesitó profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) durante la RT y la terapia
combinada con temozolomida.

En la fase de seguimiento se administró temozolomida como terapia de rescate en 161 pacientes de los
282 (57 %) del brazo de RT sola, y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de temozolomida +
RT.

El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (95 % IC para HR=1,33 -1,91) con un
rango logarítmico de p < 0,0001 a favor del brazo de temozolomida. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 o más años (26 % frente a 10 %) es mayor para el brazo de RT + temozolomida. La adición de temozolomida concomitante a la radioterapia, seguida de temozolomida en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico demostró una mejoría en la supervivencia global estadísticamente significativa en comparación con la radioterapia sola (Figura 1).

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (pacientes por intención de
tratar)

Los resultados del ensayo no fueron coherentes en el subgrupo de pacientes con un estado funcional
bajo (Performance Status=2, n=70), en el que la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión
fueron similares en ambos brazos. No obstante, este grupo de pacientes no parece presentar riesgos
inaceptables.

Glioma maligno recurrente o progresivo
Los datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (índice de actividad de
Karnofsky 70), progresivo o recurrente después de cirugía y radioterapia, se basaron en dos ensayos
clínicos. Uno fue un ensayo no comparativo sobre 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia
previa), y el otro fue un ensayo randomizado con brazo control de temozolomida y procarbazina sobre
un total de 225 pacientes (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea).
En ambos ensayos, la variable principal de valoración fue el periodo libre de enfermedad (PLE)
definido por resonancia magnética o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, el
PLE a los 6 meses fue del 19 %, la mediana del periodo libre de enfermedad fue de 2,1 meses, y la

mediana de la supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva en base a la resonancia
magnética fue del 8 %.

En el ensayo randomizado, el PLE de 6 meses fue significativamente mayor para la temozolomida que
para la procarbazina (21 % frente al 8 %, respectivamente – prueba de chi-cuadrado = 0,008) con una
mediana del PLE de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (rango logarítmico de p = 0,0063). La
mediana de la supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para la temozolomida y procarbazina,
respectivamente (rango logarítmico de p = 0,33). A los 6 meses la fracción de pacientes que
sobrevivieron fue significativamente superior con el tratamiento de temozolomida (60 %) en
comparación con el de procarbazina (44 %) (prueba de chi-cuadrado = 0,019). En los pacientes que
recibieron quimioterapia previa se observó un beneficio en aquellos con un índice de actividad de
Karnofsky de 80 ó superior.

Los datos sobre el tiempo para el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a la
temozolomida sobre la procarbazina al igual que los datos sobre el tiempo para el empeoramiento del
índice de actividad (decrece a un Estado de Desarrollo de Karnofsky de < 70 o decrece al menos 30 puntos). En estas variables de valoración la mediana del tiempo a la progresión osciló entre los 0,7 y 2,1 meses más para la temozolomida que para la procarbazina (rango logarítmico de p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico
En un ensayo de fase II, multicéntrico, global y prospectivo, dirigido a evaluar la seguridad y la
eficacia de la temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con un astrocitoma anaplásico en su
primera recaída, el periodo libre de enfermedad a los 6 meses fue del 46 %. La mediana del periodo
libre de enfermedad fue de 5,4 meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14,6 meses. La
tasa de respuesta, basada en la evaluación practicada por un revisor central, fue del 35 % (13 RC y
43 RP) en la población analizada por «intención de tratar». Se comunicó enfermedad estable en 43
pacientes. La supervivencia libre de eventos a los 6 meses en la población analizada por «intención de
tratar» fue del 44 %, con una mediana de la supervivencia libre de eventos de 4,6 meses, cifra que fue
similar a la hallada en el periodo libre de enfermedad. En la población elegible desde el punto de vista
de la histología, los resultados de eficacia fueron similares. El alcance de una respuesta objetiva
radiológica o el mantenimiento del estado de enfermedad libre de progresión se asoció poderosamente
al mantenimiento o la mejoría de la calidad de vida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estudios de tomografía por emisión de positrones en el ser humano y los datos preclínicos
sugieren que la temozolomida atraviesa rápidamente la barrera hemato-encefálica, encontrándose
presente en LCR. Se confirmó la penetración en el LCR en un paciente; los niveles en LCR en base al
AUC de la temozolomida fueron aproximadamente el 30 % de los plasmáticos, lo que está de acuerdo
con los datos en animales. Tras su administración oral a pacientes adultos, la temozolomida se absorbe
rápidamente, alcanzándose las concentraciones pico ya a los 20 minutos de la administración (tiempos
medios entre 0,5 y 1,5 horas). La semivida plasmática es aproximadamente de 1,8 horas. Las
concentraciones plasmáticas se elevan de manera dependiente de la dosis. El aclaramiento plasmático,
el volumen de distribución y la semivida son independientes de la dosis. La temozolomida muestra
una baja unión a proteínas (10 % al 20 %), por lo que no es de esperar que presente interacciones con
los agentes que se unen altamente a las proteínas plasmáticas. Tras la administración oral de
temozolomida marcada con 14C, la excreción fecal media de 14C durante los 7 días siguientes a la
administración fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa. La vía principal de eliminación de
14
C es renal. Tras la administración oral, en torno al 5 % – 10 % de la dosis se recupera sin alteración
en la orina a lo largo de 24 horas, mientras que el resto se elimina como temozolomida ácido, 5-
aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o como metabolitos polares no identificados.

El análisis poblacional en base a la farmacocinética de la temozolomida reveló que el aclaramiento
plasmático de la temozolomida era independiente de la edad, la función renal, o del consumo de
tabaco. En un estudio farmacocinético distinto, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos en los

pacientes con disfunción hepática de leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes
con función hepática normal.

Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a los metabolitos
activos, 3-metil-(triazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a
5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un conocido intermedio en la biosíntesis de purina y ácido
nucleico, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Se cree que la
citotoxicidad de MTIC se debe fundamentalmente a la alquilación del DNA principalmente en las
posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC
es ~ 2,4 % y 23 %, respectivamente. In vivo, la t1/2 de MTIC fue similar a la de temozolomida, 1,8 h.

Los pacientes pediátricos mostraron unos valores del AUC mayores que los pacientes adultos; sin
embargo, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo tanto en el niño como en el
adulto.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad tras un solo ciclo (administración durante 5 días, 23 días sin
tratamiento), tres ciclos y seis ciclos en la rata y el perro. Los órganos principales de la toxicidad
fueron la médula ósea, el sistema linforreticular, el testículo, el tracto gastrointestinal, y, a dosis
superiores, que fueron letales para del 60 % al 100 % de las ratas y perros tratados, se produjo
degeneración de la retina. La mayoría de la toxicidad mostró evidencia de reversibilidad, excepto las
reacciones adversas sobre el sistema reproductor masculino y la degeneración de la retina. No
obstante, dado que las dosis implicadas en la degeneración de la retina se encontraban en el intervalo
de dosis letal, y no se ha observado un efecto comparable en los estudios clínicos, no se consideró que
este hallazgo tuviera relevancia clínica.

La temozolomida es un agente alquilante embriotóxico, teratogénico y genotóxico. La
temozolomida es más tóxica en la rata y el perro que en el ser humano, y la dosis clínica se
acerca a la dosis letal mínima en la rata y el perro. Las reducciones, relacionadas con la dosis,
en los leucocitos y las plaquetas muestran ser unos sensibles indicadores de toxicidad. En el
estudio de administración a la rata durante seis ciclos, se observaron varias neoplasias,
incluyendo carcinoma de mama, queratoacantoma y adenoma de células basales mientras que en
los estudios en el perro no se observaron tumores o alteraciones preneoplásicas. La rata parece
ser particularmente sensible a los efectos oncogénicos de la temozolomida, con la aparición de
los primeros tumores dentro de los tres meses del inicio del tratamiento. Este periodo latente es
muy corto incluso para un agente alquilante.

Los resultados del test de Ames en salmonella y del test de aberración cromosómica en Linfocitos de
Sangre Periférica Humana (HPBL) mostraron una respuesta positiva de mutagenia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

La cápsula contiene:
lactosa anhidra,
sílice anhidra coloidal,
glicolato sódico de almidón,
ácido tartárico,
ácido esteárico.

Los cuerpos de las cápsulas contienen:
gelatina,
dióxido de titanio (E 171),
lauril sulfato sódico,

15
óxido amarillo de hierro (E 172),
carmín de indigo (E 132),

y se imprimen con tinta farmacéutica negra que contiene:
goma laca,
propilenglicol,
agua purificada,
hidróxido amónico,
hidróxido de potasio
óxido negro de hierro (E 172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.
Conservar en el frasco original.
Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio ámbar de tipo I con cierre de polipropileno a prueba de niños, que contienen
5 y 20 cápsulas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No abrir las cápsulas. Si una cápsula se rompiera, evitar el contacto del contenido en polvo con la piel
o membranas mucosas. Si se produjera contacto, lavar el área afectada.

Mantener las cápsulas fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario
cerrado con llave. Su ingestión puede ser mortal.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SP Europe
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Bélgica

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/096/001
EU/1/98/096/002

16
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de enero, 1999.
Fecha de la última renovación: 26 de enero, 2004.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Temodal 20 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 20 mg de temozolomida.

Excipiente: Contiene 182,2 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Las cápsulas duras tienen un cuerpo blanco opaco, una tapa amarilla opaca, y están impresas con tinta
negra. La tapa lleva impreso «Temodal». El cuerpo lleva impreso «20 mg», el logo de Schering-Plough
y dos rayas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

Temodal sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores
cerebrales.

Posología

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

Temodal se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de
hasta 6 ciclos de temozolomida en monoterapia.

Fase concomitante

interrumpir o suspender durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad
hematológica y no hematológica según la Tabla 1.

Fase de monoterapia

Tabla 2 Niveles de dosis de Temodal en monoterapia
Nivel de Dosis Dosis (mg/m2/día) Observaciones
1 100
0 150
1 200

Glioma maligno recurrente o progresivo:

Pacientes adultos

19
Un ciclo de tratamiento es de 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia,
Temodal se administra por vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días
seguido por una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En los pacientes tratados
previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, a incrementar en el
segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no apareciera toxicidad hematológica (ver apartado 4.4).

Forma de administración

Temodal debe administrarse en estado de ayuno.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse o masticarse.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes o a la dacarbazina (DTIC).

Temodal se encuentra contraindicado en pacientes con mielosupresión severa (ver apartado 4.4).

Temodal se encuentra contraindicado en mujeres que estén embarazadas (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

20
Puede haber una mayor incidencia de PCP cuando Temodal se administra durante un régimen de
dosificación más largo. No obstante, todos los pacientes que reciban Temodal, en especial los
pacientes que reciban esteroides, deberán ser vigilados estrechamente en cuanto al desarrollo de PCP
con independencia del régimen.

También se han observado casos muy raros de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias,
incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética: Las náuseas y los vómitos se asocian muy frecuentemente con Temodal, y se
facilitan las siguientes directrices:

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo:
Los pacientes que hayan experimentado fuertes vómitos (Grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos
pueden precisar tratamiento antiemético.

Uso pediátrico
No hay experiencia clínica sobre el empleo de Temodal en niños menores de 3 años de edad. La
experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada (ver apartado 4.2).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

21
En base a un análisis de farmacocinética poblacional observado en ensayos en Fase II, la
administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina,
ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital no modificó la eliminación de la
temozolomida. Se asoció la administración concomitante de ácido valproico con una pequeña pero
estadísticamente importante disminución del aclaramiento de la temozolomida.

El empleo de Temodal en combinación con otros agentes mielosupresores puede aumentar la
probabilidad de mielosupresión.

4.6 Embarazo y lactancia

Lactancia
Se desconoce si la temozolomida se elimina en la leche humana; por tanto, se debe suspender el
periodo de lactancia durante el tratamiento con Temodal.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico

22
La Tabla 4 incluye reacciones adversas derivadas del tratamiento en pacientes con glioblastoma
multiforme de nuevo diagnóstico durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Poco frecuentes: Herpes simple, Herpes zoster,
Trastornos de la
sangre y del sistema
linfático
Frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, Neutropenia febril, trombocitopenia,

Frecuentes: Hiperglicemia, pérdida de peso Pérdida de peso

Poco frecuentes: Hipocalcemia, aumento de la fosfatasa Hiperglicemia, aumento de peso
Trastornos
psiquiátricos
Frecuentes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio Ansiedad, depresión, labilidad

Poco frecuentes: Agitación, apatía, alteración del Alucinaciones, amnesia

Trastornos del
sistema nervioso
Muy frecuentes: Cefalea Convulsiones, cefalea

Frecuentes: Convulsiones, pérdida de conocimiento, Hemiparesia, afasia, alteración del

Poco frecuentes: Status epilepticus, trastorno Hemiplejía, ataxia, alteración en la
Trastornos oculares
Frecuentes: Visión borrosa Defecto en el campo visual, visión

Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolismo pulmonar, edema, edema
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Frecuentes: Disnea, tos Disnea, tos

Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, Estomatitis, diarrea, dispepsia,

Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia

24
Trastornos de la piel
y del tejido
subcutáneo
Muy frecuentes: Rash, alopecia Rash, alopecia

Frecuentes: Dermatitis, sequedad cutánea, eritema, Sequedad cutánea, prurito

Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor Miopatía, dolor de espalda
Trastornos renales y
urinarios
Frecuentes: Polaquiuria, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria

Frecuentes: Reacción alérgica, fiebre, lesión por Reacción alérgica, fiebre, lesión por

Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento facial, sofocos, Astenia, edema facial, dolor,
Exploraciones
complementarias
Frecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT

Poco frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas, aumento
*Un paciente que se aleatorizó al brazo de radioterapia únicamente, recibió Temodal + radioterapia.

Resultados de laboratorio: Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es
toxicidad limitante de dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida temozolomida.

25
Cuando las alteraciones en las pruebas de laboratorio y las reacciones adversas se sumaron entre las
fases de tratamiento concomitante y monoterapia, se observaron alteraciones en neutrófilos de Grado
3 o de Grado 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8 % de los pacientes. Se observaron
alteraciones en los trombocitos de Grado 3 o Grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos
en el 14 % de los pacientes que recibieron Temodal.

Glioma maligno recurrente o progresivo

La Tabla 5 incluye reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos en glioma maligno
recurrente o progresivo y después de la comercialización de Temodal.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Tabla 5. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento: Glioma maligno recurrente o
Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); Infecciones e infestaciones Raras: Infecciones oportunistas, incluyendo PCP

Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Muy frecuentes: Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia
Poco frecuentes: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia
Trastornos del metabolismo y
de la nutrición
Muy frecuentes: Anorexia
Frecuentes: Pérdida de peso
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Cefalea
Frecuentes: Somnolencia, mareo, parestesia
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
Frecuentes: Disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Vómitos, náuseas, estreñimiento
Frecuentes: Diarrea, dolor abdominal, dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Frecuentes: Rash, prurito, alopecia
Muy raras: Eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantema
Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administración
Muy frecuentes: Fatiga
Frecuentes: Fiebre, astenia, escalofríos, malestar general, dolor,
Muy raras: Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia,

Fuente del texto: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED)

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