TRACLEER 62,5MG 56 COMP

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	BOSENTAN
Código Nacional:	759928
Código Registro:	2220002
Nombre de presentación:	TRACLEER 62,5MG 56 COMP
Laboratorio:	ACTELION REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorización:	2002-06-10
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-06-10

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Tracleer 62,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada comprimido recubierto con película contiene 62,5 mg de bosentan (monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Comprimido recubierto con película:
De forma redondo, biconvexo, de color naranja-blanco recubierto con película y con «62,5» grabado
en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de
ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. Se ha demostrado eficacia en:
· HAP primaria (idiopática y familiar)
· HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa
· HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger

También se han observado mejorías en pacientes de clase funcional II de la OMS (ver apartado 5.1).

Tracleer también está indicado para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes
con esclerosis sistémica con alteración digital ulcerosa activa (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Hipertensión Arterial Pulmonar

El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de
la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces
al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de
mantenimiento). Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o
sin alimentos.

En el caso de deterioro clínico (p.ej. reducción de al menos un 10 % en la distancia recorrida en la
prueba de la marcha de 6 minutos en comparación con la determinación previa al tratamiento) pese al
tratamiento con Tracleer durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro semanas con dosis de
mantenimiento), deben considerarse el empleo de tratamientos alternativos. No obstante, algunos
pacientes que no respondan al tratamiento con Tracleer después de 8 semanas, pueden responder de
manera favorable después de 4 a 8 semanas adicionales de tratamiento . Si se decide retirar el
tratamiento con Tracleer, deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce un tratamiento
alternativo.

En el caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Tracleer (es decir, después de
varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no
responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad de
ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una cuidadosa

2
evaluación del balance riesgo/beneficio, teniendo en cuenta que la toxicidad hepática es dosis-
dependiente (ver secciones 4.4 y 5.1).

Interrupción del tratamiento

La experiencia en relación con la interrupción brusca de Tracleer es limitada. No se ha observado
evidencia de efecto rebote. Sin embargo, para evitar la aparición de un posible deterioro clínico
contraproducente debido a un potencial efecto rebote, debe considerarse la reducción paulatina de la
dosis (reduciendo esta a la mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar r la vigilancia durante
el periodo de interrupción.

Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa

El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de
la esclerosis sistémica.

El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas,
aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Los comprimidos se administrarán por vía
oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.

La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses (ver apartado
5.1).

La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente.
Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la
toxicidad hepática de Bosentan (ver secciones 4.4 y 4.8).

Poblaciones especiales

Pauta de dosificación en insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh
clase A) (ver apartado 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de
moderada a severa (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pauta de dosificación en insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en
pacientes sometidos a diálisis (ver apartado 5.2).

Pauta de dosificación en ancianos

No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Niños

– Hipertensión Arterial Pulmonar:

La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no estáplenamente documentada.

La siguiente pauta de tratamiento se empleó en el estudio AC-052-356 (BREATHE-3):

Peso corporal (kg) Dosis de inicio (4 semanas) Dosis de mantenimiento
10 × 20 31,25 mg una vez al día 31,25 mg dos veces al día
20 < × 40 31,25 mg dos veces al día 62,5 mg dos veces al día > 40 62,5 mg dos veces al día 125 mg dos veces al día

3
Este ensayo fue diseñado principalmente para estudiar la farmacocinética en niños. El número de
pacientes estudiado en cada grupo de dosis fue insuficiente para establecer la pauta de tratamiento
óptima en pacientes menores de 12 años (ver apartado 5.1). Los datos farmacocinéticos obtenidos
mostraron que la exposición sistémica era menor que la observada en pacientes adultos con
hipertensión pulmonar (ver apartado 5.2) por lo que el efecto sobre el árbol vascular pulmonar puede
ser insuficiente. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de dosis más elevadas en niños.

No hay experiencia en niños menores de 3 años.

– Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa:

No se disponen de datos de seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años.

Pacientes con bajo peso corporal

La experiencia en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg es limitada..

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
· Child-Pugh Clase B o C, es decir, insuficiencia hepática de moderada a grave (ver apartado 5.2)
· Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o
alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (ver apartado 4.4)
· Empleo concomitante de ciclosporina A (ver apartado 4.5)
· Embarazo
· Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver secciones 4.4, 4.5 y
4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave.
Deberá considerarse el cambio a un tratamiento que esté recomendado en la fase grave de la
enfermedad (ej., epoprostenol) si empeora la condición clínica (ver apartado 4.2).

No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de bosentan en pacientes en clase funcional I de la
OMS para la hipertensión arterial pulmonar.

El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a
85 mmHg.

No se ha observado que Tracleer posea un efecto beneficioso en la curación de las úlceras digitales
existentes.

Función hepática

La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y
alanina aminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con bosentan, es dosis-dependiente. Los cambios
en los enzimas hepáticos se producen generalmente durante las primeras 26 primeras semanas del
tratamiento (ver apartado 4.8) aunque también podrían presentarse mas tarde. Dicha elevación puede
deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos,
aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también
involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descartan la acumulación
de bosentan en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis que puede provocar daño hepático grave, o
un mecanismo inmunológico. Aunque los datos son limitados, el riesgo de alteraciones de la función
hepática también puede aumentar cuando se administran simultáneamente medicamentos que inhiban

4
la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), p.ej., rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A (ver
secciones 4.3 y 4.5).

Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el
tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con Tracleer. Además, los valores
de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la
dosis.

Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALT / AST

Valores ALT/AST Recomendaciones para el tratamiento y la monitorización
> 3 y 5 × ULN Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, reducir la dosis diaria o
> 5 y 8 × ULN Confirmar mediante nueva analítica. Si se confirma, interrumpir el
> 8 × ULN Deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de

En caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos,
fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia,
fiebre), deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de Tracleer.

Reinicio del tratamiento
El reinicio del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del
tratamiento con Tracleer superan los riesgos potenciales y si los niveles de las aminotransferasas
hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un
hepatólogo. Cuando se reinicie el tratamiento se seguirán las instrucciones detalladas en la sección 4.2.
Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben volver a determinarse en los primeros
3 días tras el reinicio, de nuevo transcurridas otras 2 semanas, y siguiendo las recomendaciones
anteriores a partir de entonces.
ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior de la normalidad)

Concentración de hemoglobina

El tratamiento con bosentan se ha asociado a una reducción dosis dependiente en la concentración de
hemoglobina (ver apartado 4.8). En los estudios controlados con placebo, los descensos en la
concentración de hemoglobina relacionados con bosentan no fueron progresivos, y se estabilizaron
después de las primeras 4­12 semanas de tratamiento. Se recomienda determinar la concentración de
hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante los primeros 4 meses, y
trimestralmente a partir de entonces. Si se observase un descenso clínicamente significativo en la
concentración de hemoglobina, se deben realizar una evaluación e investigación adicionales para
determinar la causa y necesidad de tratamiento específico. En el periodo post comercialización, se han
notificado casos de anemia que han requerido transfusión de glóbulos rojos (ver apartado 4.8)

Uso en mujeres en edad fértil

El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un
método anticonceptivo fiable (ver apartado 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa al
tratamiento sea negativo (ver apartado 4.6).

5
Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, se
les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado a
utilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener en
cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que los
tratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver apartado 4.5). Por consiguiente, las
mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales,
inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán
utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable. Si existe alguna
duda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultar con un
ginecólogo.

Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento con
Tracleer, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore gravemente con el
embarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer
para permitir una detección precoz del mismo.

Enfermedad pulmonar veno-oclusiva

Se han comunicado casos de edema pulmonar asociados al uso de vasodilatadores (principalmente
prostaciclinas) en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Por lo tanto, se deberá valorar la
posibilidad de que exista enfermedad venooclusiva pulmonar asociada en aquellos pacientes con HAP
que presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con Tracleer. Durante el período post-
comercialización se han notificado, de forma infrecuente, algunos casos de edema pulmonar en
pacientes tratados con Tracleer en los que se sospechó la existencia de enfermedad venooclusiva
pulmonar.

Uso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y fallo ventricular izquierdo concomitante

No se ha realizado ningún ensayo específico en pacientes con hipertensión pulmonar y disfunción
ventricular izquierda. Sin embargo, en un ensayo clínicocontrolado con placebo (estudio
AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]), se trató a 1.611 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica
(ICC) grave (804 con Tracleer y 807 con placebo) durante una media de 1,5 años. En este ensayo se
observó un aumento de la incidencia de hospitalización, debida a ICC, durante las primeras 4­8
semanas de tratamiento con Tracleer, que pudo deberse a retención de líquidos. En este ensayo, la
retención de líquidos se manifestó en un aumento precoz de peso, así como en un descenso de la
concentración de hemoglobina y una elevada incidencia de edema en las extremidades inferiores. Al
final del ensayo, no se observó ninguna diferencia en el total de hospitalizaciones por insuficiencia
cardiaca, ni en cuanto a mortalidad, entre los pacientes tratados con Tracleer y los tratados con
placebo. Por lo tanto, se recomienda vigilar la aparición de signos de retención de líquidos (ej.
aumento de peso), en especial en aquellos pacientes con disfunción sistólica severa. Si esto ocurriera,
se recomienda iniciar el tratamiento con diuréticos, o aumentar la dosis de éstos. Se recomienda el
tratamiento con diuréticos en aquellos pacientes que, con anterioridad al inicio del tratamiento con
Tracleer, presenten evidencia de retención de líquidos.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a infección por VIH

La experiencia de ensayos clínicos con Tracleer en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH
que recibían tratamiento con fármacos antirretrovirales es limitada (ver apartado 5.1). No se han
realizado estudios específicos acerca de interacciones entre bosentan y fármacos antiretrovirales.
Debido a la potencial aparición de estas interacciones, especialmente las relacionadas con el efecto
inductor de Bosentan sobre el CYP450 (ver apartado 4.5), que podrían afectar a la eficacia del
tratamiento antirretroviral, deberá monitorizarse cuidadosamente el control de la infección por VIH en
estos pacientes. No se puede excluir un aumento del riesgo de toxicidad hepática y de reacciones
adversas hematológicas cuando se usa Bosentan en combinación con fármacos antirretrovirales.

6
Uso concomitante con con otros medicamentos

Glibenclamida: Tracleer no debe administrarse de manera concomitante con glibenclamida debido a
que existe un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas hepáticas (ver apartado 4.5). Debe
utilizarse un tratamiento antidiabético alternativo en pacientes en los que esté indicado un tratamiento
antidiabético.

Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver apartado 4.5).
Aunque no se ha estudiado, esta combinación puede producir una importante elevación de las
concentraciones de bosentan en plasma.

Rifampicina: no se recomienda la administración concomitante de Tracleer con rifampicina (ver apartado 4.5).

Deberá evitarse la administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9 (ver apartado
4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bosentan es un inductor de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 (CYP). Los datos
in vitro también sugieren una inducción del CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en
plasma de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administre
Tracleer simultáneamente. Debe considerarse la posibilidad de que se produzca una alteración de la
eficacia de medicamentos que sean metabolizados por estos isoenzimas. Puede ser necesario ajustar la
pauta de dosificación de estos productos tras el inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento
concomitante con Tracleer.

Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estos isoenzimas puede
provocar un aumento de la concentración plasmática de bosentan (ver ketoconazol). No se ha
estudiado la influencia de los inhibidores del CYP2C9 sobre la concentración de bosentan. La
combinación debe emplearse con precaución. La administración concomitante con fluconazol, que
inhibe principalmente el CYP2C9, pero en cierta medida también el CYP3A4, podría resultar en una
importante elevación de las concentraciones plasmáticas de bosentan. No se recomienda esta
combinación (ver apartado 4.4). Por las mismas razones, no se recomienda la administración
concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como el ketoconazol, itraconazol y ritonavir)
y de un inhibidor del CYP2C9 (tal como el voriconazol) junto con Tracleer (ver apartado 4.4).

Los estudios específicos de interacciones han demostrado lo siguiente:

Anticonceptivos hormonales: La administración concomitante de Tracleer, a dosis de125 mg dos veces
al día durante 7 días, con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía1 mg de noretisterona
y 35 mcg de etinilestradiol provocó una disminución en el AUC de noretisterona y de etinilestradiol en
un 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo, la disminución en la exposición fue de incluso un 56%
y 66%, respectivamente, en algunos sujetos. Por ello, los tratamientos anticonceptivos hormonales
solos, con independencia de la vía de administración (esto es, formas orales, inyectables,
transdérmicas e implantables), no se consideran métodos anticonceptivos seguros (ver secciones 4.4 y
4.6)

Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A (un inhibidor de la
calcineurina) está contraindicada (ver apartado 4.3). De hecho, cuando se administraron
simultáneamente, las concentraciones mínimas iniciales de bosentan fueron aproximadamente unas
30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar bosentan solo. En el estado
estacionario, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4 veces más elevadas que con
bosentan solo. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones plasmáticas de
ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyeron en aproximadamente un 50%.

7
Tacrolimus, sirolimus: la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y Tracleer no ha
sido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus,
y Tracleer puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de bosentan, tal como se
ha visto con la administración concomitante con ciclosporina A. La administración concomitante de
Tracleer puede producir una reducción en las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus.
Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Tracleer y tacrolimus o sirolimus. En aquellos
pacientes en los que sea necesario administrar la combinación se controlará la posible aparición de
reacciones adversas relacionadas con Tracleer, así como los niveles de tacrolimus y sirolimus en
sangre.

Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días,
disminuyó las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40%,
con una posible disminución significativa del efecto hipoglucemiante. Las concentraciones
plasmáticas de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de
aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este tratamiento concomitante. Tanto la
glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba exportadora de de sales biliares, lo cual podría
explicar la elevación de las aminotransferasas. En relación con esto, no debe emplearse esta
combinación (ver apartado 4.4). No se dispone de datos de interacción farmacológica con otras
sulfonilureas.

Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante
6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato del CYP2C9) y de R-
warfarina (un sustrato del CYP3A4) en un 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica de
administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial
pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR (Cociente Normalizado Internacional) o
en las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos). Asimismo, la
frecuencia de cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debidos a cambios en el INR, o a
consecuencia de reacciones adversas fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo.
No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales similares cuando se inicia
el tratamiento con bosentan, si bien se recomienda intensificar el control de los valores del INR,
especialmente durante la introducción de bosentan y el periodo de incremento de dosis.

Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer, dos veces al día, durante 5 días
redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolito
activo, el -hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de
bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debe valorase
realizar un control de los niveles de colesterol con el consiguiente ajuste de la dosis.

Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer, dos veces al día, y ketoconazol, un
potente inhibidor del CYP3A4, durante 6 días, produjo en un aumento de aproximadamente dos veces
en las concentraciones plasmáticas de bosentan. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer. Aunque
no se ha demostrado mediante estudios in vivo, se esperan aumentos similares en las concentraciones
plasmáticas de bosentan con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol y
ritonavir). No obstante, cuando Tracleer se combina con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes con
metabolismo disminuido a nivel del CYP2C9 tienen el riesgo de presentar un aumento aún mayor en
la concentración plasmática de bosentan, lo que puede dar lugar a efectos adversos nocivos.

Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan, dos veces al día, durante 7 días
produjo una disminución en el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente.
El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de la P-glicoproteína. Es poco probable que
esta interacción tenga relevancia clínica.

Epoprostenol: los datos (de carácter limitado) obtenidos en un estudio (AC-052-356, BREATHE-3) en
el que 10 pacientes pediátricos recibieron, de forma combinada, Tracleer y epoprostenol muestran que,
tanto tras la administración de dosis única como de dosis múltiples, los valores de Cmax y AUC de
bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol (ver apartado 5.1).

Rifampicina: en 9 sujetos sanos, la administración concomitante de Tracleer, 125 mg dos veces al día
durante 7 días, y rifampicina, un potente inductor del CYP2C9 y CYP3A4, produjo un descenso en las
concentraciones plasmáticas de bosentan de un 58%, y de casi un 90% de disminución. En
consecuencia, es previsible que el efecto de bosentan se vea significativamente reducido cuando se
administra concomitantemente con rifampicina. No se dispone de datos acerca de otros inductores del
CYP3A4 como, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan (hipérico),
aunque se prevé que su administración concomitante induzca una reducción de la exposición sistémica
a bosentan. No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia.

Sildenafilo: la administración concomitante de 125 mg de Tracleer dos veces al día (en estado
estacionario) y 80 mg de sildenafilo tres veces al día (en estado estacionario), a voluntarios sanos
durante 6 días, dio lugar a un descenso del 63% en el AUC de sildenafilo y a un aumento del 50% en
el AUC de bosentan. Se recomienda precaución en caso de administración concomitante.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora (teratogénesis,
embriotoxicidad; ver sección 5.3). Los datos sobre el uso de Tracleer en mujeres embarazadas son
limitados . El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido. Tracleer está
contraindicado en el embarazo (ver apartado 4.3).

Uso en mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento con Tracleer en mujeres en edad fértil se debe descartar el embarazo, se
les debe aconsejar adecuadamente sobre métodos anticonceptivos fiables y se debe haber comenzado a
utilizar un método anticonceptivo seguro. Los pacientes y los médicos prescriptores deben tener en
cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, Tracleer puede hacer que los
tratamientos anticonceptivos hormonales sean ineficaces (ver apartado 4.5). Por consiguiente, las
mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales (incluidas las formas
orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método anticonceptivo, sino que
deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo que sea fiable Si existe
alguna duda sobre los consejos que se le deben dar a un paciente concreto, se recomienda consultar
con un ginecólogo. Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el
tratamiento con Tracleer, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore
gravemente con el embarazo, se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el
tratamiento con Tracleer para permitir una detección precoz del mismo.

Por consiguiente, las mujeres en edad fértil no deben usar métodos anticonceptivos hormonales
(incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas, e implantables) como único método
anticonceptivo, sino que deberán utilizar otro método adicional o un método anticonceptivo alternativo
que sea fiable.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si bosentan se excreta en la leche humana. No se recomienda la lactancia durante el
tratamiento con Tracleer.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Tracleer puede causar mareos, los cuales pueden influir en la capacidad para conducir vehículos o
manejar de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hallazgos procedentes de ensayos controlados con placebo

En ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales fueron en indicaciones no relacionadas
con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a
una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con
placebo. La duración del tratamiento osciló entre 2 semanas y 6 meses. Las reacciones adversas que
aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes a los que se administró bosentan ( 3% en los
pacientes tratados con bosentan, con una diferencia de 2%) que en los que recibieron placebo fueron
cefalea(15,8% vs 12,8%), rubor facial (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs
2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), y todas ellas
fueron dosis-dependientes.

Ensayos controlados con placebo en HAP primaria (idiopática/familiar) y en HAP asociada a
enfermedades del tejido conjuntivo

En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes tratados
con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos en fase 3 controlados con placebo en
hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:

Reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes
tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en
hipertensión arterial pulmonar

Sistema corporal / Reacción adversa Placebo Tracleer (todos)
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior 11 6.4% 24 9.3%
Nasofaringitis 14 8.1% 24 9.3%
Infección del tracto respiratorio 5 2.9% 9 3.5%
Sinusitis 4 2.3% 9 3.5%
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia ­ 8 3.1%
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea 25 14.5% 39 15.1%
Síncope 7 4.1% 12 4.7%
Trastornos cardiacos
Palpitaciones 3 1.7% 9 3.5%
Trastornos vasculares
Rubor facial 5 2.9% 10 3.9%
Hipotensión 3 1.7% 10 3.9%
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia 3 1.7% 9 3.5%
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración
Edema periférico 13 7.6% 20 7.8%
Dolor torácico 8 4.7% 13 5.0%
Edema 4 2.3% 8 3.1%
Investigaciones
Prueba anormal de función hepática 3 1.7% 9 3.5%
Nota: solamente se incluyen las reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1
día de calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa.

A la dosis de mantenimiento recomendada, o doble de la misma (es decir, 125 ó 250 mg dos veces al
día), las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con placebo
( 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia 2%) fueron infección del tracto
respiratorio superior, hipotensión y anemia.. Las reacciones adversas que se produjeron en 1% y
< 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de 2%) fueron incremento de las enzimas hepáticas (2.7% en Tracleer versus 0% en placebo) y rubor facial (2.7% en Tracleer versus 0.6% en placebo) Las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas, durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, ocurrieron con la misma frecuencia (5.8%) en los pacientes tratados con bosentan que en los tratados con placebo.

Ensayo clínico controlado con placebo en HAP asociada a cardiopatías congénitas (BREATHE-5)

El perfil de seguridad de Tracleer en esta población fue similar al observado en los ensayos pivotales
en pacientes con HAP. Las reacciones adversas que tuvieron lugar en mayor proporción en pacientes
tratados con Tracleer ,62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces
al día (n = 37), que en aquellos que recibieron placebo (n = 17) fueron edema periférico (18,9% vs.
5,9%), cefalea (13,5% vs. 11,8%), palpitaciones (10,8% vs. 0%), mareos (8,1% vs. 5,9%) y dolor
torácico (8,1% vs. 0%). Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas,
dos (5,4%) en el grupo bosentan y dos (11,8%) en el grupo placebo.

Estudio no controlado en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH (BREATHE-4)

El perfil de seguridad en esta población (n = 16) cuando fueron tratados con Tracleer 62,5 mg dos
veces al día durante cuatro semanas, seguido por 125 mg dos veces al día, fue similar al observado en
los ensayos clínicos pivotales en pacientes con HAP. Las reacciones adversas más frecuentes fueron el
edema periférico (31%), cefalea (19%), alteración de la función hepática (13%), calambres musculares
(13%), retención de líquidos (13%) y vómitos (13%). En algunos pacientes se observaron alteraciones
hematológicas (anemia y disminución del número de neutrófilos) (ver apartado 4.4).

Ensayos controlados con placebo en úlceras digitales

En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes tratados
con Tracleer (125 mg dos veces al día) en los dos ensayos fundamentales controlados con placebo en
úlceras digitales, y que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer :

Reacciones adversas ocurridas en 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes
tratados con Tracleer (125 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en úlceras
digitales.

Sistema corporal / Reacción adversa Placebo Tracleer (todos)
Infecciones e infestaciones
Úlcera cutánea infectada 8 6% 15 9%
Infección del tracto urinario 3 2% 7 4%
Trastornos vasculares
Rubor facial 2 2% 6 3%
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea 3 2% 5 3%
Trastornos gastrointestinales
Diarrea 10 8% 16 9%
Reflujo gastrointestinal 2 2% 8 5%
Dolor abdominal 1 1% 6 3%
Estreñimiento 1 1% 6 3%
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Eritema 2 2% 6 3%
Dermatitis 2 2% 5 3%
Trastornos del sistema musculoesquelético
Dolor en extremidad 7 5% 10 6%
Dolor de espalda 4 3% 7 4%
Trastornos generales y en la zona de administración
Edema periférico 6 5% 24 14%
Deterioro del edema periférico 0 0% 5 3%
Fatiga 3 2% 5 3%
Exploraciones
Aumento de aspartato aminotransferasa 2 2% 11 6%
Aumento de alanina aminotransferasa 1 1% 11 6%
Función hepática anormal 0 0% 8 5%
Nota: solamente se incluyen reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día
de calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa.

Alteraciones analíticas

Alteraciones analíticas hepáticas

El empleo de bosentan se ha asociado con una elevación dosis-dependiente de las aminotransferasas
hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Durante el desarrollo
clínico, los cambios en los enzimas hepáticos se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas
del tratamiento, y normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron en su mayoría
asintomáticos. En todos los casos los niveles regresaron a los valores previos al tratamiento, sin
secuelas, entre pocos días y 9 semanas, bien de manera espontánea o tras reducir la dosis o interrumpir
el tratamiento. En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática e
insuficiencia hepática (ver apartado 4.8).

No está claro el mecanismo por el que aparece este efecto adverso. Estos aumentos en las
aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de
mantenimiento de Tracleer, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria la interrupción o
suspensión del tratamiento (ver apartado 4.4).

En los ocho ensayos controlados con placebo, seis de los cuales se realizaron en indicaciones distintas
a la hipertensión arterial pulmonar, se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas
hepáticas en más de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11,2% de los pacientes
tratados con bosentan, comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. En 2 de los 658
(0,3%) pacientes tratados con bosentan se observaron elevaciones de bilirrubina > 3 × ULN asociadas
con elevación de las aminotransferasas (> 3 × ULN). Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan
que mostraban elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN), también mostraban
síntomas tales como dolor abdominal, náuseas/vómitos y fiebre.

En ensayos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la incidencia de elevaciones de las
aminotransferasas hepáticas (> 3 × ULN) fue del 12, 8% en los tratados con bosentan (n = 257), del
12,3% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces
al día. Se observaron elevaciones de ocho veces los límites superiores de la normalidad en el 3,7 % de
pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de
pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 250 mg dos veces al día.

En los dos estudios en pacientes con úlceras digitales la incidencia de elevaciones de las
aminotransferasas hepáticas (> 3 x LSN) fue de 11.3 % en los pacientes tratados con bosentan
(N=168) comparado con el 0.8% en los pacientes tratados con placebo (N=129). Se observaron
elevaciones > a 8 x LSN en el 2.4 % de los pacientes con úlceras digitales tratados con bosentan.

Hemoglobina

El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde el período basal hasta la finalización del
ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl, siendo de 0,1 g/dl en los tratados con
placebo.

En ocho ensayos controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la
hemoglobina (descenso > 15% con respecto los valores basales y valor resultante < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron descensos clínicamente relevantes de la hemoglobina en el 3,0% y 1,3% de los pacientes tratados con bosentan y placebo, respectivamente.

En los dos ensayos en pacientes con úlceras digitales, se observó una disminución de los niveles de
hemoglobina clínicamente significativa (disminución desde el valor basal que produjo valores de
hemoglobina < 10 g/dl) en 4,2 % de los pacientes tratados con bosentan (N=167) comparado con el 3,1% en los pacientes tratados con placebo (N=129).

En el periodo post comercialización, se han notificado casos de anemia que han requerido transfusión
de glóbulos rojos (ver apartado 4.8)

Experiencia post-comercialización

La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el periodo post comercialización han sido
similares a las notificadas durante los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy
frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas
Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal, diarrea
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: elevación de aminotransferasas asociada a hepatitis y/o ictericia
Raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: reacciones dehipersensibilidad, incluidas dermatitis, prurito y erupciones
cutáneas
Sistema inmunológico
Raras: anafilaxis y/o angioedema
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuentes: Anemia o disminución de hemoglobina, requiriendo alguna vez de transfusión de
células rojas (ver apartado 4.4)
Poco frecuentes: trombocitopenia

En el período post-comercialización, se han notificado casos raros de cirrosis hepática de etiología
desconocida después de terapia prolongada con Tracleer, en pacientes con múltiples comorbilidades y
tratamientos farmacológicos. También se han notificado casos raros de insuficiencia hepática. Estos
casos refuerzan la importancia de realizar un estricto cumplimiento del programa mensual de
monitorización de la función hepática durante el tratamiento con Tracleer (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

Se ha administrado bosentan en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta
2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar. El
efecto secundario más común fue cefalea de intensidad leve a moderada.

13
La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascular
activo. En el período post-comercialización se ha notificado la toma de una sobredosis de 10000 mg
de Bosentan por un paciente adolescente varón. El paciente presentó síntomas de náuseas, vómitos,
hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa, recuperándose completamente durante las primeras
24 horas con soporte de presión sanguínea. Nota: bosentan no se elimina a través de la diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes para la hipertensión, código ATC: C02KX01

Mecanismo de acción

Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los
receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto
pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia
cardiaca.

La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y
también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y remodelación, siendo además
proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB
situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos
y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo,
incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica,
isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de
la ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en
ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de elevadas de ET-1
están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentan compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETA y ETB, con
una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1­43 nM) que por los receptores ETB
(KI = 38­730 nM). Bosentan es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otros
receptores.

Eficacia

Modelos animales
En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongó
la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y
la hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo el
depósito de colágeno en los pulmones.

Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar
Se han realizado dos ensayos multicéntricos, randomizados, doble ciego, controlados con placebo en
32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes adultos en clase
funcional III-IV de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o
hipertensión pulmonar secundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas de
tratamiento con 62,5 mg de Tracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos
ensayos fueron de 125 mg dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día o 250 mg dos
veces al día en AC-052-352.

Tracleer fue añadido al tratamiento que en ese momento estuviese recibiendoel paciente, y que incluir
una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (p.ej., bloqueantes de los canales del calcio),
diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además del
tratamiento del paciente en ese momento.

14
La variable primaria de eficacia en cada ensayo fue el cambio en la distancia recorrida en la prueba de
la marcha de 6 minutos a las 12 semanas para el primer estudio, y a las 16 semanas para el segundo
estudio. En ambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la
capacidad de ejercicio. El aumento, ajustado por placebo, en la distancia recorrida comparada con los
valores basales fue de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-
Whitney) como variable principal de eficacia en cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entre
los grupos a los que se administró 125 mg dos veces al día o 250 mg dos veces al día no fueron
estadísticamente significativas, pero se observó una tendencia hacia una mejoría de la capacidad de
ejercicio en el grupo tratado con 250 mg dos veces al día.

La mejoría en la distancia recorrida se observó a las 4 semanas de tratamiento, fue claramente evidente
a las de 8 semanas de tratamiento, y se mantuvo durante un total de 28 semanas de tratamiento doble
ciego en un subconjunto de pacientes.

En un análisis retrospectivo de la respuesta, basado en el cambio en la distancia recorrida, la clase
funcional OMS y la disnea de los 95 pacientes aleatorizados a recibir Tracleer 125 mg dos veces al día
en los ensayos controlados con placebo, se evidenció que a la semana 8, 66 pacientes habían
mejorado, 22 estaban estables y 7 habían empeorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6
mejoraron en la semana 12/16 y 4 presentaron un deterioro en comparación con los parámetros
basales. De los 7 pacientes que habían empeorado en la semana 8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4
empeoraron respecto a la situación basal.

Sólo se evaluaron parámetros hemodinámicos invasivos en el primer estudio. El tratamiento con
Tracleer provocó un aumento significativo del índice cardiaco asociado con una reducción
significativa de la presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión auricular derecha
media.

Se observó una reducción de los síntomas de hipertensión arterial pulmonar con el tratamiento con
Tracleer. La valoración de la disnea durante la prueba de la marcha mostró una mejoría en los
pacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueron
clasificados en fase basal como clase funcional III de la OMS y el 8% como clase IV. El tratamiento
con Tracleer resultó en una mejoría de la clase funcional de la OMS en el 42,4% de los pacientes
(30,4% en los tratados con placebo). El cambio global en la clase funcional de la OMS durante ambos
ensayos fue significativamente superior entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los
pacientes tratados con placebo. El tratamiento con Tracleer se asoció a una reducción significativa en
la tasa de deterioro clínico a las 28 semanas, comparado con los tratados con placebo (10,7%
comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AC-052-364;
EARLY), l85 pacientes con HAP de clase funcional II de la OMS (con media basal en el TM6M de
435 metros) recibieron bosentan 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 125 mg dos
veces al día (n=93), o placebo (n=92) durante 6 meses. Los pacientes reclutados eran naïve para el
tratamiento de HAP (n=156) o estaban recibiendo una dosis estable de sildenafilo (n=29). Las
variables coprimarias fueron el porcentaje de cambio respecto al valor basal en las RVP y el cambio
respecto al valor basal en la distancia recorrida en el TM6M al 6º mes versus placebo. La siguiente
tabla refleja el protocolo de análisis pre-especificado.

PVR (dyn.sec/cm5) Distancia TM6M (m)
Basal (BL); media (DE) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Cambio respecto BL; media 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)
(DE)
Efecto del tratamiento -22.6% 19
IC 95% -34, -10 -4, 42
Valor de p < 0.0001 0.0758

15
El tratamiento con bosentan se asoció con una reducción de la tasa de deterioro clínico, definida como
una variable combinada de progresión sintomática, hospitalización por HAP y muerte, comparada con
placebo (reducción proporcional del riesgo 77%, IC 95% 20%-94%, p = 0.0114). El efecto del
tratamiento fue observado mediante la mejoría del componente de progresión sintomática. Hubo una
hospitalización relacionada con el empeoramiento de la HAP en el grupo de bosentan y 3
hospitalizaciones en el grupo placebo. Solo se registró un fallecimiento en cada grupo de tratamiento
durante el periodo del estudio a doble ciego de 6 meses, no pudiéndose por lo tanto llegar a ninguna
conclusión sobre la supervivencia.

En un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
(BREATHE-5), los pacientes con HAP de clase funcional III de la OMS y fisiología de Eisenmenger
asociada a cardiopatía congénita recibieron Tracleer, 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas
seguido de 125 mg dos veces al día durante 12 semanas (n = 37), o placebo (n = 17). El objetivo
principal fue demostrar que Tracleer no empeora la hipoxemia. Tras 16 semanas, Tracleer aumentó la
media de saturación de oxígeno en un 1,0% (IC 95% ­0,7; 2,8%) comparado con placebo,
demostrando que bosentan no empeora la hipoxemia. El valor medio de resistencia vascular pulmonar
se redujo significativamente en el grupo tratado con bosentan (el mayor efecto se observó en el
subgrupo de pacientes que presentaban cortocircuito intracardiaco bidireccional). Tras 16 semanas, el
incremento medio corregido por placebo en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6
minutos fue de 53 metros (p = 0,0079), reflejando una mejoría de la capacidad de ejercicio.

Se realizó un ensayo abierto, no controlado, (AC-052-362; BREATHE-4), en 16 pacientes con HAP
asociada a infección por VIH en clase funcional III. Los pacientes fueron tratados con Tracleer 62,5
mg dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día durante las 12 semanas
siguientes. Después de 16 semanas de tratamiento se observaron mejorías significativas respecto a la
situación basal en la capacidad de ejercicio: el aumento medio en la prueba de la marcha de 6 minutos
fue de + 91.4 metros con respecto a los 332,6 metros basales de promedio (p < 0,001). Como parte de la evaluación de la seguridad, se valoró el efecto de Bosentan sobre la terapia antirretroviral (es decir, la reducción de las concentraciones sistémicas de los fármacos antiretrovirales co-administrados que tuvieran un impacto negativo en la eficacia del tratamiento antirretroviral) a través del recuento de células CD4 y la titulación del RNA HIV-1. Dadas las limitaciones del estudio (número reducido de pacientes, investigación farmacocinética de fármacos antirretrovirales no estandarizada, heterogeneidad de los regimenes farmacológicos), no se pudieron extraer conclusiones definitivas en relación a los efectos de bosentan sobre la eficacia de los fármacos antirretrovirales. Se observó un aumento de la carga viral en 5 pacientes (ver apartado 4.4). No se dispone de datos posteriores a las 16 semanas de este ensayo.

No se han realizado ensayos para demostrar los efectos favorables del tratamiento con Tracleer sobre
la supervivencia. No obstante, se ha hecho un seguimiento del estado de la totalidad de los 235
pacientes que fueron tratados con bosentan en los dos estudios pivotales controlados con placebo (AC-
052-351 y AC-052-352) y/o sus dos extensiones, sin tratamiento control, en fase abierta. La duración
media de la exposición a bosentan fue de 1,9 ± 0,7 años [min : 0,1 ; max : 3,3 años] y la media de
seguimiento fue de 2,0 ± 0,6 años. La mayoría de los pacientes estaban diagnosticados de hipertensión
pulmonar primaria (PPH) (72%) y se incluían en la clase funcional III de la OMS (84%). En el
conjunto global de esta población, la supervivencia estimada según el método de Kaplan-Meier fue del
93% y 84% para el primer y segundo año desde el inicio del tratamiento, respectivamente. Las
estimaciones de supervivencia fueron inferiores en el subgrupo de pacientes con HAP secundaria a
esclerosis sistémica. El inicio de tratamiento con epoprostenol puede haber influido en las
estimaciones de 43/235 pacientes.

Ensayo en niños con hipertensión arterial pulmonar
Se ha realizado un ensayo en niños con hipertensión pulmonar. Tracleer ha sido evaluado en un
ensayo abierto, no-controlado, en 19 pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC-
052-356, BREATHE-3: hipertensión pulmonar primaria en 10 pacientes, e hipertensión arterial
pulmonar relacionada a cardiopatía congénita en 9). Este estudio se diseñó principalmente como un
estudio farmacocinético (ver apartado 5.2). Los pacientes fueron divididos en tres grupos de dosis de
acuerdo con tres grupos de pesos corporales (ver apartado 4.2) y recibieron tratamiento durante

16
12 semanas. La mitad de los pacientes asignados a cada grupo estaba recibiendo ya epoprostenol por
vía intravenosa, esta dosis de epopostrenol se mantuvo constante durante todo el ensayo. Las edades
estaban comprendidas entre 3 y 15 años. En el periodo basal, los pacientes se hallaban en clase
funcional II (n = 15, 79%) o III (n = 4, 21%) de la OMS.

Se obtuvieron parámetros hemodinámicos en 17 pacientes. El aumento medio del índice cardíaco fue
de 0,5 l/min/m2, el descenso medio en la presión arterial pulmonar media fue de 8 mmHg, y el
descenso medio en la resistencia vascular pulmonar de 389 dinas·seg·cm-5. Esta mejoría hemodinámica
tuvo lugar tanto con el tratamiento simultáneo con epoprostenol como sin él. Los cambios en los
parámetros relacionados con la capacidad de ejercicio en la semana 12, en relación con los parámetros
basales, fueron muy variables y ninguno fue significativo.

Tratamiento combinado con epoprostenol
La combinación de Tracleer y epoprostenol ha sido investigada en dos ensayos: el AC-052-355
(BREATHE-2) y el AC-052-356 (BREATHE-3). El estudio AC-052-355 fue un ensayo aleatorizado,
multicéntrico, doble ciego, en grupos paralelos, en el que se comparó Tracleer con placebo en
33 pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave que estaban recibiendo tratamiento con
epoprostenol. El estudio AC-052-356, fue un ensayo abierto, no-controlado en el que 10 de los
19 pacientes pediátricos recibieron tratamiento concomitante con Tracleer y epoprostenol durante las
12 semanas del ensayo. El perfil de seguridad de la combinación no difirió del esperado para cada uno
de los fármacos por separado, siendo la combinación bien tolerada tanto en niños como en adultos. No
se ha demostrado el beneficio clínico de la combinación.

Esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa
Se han realizado dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con
placebo en 122 (Estudio AC-052-401, RAPIDS-1) y 190 (Estudio AC-052-331, RAPIDS-2) pacientes
adultos con esclerosis sistémica con afectación digital ulcerosa activa (tanto úlceras digitales activas
como antecedentes de úlceras digitales en el último año). En el estudio AC-052-331, los pacientes
debían de tener al menos una úlcera digital de reciente aparición, y entre los dos ensayos un 85% de
los pacientes tenían afectación digital ulcerosa activa en condiciones basales. Después de 4 semanas
de tratamiento con Tracleer 62,5 mg dos veces al día, la dosis de mantenimiento en ambos ensayos
clínicos fue de 125 mg dos veces al día. La duración del tratamiento doble ciego fue de 16 semanas en
el estudio AC-052-401, y de 24 semanas en el estudio AC-052-331.

Se permitió la administración de tratamientos para la esclerosis sistémica y las úlceras digitales si
éstos permanecían constantes durante al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento y durante el
periodo en que en el ensayo era doble ciego.

La variable principal en ambos estudios fue el número de nuevas úlceras digitales en comparación con
la situación basal. En el grupo tratado con Tracleer aparecieron menos úlceras digitales nuevas durante
la duración del tratamiento en comparación con placebo. Durante las 16 semanas de tratamiento doble-
ciego en el ensayo AC-052-401, los pacientes desarrollaron una media de 1,4 nuevas úlceras digitales
en el grupo de bosentan vs. 2,7 nuevas úlceras digitales en el grupo placebo (p = 0,0042). Durante las
24 semanas de tratamiento doble-ciego en el estudio AC-052-331, las cifras correspondientes fueron
de 1,9 vs. 2,7 nuevas úlceras digitales, respectivamente (p = 0,0351). En ambos estudios los pacientes
que recibían bosentan tuvieron menor probabilidad de desarrollar múltiples nuevas úlceras digitales
durante el ensayo, y tardaron más tiempo en desarrollar nuevas úlceras digitales, en comparación con
los pacientes que recibían placebo. El efecto de bosentan en la reducción del número de nuevas úlceras
digitales fue más pronunciado en los pacientes con úlceras digitales múltiples.

No se observó ningún efecto de bosentan en el tiempo hasta la curación de las úlceras digitales en
ninguno de los dos ensayos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de bosentan ha sido estudiada principalmente en sujetos sanos. Los datos, de
carácter limitado, obtenidos en pacientes, demuestran que la exposición a bosentan en pacientes

17
adultos con hipertensión arterial pulmonar es unas 2 veces superior a la observada en sujetos adultos
sanos.

En adultos sanos, bosentan muestra una farmacocinética dosis- y tiempo-dependiente. El aclaramiento
y el volumen de distribución disminuyen con dosis intravenosas crecientes y aumentan con el tiempo.
Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta los 500 mg.
A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.

Absorción

En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no se
ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un período de
3 a 5 horas.

Distribución

Bosentan se fija en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina.
Bosentan no penetra en los eritrocitos.

Tras una dosis intravenosa de 250 mg se determinó un volumen de distribución (Vss) de unos
18 litros.Biotransformación y eliminación

Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, el aclaramiento fue de 8,2 l/h. La vida media de
eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.

Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de bosentan
disminuyen gradualmente al 50%­65% de las observadas después de la administración de dosis
únicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de los enzimas hepáticos
involucrados en su metabolismo. El equilibrio estacionario se alcanza en un plazo de 3 a 5 días.

Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por los isoenzimas
CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recupera en
la orina.

Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo. Este metabolito
se excreta principalmente inalterado por vía biliar. En pacientes adultos, la exposición al metabolito
activo es mayor que en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo puede estar incrementada en
pacientes con evidencia de colestasis.

Bosentan es un inductor del CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también del CYP2C19 y la
P-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba exportadora de sales biliares en cultivos de
hepatocitos.

Datos in vitro han demostrado que bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor significativo sobre los
isoenzimas del CYP ensayados (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, no
se espera que el bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por
estos isoenzimas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

En relación con el intervalo estudiado para cada variable, no se espera que la farmacocinética de
bosentan en adultos se vea influida de forma relevante por el sexo, peso corporal, raza o edad. No se
dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 3 años.

Niños
La farmacocinética en dosis orales únicas y múltiples ha sido estudiada en pacientes pediátricos con
hipertensión arterial pulmonar cuya dosis se había ajustado de acuerdo con el peso corporal (ver

18
secciones 4.2 y 5.1). La exposición a bosentan disminuyó con el tiempo en concordancia con las
conocidas propiedades auto-inductoras enzimáticas de bosentan. Los valores medios de AUC (CV%)
de bosentan en pacientes pediátricos tratados con dosis de 31,25; 62,5 ó 125 mg b.i.d. fueron de 3496
(49), 5428 (79) y 6124 (27) ng·h/ml, respectivamente, y fueron menores que el valor de 8149 (47)
ng·h/ml observado en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar que recibieron dosis de 125
mg b.i.d. En el estado estacionario, la exposición sistémica en pacientes pediátricos con pesos entre 10
y 20 kg, 20 y 40 kg y más de 40 kg fue del 43%, 67% y 75% de la observada en pacientes adultos,
respectivamente. No está clara la razón de esta diferencia. Probablemente sea debida a un mayor
metabolismo hepático así como a una mayor excreción. Se desconocen las consecuencias de estos
hallazgos sobre una posible hepatotoxicidad. Ni el sexo, ni el uso concomitante de epoprostenol por
vía intravenosa, mo