VELCADE 3,5MG 1 VIAL POLV SOL INYEC

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	BORTEZOMIB
Código Nacional:	820910
Código Registro:	4274001
Nombre de presentación:	VELCADE 3,5MG 1 VIAL POLV SOL INYEC
Laboratorio:	JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V
Fecha de autorización:	2004-05-13
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-05-13

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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VELCADE 1 mg, polvo para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada vial contiene 1 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución inyectable contiene 1 miligramo de bortezomib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para solució n inyectable.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

VELCADE está indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple en progresión
en pacientes que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son
candidatos a trasplante de médula ósea.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con
experiencia en el uso de quimioterápicos.

Posología recomendada

La dosis inicial de bortezomib recomendada es 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dos
veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de
10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe
respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de
2 ciclos adicionales de VELCADE después de la confirmación. También se recomienda que los
pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de
tratamiento con VELCADE.

En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con VELCADE son limitados.

Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento

El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no
hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se
indica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá
reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%
(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2 ; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a
0,7 miligramos/m2 ). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá

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considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho
tratamiento superen claramente los riesgos.

En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE,
se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente,
sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada con
VELCADE.

Gravedad de la neuropatía Modificación de la posología y de la dosis (ver
Grado 1 (parestesia, debilidad y/o pérdida de Ninguna
reflejos) sin dolor o pérdida de la función
Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiriendo con la
función pero no con las actividades de la vida
diaria)
Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiriendo con las Interrumpir el tratamiento con VELCADE hasta
actividades de la vida diaria) la resolución de los síntomas de toxicidad.
Grado 4 (neuropatía sensorial que incapacita o Suspender VELCADE
neuropatía motora que pone en peligro la vida o
conduce a parálisis)
Y/o neuropatía neurovegetativa grave
*Basado en las modificaciones de dosis realizadas en los estudios fase II y III sobre mieloma múltiple
y en la experiencia post comercialización.

Administración

La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter
intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de
cloruro sódico para inyectables.

Pacientes pediátricos

La experiencia en niños y adolescentes es limitada. Por ta nto, el fármaco no debe administrarse a
pacientes pediátricos en tanto no se disponga de nuevos datos.

Pacientes ancianos

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los ancianos (ver apartado 4.8).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de VELCADE no está afectada en pacientes con insuficiencia renal (ClCr
(aclaramiento de creatinina) > 20 ml/min/1,73 m2 ), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de
VELCADE en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de VELCADE está afectada en
pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2, sin estar en diálisis). Se debe administrar VELCADE después del procedimiento de diálisis ya que éste puede reducir su concentración (ver apartado 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática. La
insuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar las
probabilidades de interacciones con con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepática
deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis (ver
secciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aparato digestivo

La toxicidad digestiva, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, es muy frecuente durante
el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico, por lo tanto, los pacientes
que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica
(trombocitopenia, neutropenia y anemia). La toxicidad hematológica más frecuente es una
trombocitopenia transitoria. Las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento
con VELCADE. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa incluyendo la extensión
del estudio en fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue
aproximadamente el 40% de la situación inicial En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de
la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de
plaquetas en la situación inicial <75.000/microlitro( µl), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento 25.000/ microlitro(µl) durante el estudio, incluyendo 14% <10.000/ microlitro(µl); en contraste con un recuento de plaquetas en la situación inicial >75.000/ microlitro(µl), sólo el 14% de 309 pacientes
tuvo un recuento de 25×109 /litro durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían ser
supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento debería ser suspendido
cuando el recuento de plaquetas es <25.000/ microlitro(µl) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más baja cuando se resuelva dicha situación (ver apartado 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a severa y factores de riesgo de hemorragia.

Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, se
deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser
fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin
neuropatía sensorial periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del
tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de
neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias, dolor
neuropático o debilidad. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica
preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la

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modificación de las dosis y la pauta de VELCADE (ver apartado 4.2). La neuropatía se ha tratado con
medidas de soporte y otros tratamientos. La mejora o la resolución de la neuropatía periférica fue
notificada en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica en fase III Grado 2 y el 71% de los
pacientes con neuropatía periféric a grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupción
de tratamiento en estudios fase II, respectivamente.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo
(SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y
estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del
sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones de
forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo
de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor
parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el
tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con
VELCADE, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los
pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó
episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y la
aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque
podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía
podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como,
por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de
los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el
desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento
de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos,
rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los
pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de
insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección
ventricular izquierda. En un ensayo fase III comparativo y aleatorizado, la incidencia de insuficiencia
cardiaca en el grupo VELCADE fue similar a la del grupo dexametasona. La retención de líquidos,
puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.
Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a
vigilancia estrecha.

Hallazgos en las pruebas complementarias del trazado electrocardiográfico

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT. La causalidad no ha
sido establecida.

Trastornos Pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la
neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo
(ARDS) en pacientes en tratamiento con VELCADE (ver apartado 4.8). Algunos de estos casos fueron
mortales.Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para

determinar si son necesarias medidas diagnósticas adicionales y para que sirva como base para la
evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.

En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por
ejemplo tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a
los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con
VELCADE.

En un ensayo clínico, a dos pacientes se les administró mediante perfusión continua dosis altas de
citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y VELCADE durante 24 horas, para tratar
recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a
un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano. Por lo tanto, no se recomienda este
régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por
día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Estos pacientes
deben someterse a una vigilancia estricta.

Insuficiencia hepática

Deben extremarse las precauciones durante el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática y
deberá considerarse una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.3).

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben múltiples medicaciones concomitantes y con enfermedad medica grave
subyacente, se han comunicado casos raros de fallo hepático agudo. Otros acontecimientos hepáticos
comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos
cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver apartado 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

El bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran
rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes
con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento.
Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Amiloidosis

Se desconoce el impacto de la inhibición del proteosoma por el bortezomib en trastornos asociados
con la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes.

Precauciones con ciertos medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinación
con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con
bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver apartado 4.5).

Se debería tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la
función hepática es normal (ver apartado 4.5).

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como
reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa.
Si se producen reacciones graves, debería interrumpirse la terapia con bortezomib.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo
P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al
metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de
CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.

En un estudio de interacción farmacológica basado en datos de 12 pacientes, evaluando el efecto de
ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, se observó un incremento medio de la AUC para
bortezomib del 35% (CI90 % [1,032 a 1,772]). Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente
supervisados cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4
(p.ej. ketoconazol, ritonavir).

En un estudio de interacción farmacológica basado en datos de 17 pacientes, evaluando el efecto de
omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19, se observó que no hubo ningún efecto significativo
sobre la farmacocinética de bortezomib.

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre bortezomib en combinación
con potentes inhibidores de CYP2C19 (p.ej. fluoxetina).

En ausencia de estudios de interacción farmacológica que investiguen el efecto de los inductores de
CYP3A4 sobre la farmacocinética de bortezomib, los pacientes deben ser estrechamente supervisados
cuando se administre bortezomib en combinación con potentes inductores de CYP3A4 (p.ej.
rifampicina).

Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia en los pacientes que
recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con
VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los
antidiabéticos.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de VELCADE en mujeres embarazadas. No se ha
investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.

En ensayos no clínic os, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario de ratas y
conejos con las dosis máximas toleradas maternas. No se han efectuado estudios en animales para
establecer su influencia en el parto y el desarrollo postnatal (ver apartado 5.3).

Los hombres y las mujeres, con capacidad de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas
eficaces durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la terapia con VELCADE. Si se decide usar
VELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco,
necesitará ser informada de los posibles riesgos para el feto.

No se sabe si VELCADE se excreta por la leche humana. Dada la posibilidad de efectos adversos
graves en lactantes, se desaconsejará la lactancia materna durante el uso de VELCADE.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

VELCADE puede producir fatiga, mareos, síncope, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa.
Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, fueron considerados por los investigadores como al menos
probablemente o posiblemente relacionados con VELCADE, durante la realización de 5 ensayos fase
II no comparativos y 1 ensayo comparativo fase III de VELCADE versus dexametasona en 663
pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída, de los cuales 331 recibieron VELCADE en
monoterapia. La base de datos de seguridad comprende datos de pacientes con mieloma múltiple o
leucemia linfocítica de célula B (LLC). Los pacientes fueron tratados con VELCADE en monoterapia,
o en combinación con dexametasona.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por
frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (= 1/10); frecuente (= 1/100, < 1/10); poco frecuente (= 1/1.000, < 1/100); raro (= 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000), no conocido ( no se puede estimar a partir de los datos disponibles) incluyendo casos aislados.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Infecciones e infestaciones
Muy Frecuente: herpes Zoster (incluyendo diseminado).
Frecuentes: neumonía, bronquitis, sinusitis, nasofaringitis, herpes simple.
Poco frecuentes: sepsis, bacteriemia, neumonía neumocócica, bronconeumonía, infección del tracto
respiratorio superior e inferior, infección relacionada con el catéter, infección pleural, infección por
haemophilus, infección por citomegalovirus, gripe, mononucleosis infecciosa, varicela, infección del
tracto urinario, gastroenteritis, infección por cándida, infección fúngica, neuralgia post-herpética,
candidiasis oral, blefaritis, infección.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral (ver apartado 4.4).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático (ver apartado 4.4)
Muy frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, anemia.
Frecuentes: leucopenia, linfopenia.
Poco frecuentes: pancitopenia, neutropenia febril, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica,
linfadenopatía.
Trastornos del sistema inmunológic o
Poco frecuentes: hipersensibilidad, hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos, potenciales
reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacción del tipo enfermedad del suero, poliartritis
con exantema y glomérulonefritis proliferativa (ver apartado 4.4).
Trastornos endocrinos
Poco frecuentes: secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: pérdida de apetito.
Frecuentes: deshidratación, hipopotasemia, hiperglucemia.
Poco frecuentes: hiperpotasemia, caquexia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipernatriemia,
hiponatremia, hipoglucemia, hiperuricemia, deficiencia de vitamina B12, incremento del apetito,
hipomagnesemia, hipofosfatemia.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: confusión, depresión insomnio, ansiedad.
Poco frecuentes: agitación, delirio, alucinaciones, desasosiego, oscilaciones del estado de ánimo,
cambios del estado mental, trastorno del sueño, irritabilidad, sueños anormales.
Trastornos del sistema nervioso (ver secciones 4.4 y 4.7)
Muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva (ver apartado 4.4), parestesia,
cefalea.
Frecuentes: polineuropatía, empeoramiento de neuropatía periférica, mareos (excluyendo vértigo),
disgeusia, disestesia, hipoestesia, temblor.
Poco frecuentes: paraplejia, hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea, convulsiones (ver apartado 4.4), neuropatía periférica motora, síncope, paresis, trastorno de la atención, actividad
aumentada, ageusia, somnolencia, migraña, trastorno cognitivo, movimientos irregulares, mareo
postural, ciática, mononeuropatía, trastornos del habla, síndrome de piernas inquietas.

Trastornos oculares
Frecuentes: visión borrosa (ver apartado 4.7), dolor ocular.
Poco frecuentes: hemorragia ocular, trastornos de la visión, ojo seco, conjuntivitis, secreción ocular,
fotofobia, irritación ocular, aumento del lagrimeo, hiperemia conjuntival, hinchazón de ojo.

Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: vértigo.
Poco frecuentes: sordera, tinitus, hipoacusia, deterioro de la audición.
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: fallo cardíaco, shock cardiogénico, infarto de miocardio, angina de pecho, angina
inestable, desarrollo o exacerbación de la insuficiencia cardiaca congestiva (ver apartado 4.4),
insuficiencia cardiaca, hipocinesia ventricular, edema pulmonar y edema pulmonar agudo, detención
de seno, bloqueo auriculoventricular completo, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia
supraventricular, arritmia, fibrilación auricular, palpitaciones.
Raros: Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo comienzo.
Trastornos vasculares
Frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática y postural (ver secciones 4.4 y 4.7), flebitis,
hematoma, hipertensión.
Poco frecuentes: hemorragia cerebral, vasculitis, accidente cerebrovascular, hipertensión pulmonar,
petequias, equimosis, púrpura, decoloración venosa, dilatación venosa, hemorragia de herida,
rubefacción, sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy Frecuentes: disnea
Frecuentes: disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, rinorrea.
Poco frecuentes: parada respiratoria, hipoxia, congestión pulmonar, derrame pleural, asma, alcalosis
respiratoria, taquipnea, sibilancias, congestión nasal, ronquera, rinitis, hiperventilación, ortopnea,
dolor torácico, dolor de senos, tirantez de garganta, tos productiva.
Trastornos gastrointestinales (ver apartado 4.4)
Muy frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, estreñimiento.
Frecuentes: dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, heces sueltas, dolor abdominal alto, flatulencia,
distensión abdominal, hipo, úlceras bucales, dolor faringolaríngeo, sequedad de boca.
Poco frecuentes: pancreatitis aguda, íleo paralítico, colitis asociadas a antibiótico, colitis,
hematemesis, diarrea hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, enteritis, disfagia,
molestias abdominales, eructos, trastorno de la motilidad gastrointestinal, dolor bucal, arcadas,
cambios en hábitos intestinales, dolor esplénico, esofagitis, gastritis, trastorno de reflujo esofágico,
dolor gastrointestinal, hemorragia gingival, dolor gingival, hernia de hiato, síndrome de intestino
irritable, petequias en la mucosa oral, hipersecreción salivar, lengua sucia, decoloración de la lengua,
impactación fecal.
Trastornos hepatobiliares (ver apartado 4.4)
Poco frecuentes: hepatitis, hemorragia hepática, hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: exantema.
Frecuentes: edema periorbital, urticaria, exantema pruriginoso, prurito, eritema, aumento de la
sudación, piel seca, eccema.
Poco frecuentes: exantema vascular, exantema eritematoso, reacción de fotosensibilidad, contusión,
prurito generalizado, exantema maculoso, exantema papuloso, psoriasis, exantema generalizado,
edema de párpado, edema facial, dermatitis, alopecia, trastorno de las uñas, decoloración de la piel,
dermatitis atópica, alteración de la textura del pelo, exantema caliente, sudores nocturnos, dolor a la
presión, ictiosis, nódulo cutáneo.
Trastornos músculoesquelétic os y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes: mialgia.
Frecuentes: debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor de las extremidades, calambres
musculares, artralgias, dolor óseo, dolor de espalda, tumefacción periférica.
Poco frecuentes: espasmos musculares, contracciones musculares o sensación de pesadez, rigidez
muscular, tumefacción articular, rigidez articular, dolor en los glúteos, hinchazón, dolor de mandíbula .

Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: insuficiencia renal, disuria.
Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, oliguria, cólico renal, hematuria,
proteinuria, retención urinaria, frecuencia urinaria, dificultad para la micción, dolor en el flanco,
incontinencia urinaria, urgencia de micción.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: dolor testicular, disfunción eréctil.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: fatiga (ver apartado 4.7), pirexia.
Frecuentes: astenia, debilidad, letargo, rigidez, male star, síndrome pseudogripal, edema periférico,
dolor torácico, dolor, edema.
Poco frecuentes: caídas, hemorragia de mucosa, inflamación de las mucosas, neuralgia, flebitis en el
lugar de la inyección, inflamación por extravasación, hipersensibilidad a la exploración, eritema en el
lugar de inyección, sensación de frío, sensación de presión torácica, dolor inguinal con malestar
torácico, tirantez torácica.

Hallazgos en las pruebas complementarias
Frecuentes: adelgazamiento, aumento sérico de la lactato deshidrogenada.
Poco frecuentes: elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa,
elevación de la bilirrubina, aumento sérico de la fosfatasa alcalina, aumento sérico de la creatinina,
aumento sérico de la urea, elevación de la gamma-glutamiltransferasa, elevación de la amilasa sérica,
alteración inespecífica de las pruebas de función hepática, descenso del recuento eritrocitario,
descenso del recuento de glóbulos blancos, descenso del bicarbonato sérico, ritmo irregular del
corazón, elevación de la proteína C-reactiva, descenso del fosfato sérico, aumento de peso.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Poco frecuentes: complicaciones relacionadas con el catéter, dolor post- procedimiento, hemorragia
post procedimiento, quemaduras.

Experiencia post- comercialización

Se enumeran las reacciones adversas clínicamente significativas que han sido notificadas durante el
empleo de VELCADE después de la aprobación y que pueden o no haber sido notificadas en los
ensayos clínicos. No se conoce su frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Meningoencefalitis por virus herpes, shock séptico

Trastornos del sistema inmunológico

Angioedema

Trastornos del sistema nervioso

Encefalopatía, neuropatía neurovegetativa

Trastornos del ojo

Herpes oftálmico

Trastornos cardíacos

Taponamiento cardíaco, pericarditis, paro cardíaco y cardiorespiratorio, arritmias ventriculares,
bloqueo aurículo-ventricular completo, fibrilación auricular, taquicardia, taquicardia sinusal y
ventricular

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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (ver apartado 4.4)

Neumonitis, neumonía, neumonía intersticial, Síndrome de Distrés Agudo Respiratorio (ARDS),
enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda, hipertensión pulmonar, insuficiencia respiratoria,
hemorragia pulmonar alveolar, edema pulmonar agudo, edema pulmonar, embolismo pulmonar,
embolismo periférico

Trastornos gastrointestinales

Colitis isquémica

Trastornos hepatobiliares

Insuficiencia hepática

4.9 Sobredosis

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el
comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal (consultar la
sección 5.3 para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular).

No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con VELCADE. En caso de
sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte
apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la
temperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, código ATC: LO1XX32.

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias Excepcionales». Esta modalidad de aprobación
significa que por motivos científicos no ha sido posible obtener información completa de este
medicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información
nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

El bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la
actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un
complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía
ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas
proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma
26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que
origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

El bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (µM), no
inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el
proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de
inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que el bortezomib se disocia del
proteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por el
bortezomib es reversible.

La inhibición del proteosoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las células
neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión

12
del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B ( NF-kB). La inhibición del
proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de
transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el
crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de
metástasis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para
interactuar con el microambiente de la médula ósea.

Los experimentos realizados demuestran que el bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células
neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de la
inhibición del proteosoma que las células normales. El bortezomib reduce el crecimiento tumoral in
vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.

Ensayos clínicos

La seguridad y la eficacia de VELCADE a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2, se valoraron
en 2 ensayos: un ensayo fase III, aleatorizado y comparativo, versus dexametasona, de 669 pacientes
con mieloma múltiple resistente o recurrente, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de
tratamiento, y un ensayo fase II, de una sola rama, de 202 pacientes con mieloma múltiple resistente o
recurrente, los cuales, habían recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando
con su tratamiento más reciente ( ver tablas 2, 3 y 4).

Tabla 2: Protocolo de Dosificación en los ensayos Fase II y Fase III

Fase/Rama Calendario de medicación Dosis Protocolo
II VELCADE: Día 1,4,8,11, Cada tres (Q3)
(Descansar día 12-21) bolus) semanas x 8 ciclos
III VELCADE*
a) Días 1,4,8,11, (Descansar día bolus) a) Cada tres (Q3)
12-21) semanas x 8, después
b) Días 1,8,15,22 b) Cada cinco (Q5)
III DEXAMETASONA 40 miligramos (Vía
a) Días 1­4, 9­12, 17­20 Oral (PO)) a) Cada cinco (Q5)
b) Días 1­4 semanas x 4
II Añadir DEXAMETASONA*** 20 miligramos (Vía Cada tres (Q3)
* a) es el inicio del tratamiento, a) y b) representan un tratamiento completo
** Una extensión del estudio fue autorizada para seguir recibiendo VELCADE a pacientes
beneficiados con el tratamiento
*** Si después de 2 ó 4 ciclos de VELCADE, la enfermedad de los pacientes había progresado o
permanecía estable, respectivamente, podrían recibir dexametasona

Tabla 3: Características de los pacientes e n los ensayos en Fase II y Fase III

Fase II Fase III Fase III
Pt Número, ITT análisis 202 333 336
Hombre % 60 56 60
Media de edad, años (intervalo) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86)
Caucasiano 81 90 % 88 %
Karnofsky PS >80% 80 87% 84 %
Plaquetas < 75.000 microlitros 21 % 6% 4% Hemoglobina < 100 gramos/litro 44 % 32 % 28 % Aclaramiento medio de creatinina, 74 73,3 73,3 mililitro/minuto (intervalo) (14-221) (15,6-170,7) (15,3-261,1) Mieloma IgG 60 % 60 % 59% Mieloma IgA 24 % 23 % 24% Mieloma cadenas ligeras 14 % 12 % 13 % Duración media desde el diagnóstico 4,0 3,5 3,1 (años) Anomalías del Cromosoma 13 15% 25,7% 25,0% Med. microglobulina 2 3,5 3,7 3,6 (miligramo/litro) Número medio de líneas de tratamiento 6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8) previas * (intervalo) 1 línea previa 0 N=132(40%) N= 119 (35%) > 1 línea previa N= 186 N= 194 (65%)
*Incluyendo esteroides, agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida y trasplantes de célula stem

Tabla 4: Pacientes expuestos a tratamiento con VELCADE durante ensayos fase 2 y 3

Fase II Fase III Fase III
Recibido al menos una dosis N= 202 N=331 N= 332
Terminado 4 ciclos 69%
a) todos los ciclos iniciales 27% (8 ciclos) 29 % (8 ciclos) 36 % (4 ciclos)
(número) NA 9% (11 ciclos) 5 % (9 ciclos)
b) tratamiento completo N= 63 pts (media 7 NA NA
(número) ciclos) o media total
c) extensión * 14 ciclos (intervalo
* Los pacientes podrían seguir el tratamiento después del completar 8 ciclos, en caso de beneficio
NA = no aplicable

En el ensayo fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión,
supervivencia mas prolongada y ratio de respuesta más alto, versus al tratamiento con dexametasona
(ver Tabla 5), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido 1 línea previa de
tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de Dexametasona
fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieron
VELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del estado de
enfermedad. Debido a este primer paso, la media de duración de supervivencia de los pacientes en el
tratamiento complementario fue de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron recurrentes a su
último tratamiento previo como los que no eran refractarios, la supervivencia global fue
significativamente mas larga y la tasa de respuesta más alta en la rama de VELCADE.

De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así
como Tiempo hasta Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para VELCADE
independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la
situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo a la progresión y la supervivencia global,
así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE.

En la población recurrente del ensayo fase II, un comité de revisión independiente determinó las
respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea. La mediana de
supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo <1 a 36 + meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la

14
presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores; los
pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32%
(10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron un tasa de respuesta del
31% (21/67).

Tabla 5: Resumen de la Respuesta de la Enfermedad en los ensayos Fase III y II

Fase III Fase III Fase III Fase II
Tiempo Dex Dex Dex
relacionado N=336 N=1 N=2
acontecimientos 17
Tiempo hasta 87
Progresión 189 212 [105 [84, 210
(TTP), días [148, 211] [188, 267], [129, 192] 107 [154, 281]
[95% CI] 191] ]
1 año 62
superviviencia, % [62, [53, 60
[95% CI] 83] 71]
Mejor VELCADE VELCADE VELCADE VELCAD
Respuesta (%) N=128 N=187 E N=193
Respuesta 2 (<1) 0 Completa (CR) (0) Respuesta Completa (CR) + 1 Respuesta Casi (<1) Completa (nCR) Respuesta Completa (CR)+ Respuesta Casi 56 (18) Completa (nCR) d b + Respuesta Parcial (PR) Respuesta Completa (CR) + Respuesta Casi Completa (nCR)+ 146 (46) 66 (52) 80 (43) (35)** Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) Duración Media Días (meses) (5,6) (6,2) TIEMPO A LA RESPUESTA Respuesta Completa (CR) + Respuesta Parcial (PR) (días) a Población de intención de tratar (ITT) b p-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p<0,0001

c
La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de
inicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio.
d
p-valor de la prueba chii cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de
estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica
*Respuesta Completa (CR)+Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) **Respuesta Completa
(CR)=Respuesta Completa (CR), (Inmunofijación negativa (IF-); Respuesta Casi Completa
(nCR)=Respuesta Completa (CR) (Inmunofijación positiva (IF+))
NA = no aplicable, NE = no estimado

En el ensayo fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con
VELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE (ver Tabla
2).
El protocolo permitía a los pacientes recibir, dexametasona si tenían una respuesta menor que la
optima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en
combinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría
de la respuesta (Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)) con el tratamiento de
combinación.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3
miligramo/m2 a once pacientes con mieloma múltiple y valores de acla ramiento de creatinina mayores
de 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de
bortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la media de
las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a 106
nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2 y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para la
dosis de 1,3 miligramos/m2 . La media de la semivida de eliminación de bortezomib en dosis múltiple
osciló entre 40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en
comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera
dosis, fue de 102 y 112 litro/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litro/hora y 18 a 32 litro/hora después de dosis siguientes
para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente.

La media del volumen de distribución de bortezomib osciló desde 1659 litros a 3294 litros después de
la administración de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó 1,3 miligramos/m2 a
pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que el bortezomib se distribuye extensamente a los
tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo
/mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. El
porcentaje de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en
cDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del
citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos
metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los
metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Hasta la fecha, no se han llevado a cabo estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática
grave; en consecuencia, se aconseja precaución durante la administración del bortezomib a tales
pacientes (ver apartado 4.4). En ausencia de datos, VELCADE está contraindicado en pacientes con
insuficiencia hepática grave (ver apartado 4.3).

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los
cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal (ClCr 60
ml/min/1,73 m2 ; n=12), Leve (ClCr =40-59 ml/min/1,73 m2 ; n=10), Moderado (ClCr =20-39
ml/min/1,73 m2 ; n=9), y Grave (ClCr <20 ml/min/1,73 m2 ; n=3). En el estudio también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis (n=8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de VELCADE dos veces a la semana. La

16
exposición de VELCADE (AUC y Cmáx dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos (ver apartado 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino,
el bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en
concentraciones de sólo 3,125 mic rogramos/mililitro (µg /ml), las más bajas valoradas. El compuesto
no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de
micronúcleos del ratón in vivo.

Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis
maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con posologías inferiores a las tóxicas para la
madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se
estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos
degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que el bortezomib
tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de
desarrollo pre y post-natal.

En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos
más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos, los
tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e
hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea, neuropatía periférica (observada en monos, ratones
y perros) de los axones nerviosos sensitivos, y cambios renales leves. Tras la interrupción del
tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.

En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica
parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis
intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2, se
asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En
los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención
aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se
observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Manitol (E 421).
Nitrógeno.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

3 años

Solución reconstituida: 8 horas

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo
de la luz.

La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si la solución
reconstituida no se utiliza inmediatamente, en los tiempos de conservación y las condiciones antes del
uso recomendadas, la responsabilidad es del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad
química y física de la solución reconstituida durante un período de 8 horas a 25ºC conservada en el
vial original y/o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 8 horas en la jeringuilla.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio Tipo 1, de 5 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio.

El color de la cápsula del vial de 5 ml es verde.

El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa.

VELCADE se suministra en cajas que contienen 1 vial de un solo uso.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Vial para un solo uso.

VELCADE es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, al igual que otros productos potencialmente
tóxicos, debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa
protectora para evitar el contacto con la piel.

PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR UNA
TÉCNICA ASEPTICA ESTRICTA DURANTE SU MANIPULACIÓN.

VELCADE se suministra como éster bórico de manitol, en forma de polvo liofilizado. Tras su
reconstitución, el éster de manitol se encuentra en equilibrio con el producto de su hidrólisis, el ácido
bórico monomérico.

Una vez reconstituido, cada vial de VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable da lugar a una
solución de 1 miligramo/mililitro. El contenido de cada vial de 5 ml debe reconstituirse con 1 mililitro
de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%). La disolución se
completa en menos de 2 minutos. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final
oscila entre 4 y 7. La solución debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de
partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color,
el producto reconstituido debe desecharse.

Procedimiento adecuado de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse
Bélgica

18
8. NÚMERO (S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/274/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 26/04/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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VELCADE 3,5 mg, polvo para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).

Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución inyectable contiene 1 miligramo de bortezomib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

---

Polvo para solución inyectable.

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

VELCADE está indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple en progresión
en pacientes que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son
candidatos a trasplante de médula ósea.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualif icado y con
experiencia en el uso de quimioterápicos.

Posología recomendada

La dosis inicial de bortezomib recomendada es 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dos
veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de
10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe
respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de
2 ciclos adicionales de VELCADE después de la confirmación. También se recomienda que los
pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de
tratamiento con VELCADE.

En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con VELCADE son limitados.

Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento

El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no
hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se
indica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá
reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%
(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2 ; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a
0,7 miligramos/m2 ). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá

considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho
tratamiento superen claramente los riesgos.

En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE,
se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente,
sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada con
VELCADE.

Gravedad de la neuropatía Modificación de la posología y de la dosis (ver
Grado 1 (parestesia, debilidad y/o pérdida de Ninguna
reflejos) sin dolor o pérdida de la función
Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiriendo con la
función pero no con las actividades de la vida
diaria)
Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiriendo con las Interrumpir el tratamiento con VELCADE hasta
actividades de la vida diaria) la resolución de los síntomas de toxicidad.
Grado 4 (neuropatía sensorial que incapacita o Suspender VELCADE
neuropatía motora que pone en peligro la vida o
conduce a parálisis)
Y/o neuropatía neurovegetativa grave
*Basado en las modificaciones de dosis realizadas en los estudios fase II y III sobre mieloma múltiple
y en la experiencia post comercialización.

Administración

La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter
intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de
cloruro sódico para inyectables.

Pacientes pediátricos

La experiencia en niños y adolescentes es limitada. Por tanto, el fármaco no debe administrarse a
pacientes pediátricos en tanto no se disponga de nuevos datos.

Pacientes ancianos

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los ancianos (ver apartado 4.8).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de VELCADE no está afectada en pacientes con insuficiencia renal (ClCr
(aclaramiento de creatinina) > 20 ml/min/1,73 m2 ), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de
VELCADE en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de VELCADE está afectada en
pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2, sin estar en diálisis). Se debe administrar VELCADE después del procedimiento de diálisis ya que éste puede reducir su concentración (ver apartado 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática. La
insuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar las
probabilidades de interacciones con con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepática
deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis (ver
secciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aparato digestivo

La toxicidad digestiva, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, es muy frecuente durante
el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico, por lo tanto, los pacientes
que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica
(trombocitopenia, neutropenia y anemia). La toxicidad hematológica más frecuente es una
trombocitopenia transitoria. Las plaquetas fueron más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento
con VELCADE. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa incluyendo la extensión
del estudio en fase II. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue
aproximadamente el 40% de la situación inicial. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de
la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de
plaquetas en la situación inicial <75.000/microlitro( µl), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento 25.000/ microlitro(µl) durante el estudio, incluyendo 14% <10.000/ microlitro(µl); en contraste con un recuento de plaquetas en la situación inicial >75.000/ microlitro(µl), sólo el 14% de 309 pacientes
tuvo un recuento de 25×109 /litro durante el estudio. Los recuentos de plaquetas deberían ser
supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento debería ser suspendido
cuando el recuento de plaquetas es <25.000/ microlitro(µl) y reiniciarlo de nuevo a una dosis más baja cuando se resuelva dicha situación (ver apartado 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a severa y factores de riesgo de hemorragia.

Por lo tanto, los recuentos sanguíneos completos (RSC) incluyendo el recuento de plaquetas, se
deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser
fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin
neuropatía sensorial periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del
tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de
neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias, dolor
neuropático o debilidad. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica
preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada la

22
modificación de las dosis y la pauta de VELCADE (ver apartado 4.2). La neuropatía se ha tratado con
medidas de soporte y otros tratamientos. La mejora o la resolución de la neuropatía periférica fue
notificada en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica en fase III Grado 2 y el 71% de los
pacientes con neuropatía periférica grado 3 ó 4 o la neuropatía periférica que conduce a la interrupción
de tratamiento en estudios fase II, respectivamente.

Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo
(SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y
estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del
sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones de
forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo
de convuls iones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor
parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el
tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con
VELCADE, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los
pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó
episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y la
aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque
podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía
podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como,
por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de
los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el
desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento
de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos,
rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Debe informarse a los
pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de
insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección
ventricular izquierda. En un ensayo fase III comparativo y aleatorizado, la inci encia de insuficiencia
cardiaca en el grupo VELCADE fue similar a la del grupo dexametasona. La retención de líquidos,
puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.
Los pacientes con factores de riesgo o con e