VIDEX 4G POLVO 10 FRASCOS 237ML

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DIDEOXIINOSINA
Código Nacional:	607747
Código Registro:	62354
Nombre de presentación:	VIDEX 4G POLVO 10 FRASCOS 237ML
Laboratorio:	BRISTOL MYERS SQUIBB, S.L.
Fecha de autorización:	1999-03-01
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2005-02-16

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Videx® 4 g polvo para solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Didanosina (4 g por frasco).

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Polvo para solución oral.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Videx® está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales en el tratamiento de
pacientes infectados por el VIH.

4.2 Posología y forma de administración

Por vía oral.

Debido a que la absorción de didanosina se reduce en presencia de alimentos, Videx debe
administrarse al menos 30 minutos antes de la ingesta (ver 5.2).

Posología

Videx polvo puede administrarse en régimen de una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) (ver
5.1 ).

Adultos: la dosis diaria recomendada depende del peso del paciente

GUÍA DE DOSIFICACIÓN PARA ADULTOS

Peso del paciente Administración dos veces al día Administración una vez al día (*)

60 Kg 200 400
<60 Kg

(*) La dosis diaria total de Videx puede ser administrada como régimen de una vez al día (QD)
(Ver 5.1 Propiedades farmacodinámicas)

Niños: La dosis diaria recomendada, basada en la superficie corporal, es de 240 mg/m2/día (180
mg/m2/día en combinación con zidovudina) administrado dos veces al día o una vez al día según
el esquema.

GUIA DE DOSIFICACION PARA NIÑOS

Superficie corporal (m2) Dosis diaria total (*)
240 mg/m /día 1,0 240
180 mg/m2/día 1,0 180

(*) Administrado en dosis repartida en dos veces al día o dosis única diaria (una vez al día), (Ver
6.6. )

Niños menores de 3 meses: No se dispone de experiencia clínica suficiente para recomendar una
pauta de dosificación.

Ajuste de la dosis :

Pancreatitis: Las elevaciones significativas de la amilasa sérica provocarán la interrupción
inmediata del tratamiento y una evaluación pormenorizada de la posibilidad de pancreatitis,
incluso en ausencia de síntomas de pancreatitis. El fraccionamiento de las amilasas puede ayudar
a distinguir su origen salivar. Tan sólo después de haber descartado la pancreatitis o cuando los
parámetros clínicos y biológicos se hayan normalizado, debe reanudarse el tratamiento, siempre y
cuando se considere esencial. El tratamiento debe reiniciarse con dosis bajas, incrementándolas
paulatinamente, si se considera adecuado.

Insuficiencia renal: se recomiendan los siguientes ajustes de dosis:

>60 Kg <60 Kg Peso del paciente Aclaramiento de dos una vez/día dos veces/día una vez/día creatinina (ml/min) veces/día

> 60 200 400 125 250

30-59 100 200 75 150

10-29 (*) 150 (*) 100

< 10 (*) 100 (*) 75

(*) Estos pacientes sólo deberán recibir una administración en dosis única diaria (una vez al día).
La dosis debe administrarse preferentemente después de la diálisis (ver 4.4). Sin embargo, no es
necesario administrar una dosis suplementaria de Videx tras la hemodiálisis.

MINISTERIO
Niños: en niños con insuficiencia renal el aclaramiento de didanosina puede estar alterado, ya que
la principal vía de eliminación de didanosina es por excreción urinaria. Aunque no existen datos
suficientes para recomendar un ajuste de dosis específico de Videx en esta población, debe
valorarse una reducción de la dosis y/o un incremento del intervalo entre dosis.

Neuropatía: Muchos pacientes que presenten síntomas de neuropatía y que experimenten una
resolución de los síntomas tras la interrupción del fármaco, tolerarán una dosis reducida de Videx
(ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia hepática: No se puede recomendar un ajuste específico de dosis en pacientes con
insuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar
evidencia clínica de toxicidad debida a didanosina. La monitorización de los niveles plasmáticos
de didanosina puede ayudar a identificar a pacientes con valores anormales pero habitualmente los
datos disponibles no permiten recomendaciones en relación a los valores diana de los niveles
plasmáticos (ver 5.2).

Método de Administración:

Antes de su administración, el polvo debe reconstituirse según las instrucciones, agregando un
antiácido. Los antiácidos adecuados pueden clasificarse en tres grupos (A, B y C) y los
procedimientos para preparar la mezcla final para la administración son diferentes para cada uno
de los grupos de antiácidos. Ver la sección 6.6 Instrucciones de uso y manipulación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a didanosina o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La pancreatitis es una complicación grave conocida de los pacientes infectados por VIH.
También se ha relacionado con el tratamiento con didanosina siendo fatal en algunos casos.
Didanosina deberá utilizarse sólo con extrema precaución en pacientes con antecedentes de
pancreatitis. Se ha observado relación entre el riesgo de pancreatitis y la dosis diaria administrada
de didanosina.

Siempre que la situación clínica del paciente lo permita, se suspenderá la didanosina hasta excluir
el diagnóstico de pancreatitis mediante las técnicas de laboratorio e imagen adecuadas. De igual
modo, cuando se requiera el tratamiento con otros fármacos causantes de toxicidad pancreática
(ej: pentamidina i.v.), deberá suspenderse la didanosina, siempre que sea posible. Si la terapia
concomitante es inevitable, deberá realizarse una estrecha observación. Debe considerarse la
interrupción de la dosis cuando los marcadores bioquímicos de pancreatitis estén
significativamente elevados, incluso en ausencia de síntomas. Las elevaciones significativas de
los triglicéridos son causa conocida de pancreatitis, debiendo ser adecuadamente monitorizadas.

Neuropatía periférica: los pacientes en tratamiento con didanosina pueden desarrollar neuropatía
periférica tóxica, generalmente caracterizada por entumecimiento, hormigueo y dolor distal
bilateral y simétrico en los pies y con menor frecuencia en las manos. Siempre que la situación
clínica lo permita, se suspenderá el tratamiento con didanosina hasta la resolución de los
síntomas. Muchos pacientes toleran dosis reducidas tras la resolución de los síntomas.

En raras ocasiones se han observado cambios retinianos o del nervio óptico en niños en
tratamiento con didanosina, principalmente a dosis superiores a las recomendadas. Se han
comunicado casos de despigmentación retiniana en pacientes adultos. Especialmente en niños, se
valorará la realización periódica de exámenes retinianos bajo dilatación (cada 6 meses), o si se
produce un cambio en la visión.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado acidosis láctica,
generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los primeros síntomas
(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor
abdominal), malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios
(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La
acidosis láctica tiene una alta mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o
fallo renal.
La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.
El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia
sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los
niveles de transaminasas. Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de
nucleósidos a pacientes (en especial mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores
de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatósis hepática (incluyendo ciertos
medicamentos y el alcohol). Los pacientes con infección concomitante de hepatitis C y tratados
con interferón alfa y ribavarina pueden tener un riesgo especial.
Deberá realizarse un seguimiento pormenorizado de los pacientes con riesgo aumentado (Ver
también 4.6. Embarazo y lactancia).

Insuficiencia renal: la vida media de didanosina tras la administración oral, aumentó desde una
media de 1,4 horas en pacientes con función renal normal a 4,1 horas en pacientes con
insuficiencia renal grave que requería diálisis. Tras la administración de una dosis oral, no se
detectó didanosina en el líquido de diálisis peritoneal; la recuperación en el líquido de
hemodiálisis osciló desde el 0,6% al 7,4% de la dosis, durante un período de diálisis de 3-4 horas.
Los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 60 ml/min pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad por didanosina, debido a la disminución en el aclaramiento del fármaco. En estos pacientes, se recomienda reducir la dosis (ver 4.2 ver Posología y forma de administración).

Disfunción hepática: en pacientes tratados con didanosina raras veces se ha observado
insuficiencia hepática de etiología desconocida. Se controlará en los pacientes las posibles
elevaciones de enzimas hepáticas y se suspenderá la administración de didanosina si éstas
aumentan por encima de más de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se considerará la
reanudación del tratamiento solamente en el caso de que los beneficios potenciales superen
claramente los posibles riesgos.

La seguridad y eficacia de Videx no ha sido establecida en pacientes con alteraciones hepáticas
importantes. Los pacientes afectados de hepatitis crónica B o C, cuando son tratados con terapia
antirretroviral de combinación presentan el riesgo de incrementar las reacciones adversas
hepáticas graves y potencialmente fatales. En el caso de terapia antiviral concomitante para el
tratamiento de la hepatitis B o C, se deberá tener en cuenta la información contenida en la Ficha
técnica de estos productos.

Los pacientes con disfunción hepática pre-existente incluyendo hepatitis activa crónica que
presenten un aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia
antirretroviral de combinación deberán ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa

MINISTERIO
evidencia de un empeoramiento en la función hepática de estos pacientes deberá considerarse la
interrupción o discontinuación del tratamiento

Síndrome de Reconstitución Inmune : Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada,
en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta
inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones
clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han
observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral
combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,
infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii.
Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado
con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se
desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el
mecanismo es incompleto. Existe la hipótesis de una posible conexión entre lipomatosis visceral y
los IPs, y la lipoatrofia y los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos
(ITIANs). Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el
tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un
mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada y con
factores relacionados con el fármaco tales como la larga duración del tratamiento antirretroviral y
con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos
físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de
glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se
considere clínicamente apropiado. (véase 4.8 Reacciones adversas).

Niños menores de 3 meses: No existe experiencia clínica suficiente como para recomendar una
pauta de dosificación en niños menores de 3 meses.

Disfunción mitocondrial: estudios in vitro e in vivo han demostrado que los nucleósidos y
análogos de nucleósidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado
casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero y/o tratados con
análogos de nucleósidos posteriormente a su nacimiento. Las reacciones adversas principales que
se encontraron fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia); alteraciones metabólicas
(hiperlactacemia, hiperlipasemia). Estas alteraciones, a menudo son transitorias. Se han notificado
algunos casos de alteraciones neurológicas que aparecieron después de un tiempo de la
administración (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).
Actualmente se desconoce si estas alteraciones neurológicas son permanentes o transitorias.
Aquellos niños expuestos a nucleósidos y análogos de nucleósidos in utero, aunque fueran niños
VIH-negativos, deben ser sometidos a controles clínicos y de laboratorio continuados y debe
investigarse completamente la posible aparición de disfunción mitocondrial en caso de signos o
síntomas pertinentes. Estas investigaciones no afectan a las actuales recomendaciones para el uso
de la terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas con el fin de prevenir la transmisión
vertical del VIH.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con didanosina o cualquier otra terapia
antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la
infección por VIH durante el tratamiento. Estos pacientes deben mantenerse bajo observación por
médicos experimentados en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

MINISTERIO
Interacción con con otros medicamentos: La administración conjunta de didanosina y tenofovir
disoproxil fumarato dio como resultado un aumento en la exposición sistémica a didanosina. Los
pacientes que reciban tenofovir disoproxil fumarato y didanosina deben seguirse cuidadosamente
en cuanto a la aparición de reacciones adversas asociadas a didanosina (ver 4.5. Interacción con
con otros medicamentos y otras formas de interacción y 4.8. Reacciones Adversas).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios específicos de interacción medicamentosa con zidovudina,
estavudina, ranitidina, loperamida, metoclopramida, foscarnet, trimetoprim, sulfametoxazol,
dapsona y rifabutina sin evidencia de interacciones. Basándose en los resultados de un estudio con
ketoconazol, se recomienda que los fármacos que puedan alterarse por la acidez gástrica (ejemplo:
azoles de administración oral, como ketoconazol e itraconazol) se administren al menos 2 horas
antes de la dosis de didanosina.

La administración de didanosina 2 horas antes o junto con ganciclovir se relacionó con un
incremento medio del 111% en el AUC (Área Bajo la Curva) de didanosina en estado de
equilibrio. Se observó una pequeña reducción (21%) en el AUC de ganciclovir en estado de
equilibrio cuando se administró didanosina 2 horas antes que ganciclovir, pero no al administrarse
ambos medicamentos simultáneamente. No se modificó el aclaramiento renal de ninguno de los
medicamentos. Se desconoce si estos cambios están relacionados con alteraciones ya sea en la
seguridad de didanosina o en la eficacia de ganciclovir. No hay evidencia de que didanosina
potencie los efectos mielosupresores de ganciclovir o zidovudina.

La administración concomitante de didanosina con fármacos causantes conocidos de neuropatía
periférica o de pancreatitis puede incrementar el riesgo de estas toxicidades. Los pacientes que
reciben estos fármacos deben ser observados con precaución.

En base a los datos in vitro se ha comprobado que ribavirina puede aumentar los niveles trifosfato
intracelulares de didanosina y aumentar potencialmente el riesgo de reacciones adversas (ver 4.4
y 4.8); por lo tanto y al menos que se disponga de datos clínicos se deberá tener precaución si
estos dos fármacos se administren conjuntamente.

Al igual que con otros productos que contienen componentes antiácidos tales como aluminio y/o
magnesio, Videx polvo no tamponado que se haya reconstituido según se indica con un antiácido
que contenga aluminio y magnesio no deben ingerirse junto a antibióticos tetraciclínicos.
Asimismo, las concentraciones plasmáticas de algunas quinolonas (ej: ciprofloxacino), están
disminuidas por la utilización de antiácidos contenidos en o administrados con Videx. Se
recomienda no administrar medicamentos que pudieran interaccionar con antiácidos, durante las 2
horas siguientes a la toma de Videx polvo no tamponado para solución oral.

Cuando las cápsulas gastrorresistentes de didanosina se administraron 2 horas antes o
conjuntamente con tenofovir disoproxil fumarato, el AUC de didanosina aumentó de media en un
48% y un 60%, respectivamente. El aumento medio en el AUC de didanosina fue del 44% cuando
los comprimidos masticables o dispersables de didanosina 1 hora antes que tenofovir. En ambos
casos, los parámetros farmacocinéticos de tenofovir administrado con una comida ligera
permanecieron inalterados. En este punto, no se puede establecer una recomendación en lo que se
refiere a un ajuste específico de dosis cuando estos fármacos se administran conjuntamente (ver
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

La oxidasa xantina es un enzima involucrado en el metabolismo de la didanosina. Los inhibidores
de la oxidasa xantina, tales como el alopurinol pueden incrementar la exposición a didanosina
cuando se administran juntos y de esta manera aumentar el potencial de las reacciones adversas
asociadas a didanosina. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente, en estos casos
(ver 4.8 Reacciones adversas).
La ingestión de Videx con alimentos altera la farmacocinética de didanosina (ver 5.2 Propiedades
farmacocinéticas).

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo: no existen estudios adecuados y bien controlados en la mujer embarazada y se ignora
si didanosina puede causar lesiones fetales o alterar la capacidad reproductora cuando se
administra durante el embarazo. Se ha notificado acidosis láctica (ver apartado 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo), en ocasiones fatal, en mujeres embarazadas que recibieron la
combinación de didanosina y estavudina, con o sin otro tratamiento antirretroviral. Hasta que se
disponga de datos adicionales, la administración de didanosina durante el embarazo sólo debe
considerarse si está claramente indicado y el potencial beneficio supera el posible riesgo.

Los estudios teratológicos realizados en ratas y conejos no evidenciaron efectos embriotóxicos,
fetotóxicos ni teratogénicos. Un estudio realizado en ratas demostró que didanosina y/o sus
metabolitos se transfieren al feto a través de la placenta.

Lactancia: se ignora si didanosina se excreta en la leche materna. Se recomienda que las mujeres
en tratamiento con didanosina no lacten debido a las posibles reacciones adversas graves en los
lactantes.

Didanosina fue levemente tóxica para las ratas madres y las crías durante la fase intermedia y
final de la lactancia (disminución de la ingesta alimenticia y de la ganancia de peso) a dosis de
1.000 mg/Kg/día, pero el desarrollo físico y funcional de las camadas posteriores no se alteró. Un
estudio posterior demostró que tras la administración oral, didanosina y/o sus metabolitos se
excretaban en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Adultos: la mayoría de los efectos adversos graves observados reflejan en general la evolución
clínica de la infección por VIH.

En los datos preliminares recogidos de los regímenes en monoterapia, no se observaron problemas
de seguridad diferentes en comparación con lo datos del régimen triple presentados a
continuación. Los estudios comparativos entre Videx administrado una vez al día y Videx
administrado dos veces al día no mostraron diferencias significativas en la incidencia de
pancreatitis y de neuropatía periférica.

La pancreatitis, que en algunos casos puede ser fatal, se ha notificado en un <1% de los pacientes tratados con Videx cápsulas gastrorresistentes; los pacientes con la enfermedad por VIH avanzada o historial de pancreatitis pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis.

Se han asociado síntomas neurológicos periféricos (8%) con Videx.

MINISTERIO
Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con
deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones
oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con
una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de
grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia
de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia y
hiperlactacidemia (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En un estudio abierto (estudio -148), en 482 pacientes tratados con Videx comprimidos más
estavudina y nelfinavir, y en un estudio clínico (estudio -152) que evaluaba Videx cápsulas
gastrorresistentes como parte de un régimen triple en 255 adultos naive infectados por VIH, se
notificaron las siguientes reacciones adversas (de moderadas a severas), que aparecieron con una
frecuencia de 2% y que se consideraron posiblemente relacionadas con el régimen de estudio,
en base al criterio del investigador:

Trastornos del sistema nervioso:
Comunes: síntomas neurológicos periféricos (incluyendo neuropatía), cefalea
Trastornos gastrointestinales:
Muy comunes: diarrea
Comunes: náuseas, vómitos, dolor abdominal
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
Comunes: erupción cutánea
Trastornos generales:
Comunes: fatiga

Anomalías de laboratorio:
Las anomalías de laboratorio (de grado 3 a 4) notificadas en los estudios -148 (comprimidos) y –
152 (cápsulas gastrorresistentes) incluyeron aumento de la lipasa en un 7 % y 5%
respectivamente, aumento de ALT en un 3% y 6 % respectivamente, aumento de AST en 3% y 5
% respectivamente, incremento de ácido úrico en el 2 % de los pacientes en ambos estudios y un
incremento de bilirrubina de 1% y < 1% respectivamente, de los pacientes. En ambos estudios, 148 y 152 se comunicó una neutropenia (de grado 3-4) en el 2% de los pacientes, anemia en < 1% y 1 % en los estudios 148 y 152, respectivamente y trombocitopenia en 1% y < 1 % de los pacientes respectivamente.

Niños: los datos de seguridad en niños fueron generalmente similares a los observados en adultos.
Se ha observado una mayor hematotoxicidad con la combinación con zidovudina con relación a la
monoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambios retinianos o del
nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas. Se recomienda realizar en
los niños en tratamiento con didanosina exámenes retinianos bajo dilación cada 6 meses o si se
produce un cambio en la visión.
Post-comercialización:
Con la utilización de análogos de nucleósido se han notificado casos de acidosis láctica, en
ocasiones fatal, generalmente asociados con hepatomegalia severa y esteatosis hepática (ver 4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Se han identificado las siguientes reacciones (de raras a muy raras en frecuencia) durante la
comercialización de Videx:

MINISTERIO
Trastornos generales y condiciones en el punto de administración: astenia, escalofríos y
fiebre, dolor
Trastornos gastrointestinales: flatulencia, aumento de la glándula paratiroidea, sequedad de
boca.
Trastornos del metabolismo y nutrición: acidosis láctica, anorexia, diabetes mellitus,
hipoglucemia, hiperglucemia.
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: alopecia.
Trastornos hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, fallo hepático.
Infecciones e infestaciones: sialoadenitis
Trastornos de los sistemas linfático y sanguíneo: anemia, leucopenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario: reacción anafiláctica
Trastornos oculares: sequedad ocular, despigmetación de la retina, neuritis óptica
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: mialgia (con o sin aumento de la
creatinin fosfoquinasa), rabdomiolisis incluyendo fallo renal agudo y hemodiálisis, artralgia,
miopatía.
Investigaciones: aumento/ dato anormal de amilasa sérica, fosfatasa alcalina y creatinin
fosfoquinasa.

4.9 Sobredosificación

No se conoce antídoto para la sobredosis por didanosina. Los estudios iniciales, en los que se
administró didanosina a dosis diez veces superiores a las recomendadas, indican que las
complicaciones que cabe esperar de una sobredosis serán secundarias a la hiperuricemia o,
posiblemente, a disfunción hepática.

Didanosina no es dializable por diálisis peritoneal, aunque existe un cierto aclaramiento por
hemodiálisis. (La fracción libre de didanosina durante una sesión de diálisis media de 3 ó 4 horas
fue aproximadamente del 20-35% de la dosis presente en el organismo al inicio de la diálisis.)

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa: ATC Código:J05AF02

Didanosina (2´,3´-dideoxiinosina) es un inhibidor de la replicación in vitro del VIH en cultivo de
células humanas y líneas celulares. Tras su entrada en la célula, didanosina se convierte
enzimáticamente en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. En la
replicación de los ácidos nucleicos víricos, la incorporación de este 2′,3′-dideoxinucleósido
impide la extensión de la cadena, inhibiendo la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el dATP por la
fijación del enzima a su lugar de acción, impidiendo la síntesis de DNA provírico.

No se ha establecido la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a didanosina y la
respuesta clínica al tratamiento. De modo similar, los resultados de los estudios de sensibilidad in
vitro varían en gran manera y no se han demostrado métodos para establecer las respuestas
virológicas.

Utilizando la forma de comprimidos, el efecto de la administración de Videx administrado dos
veces al día, en monoterapia o en combinación con zidovudina, se ha evaluado en varios ensayos
clínicos controlados y randomizados (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Estos
estudios confirmaron que el tratamiento con Videx comprimidos, tanto en monoterapia como en
combinación con zidovudina, reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad y muerte por el
VIH, cuando se compara con zidovudina en monoterapia en pacientes infectados por el VIH,
incluyendo adultos sintomáticos y asintomáticos con recuento de CD4 < 500 células/mm3 y niños con evidencia de inmunosupresión. La principal demostración de los beneficios clínicos de didanosina se ha realizado mediante el ensayo ACTG 175 con la formulación de comprimidos tamponados de Videx administrados dos veces al día (BID). Este estudio demostró que, ocho semanas de tratamiento con zidovudina, Videx comprimidos dos veces al día o Videx comprimidos dos veces al día más zidovudina disminuye el RNA plasmático del VIH en 0,26, 0,65 y 0,93 log10 copias/ml, respectivamente. En el establecimiento de una triterapia, la combinación de Videx (200 mg) BID más estavudina e indinavir se comparó frente a zidovudina más lamivudina e indinavir en un estudio abierto aleatorio (START II, n=205) a lo largo de 48 semanas de tratamiento, los resultados estuvieron a favor del brazo de Videx. Sin embargo, no se puede establecer una conclusión formal sobre la equivalencia de los dos regímenes.

Ya que didanosina muestra una semivida intracelular muy larga (>24 horas), lo que permite la
acumulación de su entidad ddATP farmacológicamente activa durante períodos prolongados de
tiempo, la administración de la dosis diaria total de Videx en un régimen de una vez al día (QD)
ha sido evaluada en estudios clínicos.

Se han realizado varios estudios clínicos con Videx comprimidos administrado una vez al día
(QD), incluyendo los siguientes:
En el establecimiento de una triterapia, el estudio abierto -147 demostró que, en la mayoría de los
pacientes asintomáticos (n=123) que se mantuvieron estables en su primer régimen de triterapia
conteniendo Videx BID, el cambio a una triterapia similar con Videx QD no impactó a corto
plazo (24 semanas) sobre eficacia antiviral existente.
El estudio abierto aleatorio -148 (n=756) comparó Videx QD más estavudina y nelfinavir frente a
zidovudina más lamivudina y nelfinavir. Después de 48 semanas de tratamiento, los resultados
fueron favorables al brazo de zidovudina (BID), lamivudina y nelfinavir, en comparación con el
brazo de Videx (QD), estavudina y nelfinavir, en términos de proporción de pacientes con carga
viral detectable (la proporción de pacientes con copias de ARN de VIH < 400 copias/ml fue el 53% para el brazo con Videx y 62% para el comparador) Sin embargo, no puede llegarse a conclusiones formales sobre este estudio debido a aspectos metodológicos.

La evidencia actual indica que la incidencia de resistencia a didanosina es un suceso infrecuente y
que la resistencia generada lo es en grado moderado. Se han seleccionado in vivo cultivos
resistentes a didanosina y se han asociado con cambios de genotipo específicos en la región del
codon de la transcriptasa inversa (codones L74V (más prevalente), K65R, M184V y
T69S/G/D/N). Los cultivos clínicos que mostraron un descenso en la susceptibilidad incluyeron
una o más mutaciones asociadas a didanosina. Los virus mutantes que contenían la sustitución
L74V mostraron un descenso en la virulencia y estos mutantes revirtieron rápidamente al tipo
salvaje en ausencia de didanosina. La resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la
proteasa o inhibidores de la trasncriptasa inversa no análogos de nucleósidos es improbable. Se ha
observado resistencia cruzada entre didanosina e inhibidores de la trasncriptasa inversa análogos
de nucleósidos en cultivos que contenían mutaciones multirresistentes tales como Q151M y
T69S-XX (una sustitución de aminoácido con una inserción de 2-aminoácido) y mutaciones
asociadas a análogos de nucleósido múltiples (NAMs).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Adultos:

Absorción: Didanosina es rápidamente degradada a pH ácido. Por ello, todas las formulaciones
orales excepto las cápsulas duras gastrorresistentes deberán contener o ser administradas junto
con agentes tampon. La administración de didanosina con alimentos produce una disminución
significativa (aproximadamente del 50%) de la biodisponibilidad. Videx debe administrarse al
menos 30 minutos antes de la ingesta de alimentos. Un estudio realizado en 10 pacientes VIH
seropositivos asintomáticos, demostró que la administración de Videx en comprimidos de 30
minutos a 1 hora antes de la ingesta, no producía cambios significativos en la biodisponibilidad de
la didanosina comparado con la administración postprandial. La administración de los
comprimidos 1 a 2 horas después de la ingesta se relacionó con un descenso del 55% en los
valores de Cmax y AUC, comparable con el descenso observado cuando la formulación se
administró inmediatamente después de la ingesta.

Distribución: El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l,
sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de
didanosina en líquido cefalorraquídeo (LCR) tras una hora de infusión alcanza, por término
medio, el 21% del nivel plasmático simultáneo.

Biotransformación: El metabolismo de didanosina en el hombre no se ha evaluado. Sin embargo,
en base a los estudios en animales, se presume que sigue la misma vía responsable de la
eliminación de las purinas endógenas.

Eliminación: La vida media de eliminación tras la administración IV de didanosina es de 1,4
horas, aproximadamente. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total
(800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es
responsable de la eliminación renal de didanosina. La recuperación urinaria de didanosina es de
aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. No hay evidencia de
acumulación de didanosina tras su administración, por vía oral durante 4 semanas.

Niños:

Absorción: La variabilidad en la cantidad de didanosina absorbida en niños es mayor que en
adultos. La biodisponibilidad absoluta de didanosina administrada por vía oral fue
aproximadamente del 36% tras la primera dosis, y del 47% en estado de equilibrio.

Distribución: El nivel de didanosina en LCR alcanza el 46% del nivel plasmático simultáneo tras
la administración IV de dosis de 60 ó 90 mg/m2 y dosis equivalentes de 120 ó 180 mg/m2 por vía
oral. Se detectaron concentraciones medibles de didanosina en LCR hasta 3,5 horas después de su
administración.

Eliminación: La vida media de eliminación, tras la administración IV de didanosina, es de
aproximadamente 0,8 horas. El aclaramiento renal representa aproximadamente un 59% del
aclaramiento corporal total (315 ml/min/m2), indicando que las vías renal y no renal están
implicadas en la eliminación. Después del tratamiento oral, la recuperación urinaria de didanosina
es de aproximadamente, un 17% de la dosis. No hay evidencia de acumulación de didanosina tras
la administración oral durante un período de 26 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

MINISTERIO
En estudios de toxicidad aguda realizados en ratón, rata y perro, la dosis letal mínima fue superior
a 2000 mg/Kg, que equivale a aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada en
humanos.

Toxicidad a dosis repetidas: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas orales revelaron la
existencia de toxicidad dosis-limitante en el músculo esquelético de los roedores (pero no en
perros), tras un tratamiento prolongado (>90 días) con dosis de didanosina de aproximadamente
1,2-12 veces la dosis calculada para humanos. Además, en estudios con dosis repetidas realizados
en perros y ratas, se observaron leucopenia y trastornos gastrointestinales (heces blandas, diarrea)
con dosis de aproximadamente 5-14 veces la dosis máxima en humanos.

Carcinogenicidad: En estudios de carcinogenicidad, se han observado alteraciones no
neoplásicas que incluyeron miopatía del músculo esquelético, alteraciones hepáticas y una
exacerbación de la aparición de cardiomiopatía espontánea relacionado con la edad.
Se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en rata y ratón durante 22 y 24 meses,
respectivamente. No se observaron neoplasias relacionadas con el fármaco en ningún grupo de
ratones tratados con didanosina, durante o al final del período de dosificación. A dosis elevadas,
se observó en ratas hembra un incremento estadísticamente significativo de granulomas, y de
fibrosarcomas subcutáneos y sarcomas histiocíticos en ratas macho. Asimismo, se observaron
hemangiomas en ratas macho que recibieron dosis elevadas e intermedias de didanosina. La
relación con el fármaco y la relevancia clínica de estos hallazgos estadísticos no están definidas.

Genotoxicidad: Los resultados de los estudios de genotoxicidad sugieren que la didanosina no es
mutagénica a dosis biológica y farmacológicamente relevantes. En estudios realizados in vitro a
concentraciones significativamente elevadas, los efectos genotóxicos de didanosina fueron
similares en magnitud, a los observados con nucleósidos naturales del ADN.

Reproducción: didanosina no disminuyó la capacidad reproductora en estudios realizados en
ratas machos y hembras, que recibieron dosis diarias de hasta 1.000 mg/Kg/día de didanosina
previamente y durante el apareamiento, gestación y lactancia. Didanosina no produjo efectos
tóxicos en un estudio de reproducción perinatal y postnatal, en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Relación de excipientes

Ninguno.

6.2 Incompatibilidades:

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.
La reconstitución de Videx solución/mezcla antiácido es estable 30 días almacenada a
temperaturas de 2-8º C (en nevera). Desechar la solución no usada pasados 30 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperaturas superiores a 30ºC.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frasco redondo de vidrio tipo III con cierre hermético de seguridad ( 237 ml ).

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Modo de preparación:

Antes de su administración, el polvo debe reconstituirse según se indica a continuación, lo que
incluye el uso de un antiácido conteniendo hidróxido de magnesio [Mg(OH)2] y hidróxido de
aluminio [Al(OH)3] u óxido de aluminio (Al2O3) como principales agentes tampon, hasta una
concentración final de 10 mg/ml ó 5 mg/ml. Los antiácido comerciales disponibles aptos para usar
se pueden clasificar en tres grupos (A, B, C) en base a su concentración de Mg(OH)2 y Al(OH)3 /
Al2O3, según se indica en la tabla siguiente.
Para determinar si el antiácido es apto para usar, se deben seguir los pasos abajo indicados:
1. Determinar la cantidad de Mg(OH)2 y Al(OH)3 / Al2O3 por 5 ml del antiácido comercial.
2. Establecer a que grupo de antiácido pertenece siguiendo las instrucciones en la tabla (*)
de izquierda a derecha.

Si los niveles de Mg(OH)2 y Al(OH)3 del antiácido no están dentro de los rangos indicados en
la tabla, ese antiácido NO DEBE SER UTILIZADO. Una excepción son los antiácidos que
contienen 200 mg de Mg(OH)2 y 175 mg de Al(OH)3 por 5 ml, los cuales pueden ser considerados
en el grupo B de los antiácidos para la preparación ya que el perfil del ensayo in vitro de la
reacción de neutralización ácida da un resultado aceptable.

Si el antiácido contiene la Entonces, el antiácido necesita Si el Al(OH)3 está dentro del
siguiente cantidad de Hidróxido contener Hidróxido de aluminio rango de la lista, encontrar en
de magnesio [Mg(OH)2] (*) [Al(OH)3] dentro de los esta columna el procedimiento

Cantidad (mg) por 5 ml Cantidad (mg) por 5 ml Grupo antiácido
400 400 a 900 A
350 425 a 900 A
300 450 a 900 A

250 200 a 450 B
200 213 a 450 B
150 225 a 450 B

125 100 a 225 C
100 107 a 225 C
75 113 a 225 C

(*) Antiácidos con cantidades de [Mg(OH)2] entre los valores de la lista son aceptables siempre
que la cantidad mínima de [Al(OH)3] se ajuste proporcionalmente al grupo antiácido
correspondiente.
Los siguientes ejemplos se incluyen para aclarar la situación:

MINISTERIO
· Si la cantidad de Mg(OH)2 es 325 mg y el contenido de Al(OH)3 en el antiácido es adecuado,
el antiácido pertenece al grupo A. La cantidad mínima de Al(OH)3 necesaria se calcula como
sigue: cada disminución de 1 mg en Mg(OH)2 requerirá un incremento mínimo de 0.5 mg en
Al(OH)3. En este ejemplo la disminución de 75 mg en Mg(OH)2, de 400 mg a 325 mg
requiere un incremento mínimo de 37.5 mg (aproximadamente 38 mg) de Al(OH)3. Por lo
tanto, la cantidad necesaria de Al(OH)3 es un mínimo de 438 mg. El nuevo rango en este caso
sería : 438 mg a 900 mg.
· Si la cantidad de Mg(OH)2 es 175 mg y el contenido de Al(OH)3 en el antiácido es adecuado,
el antiácido pertenece al grupo B. La cantidad mínima de Al(OH)3 necesaria se calcula como
sigue: cada disminución de 1 mg en Mg(OH)2 requerirá un incremento mínimo de 0.25 mg en
Al(OH)3. En este ejemplo la disminución de 75 mg en Mg(OH)2, de 250 mg a 175 mg
requiere un incremento mínimo de 18.75 mg (aproximadamente 19 mg) de Al(OH)3. Por lo
tanto, la cantidad necesaria de Al(OH)3 es un mínimo de 219 mg. El nuevo rango en este caso
sería : 219 mg a 450 mg.
· Si la cantidad de Mg(OH)2 es 85 mg y el contenido de Al(OH)3 en el antiácido es adecuado,
el antiácido pertenece al grupo C. La cantidad mínima de Al(OH)3 necesaria se calcula como
sigue: cada disminución de 1 mg en Mg(OH)2 requerirá un incremento mínimo de 0.25 mg en
Al(OH)3. En este ejemplo la disminución de 40 mg en Mg(OH)2, de 125 mg a 85 mg requiere
un incremento mínimo de 10 mg de Al(OH)3. Por lo tanto, la cantidad necesaria de Al(OH)3
es un mínimo de 110 mg. El nuevo rango en este caso sería : 110 mg a 225 mg.
(**) La tabla también puede ser utilizada para antiácidos que contengan óxido de aluminio
(Al2O3) utilizando la siguiente proporción: 1 mg de Al2O3 equivale a 1.53 mg de Al(OH)3.

Los procedimientos para preparar las mezclas finales para administrar son diferentes para cada
grupo de antiácidos:

Procedimiento A (para antiácidos del grupo A):
Antes de la administración, el polvo debe reconstituirse con agua purificada hasta una
concentración inicial de didanosina de 20 mg/ml y la solución resultante debe mezclarse
inmediatamente con un antiácido hasta una concentración final de 10 mg/ml de didanosina tal y
como se indica a continuación:

Añadir 200 ml de agua purificada a los 4 g de didanosina polvo en el frasco hasta una
concentración inicial de 20 mg/ml.
Inmediatamente mezclar una parte de la solución de 20 mg/ml con una parte del antiácido hasta
obtener una concentración final de 10 mg/ml. Dispensar en un frasco individual de vidrio o
plástico (HDPE, PET o PETG) de tamaño adecuado y con cierre hermético de seguridad a prueba
de niños.

Procedimiento B (para antiácidos del grupo B):
Concentración final de 10 mg/ml: antes de la administración, reconstituir el polvo
DIRECTAMENTE con antiácidos del grupo B tal y como se indica a continuación:

Añadir 400 ml del antiácido en dos porciones de 200 ml a los 4 g de didanosina polvo en el
frasco. Agitar bien el contenido despues de cada adición de 200 ml y transferir cada porción a un
frasco individual de vidrio o plástico (HDPE, PET o PETG) de tamaño adecuado y con cierre
hermético de seguridad a prueba de niños.

Procedimiento C (para antiácidos del grupo C):
Debido al gran volumen de antiácido que se necesitaría, se recomienda administrar el formato de
2 g con los antiácidos del grupo C (ver la Ficha Técnica de Videx 2 g polvo para solución oral).

MINISTERIO
Para procedimientos A, B y C: se debe instruir al paciente sobre la necesidad de agitar
completamente la mezcla de didanosina/antiácido antes de su administración y que la mezcla se
debe conservar en su envase perfectamente cerrado a 2-8 ºC (en nevera). La mezcla es estable
durante 30 días solamente y toda porción no utilizada pasado ese tiempo debe desecharse.

7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL

---

DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN.

BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.
C/ Almansa, 101
28040-MADRID

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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62.354

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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17 DE MARZO DE 1999/26 DE SETIEMBRE DE 2002

10. FECHA DE LAREVISIÓN DEL TEXTO Febrero 2005