VIREAD 245MG 30 COMP CUB PELICULAR

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	TENOFOVIR
Código Nacional:	818435
Código Registro:	1200001
Nombre de presentación:	VIREAD 245MG 30 COMP CUB PELICULAR
Laboratorio:	GILEAD SCIENCIES INTERNATIONAL LTD.
Fecha de autorización:	2002-02-25
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2002-02-25

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Viread 245 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de
fumarato), equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato ó 136 mg de tenofovir.

Excipiente(s):

Cada comprimido contiene 153,33 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de
excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color azul claro, en forma de almendra, marcados en una de
las caras con «GILEAD» y «4331» y en la otra con «300».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Infección por VIH-1: Viread está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el
tratamiento de adultos mayores de 18 años infectados por el VIH-1.

La demostración del beneficio de Viread en pacientes infectados por VIH-1 se basa en los resultados
de un ensayo en pacientes naive, incluyendo pacientes con una carga viral alta (> 100.000 copias/ml) y
de ensayos en los cuales Viread se añadió al tratamiento base estable, (principalmente terapia triple) en
pacientes previamente tratados con fármacos antirretrovirales que experimentaron fallo virológico
temprano (< 10.000 copias/ml, teniendo la mayoría de los pacientes < 5.000 copias/ml).

La elección de Viread como tratamiento antirretroviral en pacientes con infección por VIH-1
pretratados debe basarse en la prueba de resistencia viral del paciente y/o el historial de tratamiento de
los pacientes.

Infección por hepatitis B: Viread está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos
con enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, con niveles
plasmáticos de alanina aminotransferasa (ALT) elevados de forma continuada y evidencia histológica
de inflamación activa y/o fibrosis.

Esta indicación se basa en las respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica
principalmente en pacientes adultos que no han sido previamente tratados con nucleósidos, con
hepatitis B crónica HBeAg positivo y en pacientes con HBeAg negativo con función hepática
compensada.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el
VIH y/o en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

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En circunstancias excepcionales, en pacientes que tienen una especial dificultad para tragar, se puede
administrar Viread deshaciendo el comprimido en al menos 100 ml de agua, zumo de naranja o zumo
de uva.

Adultos: La dosis recomendada para el tratamiento del VIH o para el tratamiento de la
hepatitis B crónica es de 245 mg (un comprimido), administrado una vez al día por vía oral,
acompañado de alimentos.

Hepatitis B crónica: No se conoce la duración óptima del tratamiento. Puede considerarse la
interrupción del tratamiento en los siguientes casos:

– En pacientes HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos durante
6 ­ 12 meses después de que se confirme la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y
pérdida del DNA del VHB, con detección de anti­HBe) o hasta la seroconversión de HBs o si
se produce una pérdida de eficacia (ver apartado 4.4). Los niveles de ALT y de DNA del VHB
en suero deben medirse regularmente tras la interrupción del tratamiento para detectar cualquier
recaída virológica posterior.

– En pacientes HBeAg negativo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la
seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Cuando el
tratamiento se prolongue durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para
confirmar que continuar con la terapia seleccionada es adecuado para el paciente.

Pacientes pediátricos: Viread no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la
escasez de datos sobre seguridad y eficacia (ver apartado 5.2).

Ancianos: No hay datos disponibles en base a los cuales hacer una recomendación de la dosis en
pacientes mayores de 65 años (ver apartado 4.4).

Insuficiencia renal: Tenofovir se elimina por excreción renal y la exposición a tenofovir aumenta en
pacientes con insuficiencia renal. Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de tenofovir
disoproxil fumarato en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de
creatinina < 50 ml/min) y no se han evaluado los datos de seguridad a largo plazo para pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min). Por tanto, en pacientes con insuficiencia renal, sólo debe utilizarse tenofovir disoproxil fumarato si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales. Se recomienda ajustar el intervalo de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min): Datos limitados de ensayos
clínicos apoyan la administración una vez al día de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con
insuficiencia renal leve.

Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min): Se recomienda la
administración de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) cada 48 horas, según el
modelado de datos farmacocinéticos obtenidos tras la administración de dosis única en sujetos no
infectados por VIH ni por VHB con diferentes grados de insuficiencia renal, incluyendo enfermedad
renal en fase terminal que requiere hemodiálisis, aunque esta recomendación no ha sido confirmada en
ensayos clínicos. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser
cuidadosamente monitorizadas en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis: No se pueden realizar los ajustes de dosis adecuados debido a la falta de comprimidos de otras dosis, por tanto no se recomienda el uso en este grupo de pacientes. Si no existe un tratamiento alternativo disponible, pueden ampliarse los intervalos de dosis, del siguiente modo:

Insuficiencia renal grave: Pueden administrarse 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de
fumarato) cada 72­96 horas (dos veces por semana).

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Pacientes en hemodiálisis: Pueden administrarse 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de
fumarato) cada 7 días tras completar una sesión de hemodiálisis*.

Estos ajustes de dosis no han sido confirmados en ensayos clínicos. Las simulaciones sugieren que
ampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría dar como resultado un incremento de la
toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y
la función renal deben ser cuidadosamente monitorizadas (ver secciones 4.4 y 5.2).

* Generalmente, una dosis semanal asumiendo que se realizan 3 sesiones de hemodiálisis por semana
de aproximadamente 4 horas de duración cada una o después de 12 horas acumulativas de
hemodiálisis.

No pueden darse recomendaciones de dosis para pacientes que no están en hemodiálisis con
aclaramiento de creatinina < 10 ml/min.

Insuficiencia hepática: No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática
(ver secciones 4.4 y 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento con Viread, se debe efectuar un seguimiento cuidadoso en pacientes
con hepatitis B crónica con o sin coinfección por VIH, para descartar un empeoramiento de la hepatitis
(ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales: Tenofovir disoproxil fumarato no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años ni
mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener disminuida la función
renal, por lo cual se debe extremar la precaución en el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato
de pacientes de edad avanzada (ver más abajo).

A todos los pacientes infectados por VHB se les debe ofrecer la posibilidad de que les realicen un
análisis de anticuerpos de HIV antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato (ver
Coinfección con VIH-1 y hepatitis B).

Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que tenofovir disoproxil fumarato evite el
riesgo de transmisión de VIH o VHB por contacto sexual o contaminación por sangre. Se deberán
seguir tomando las precauciones apropiadas.

Viread contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de
lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de
glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. .

Coadministración de con otros medicamentos:
– Viread no debe administrarse junto con ningún otro medicamento que contenga tenofovir
disoproxil fumarato (Truvada o Atripla).
– Viread tampoco debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxil.
– No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y
didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina
produce un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede
aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver apartado 4.5). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, algunos de los
cuales provocaron la muerte. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y
didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el

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recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa
el nivel de didanosina fosforilada (activa). La administración de una dosis menor de
didanosina, 250 mg, junto con tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con un elevado
número de casos de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el
tratamiento de la infección por VIH-1.

Triple terapia con análogos de nucleósidos/nucleótidos: Se ha notificado una elevada proporción de
fallos virológicos y de aparición de resistencias en estadios tempranos en pacientes con VIH cuando se
administró tenofovir disoproxil fumarato junto con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y
didanosina administrados en régimen de una vez al día.

Función renal: Tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Debido al uso de tenofovir
disoproxil fumarato en la práctica clínica se han notificado casos de fallo renal, insuficiencia renal,
elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo Síndrome de Fanconi) (ver apartado 4.8).

La seguridad renal de tenofovir sólo se ha estudiado de forma muy limitada en pacientes con
insuficiencia renal (CrCl < 80 ml/min).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el
tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato y que también se monitorice la función renal
(aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) cada cuatro semanas durante el primer año, y después
cada tres meses. En pacientes con riesgo de insuficiencia renal, incluyendo pacientes que hayan
experimentado previamente acontecimientos renales mientras recibían adefovir dipivoxil, se debe
considerar una monitorización más frecuente de la función renal.

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis: Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con alteración de la función renal. Por tanto, sólo debe utilizarse tenofovir disoproxil fumarato si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales. No se recomienda el uso de tenofovir en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Si no se dispone de un tratamiento alternativo, se debe ajustar el intervalo de dosis y realizar un cuidadoso seguimiento de la función renal (ver secciones 4.2 y 5.2).

Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que este recibiendo tenofovir disoproxil fumarato, se debe repetir en una semana la evaluación de la función renal, incluyendo la medición de la concentración de glucosa y potasio en sangre y de glucosa en orina (ver apartado 4.8, tubulopatía proximal). Asimismo, se debe considerar la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con una disminución del aclaramiento de creatinina a < 50 ml/min o con una disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato con el uso concomitante o reciente de fármacos
nefrotóxicos (p. ej. aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina,vancomicina,
cidofovir o interleucina-2). Si el uso concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y fármacos
nefrotóxicos es inevitable, se debe controlar semanalmente la función renal.

Tenofovir disoproxil fumarato no se ha evaluado clínicamente en pacientes que reciben medicamentos
que se eliminan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte del transportador de
aniones orgánicos humanos (TAOh) 1 y 3 ó MRP 4 (p. ej., cidofovir, un conocido medicamento
nefrotóxico). Estas proteínas del transportador renal pueden ser responsables de la secreción tubular y
en parte de la eliminación renal de tenofovir y cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de estos
medicamentos que se eliminan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte TAOh 1
y 3 ó MRP 4 debería modificarse en caso de ser coadministrados. A menos que sea absolutamente
necesario, no se recomienda el uso concomitante de ambos medicamentos que se eliminan por la
misma vía renal, pero en caso de que tal uso sea inevitable se debe controlar la función renal
semanalmente (ver apartado 4.5).

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Efectos sobre los huesos: En pacientes infectados por VIH, en un ensayo clínico controlado de
144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con
lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad
mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo
tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidad mineral ósea de la columna
vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a
las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamente
mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia
de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. Si hay sospechas de
anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Insuficencia hepática: Se está estudiando la seguridad de tenofovir en pacientes con enfermedad
hepática descompensada. Por ahora, la seguridad en esta población de pacientes no ha sido
completamente evaluada.

No hay datos disponibles de seguridad y eficacia en pacientes con trasplante hepático.

Exacerbaciones de la hepatitis:
Brotes durante el tratamiento: Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son
relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios de la ALT sérica. Tras el inicio
del tratamiento antiviral, los niveles séricos de ALT pueden aumentar en algunos pacientes mientras
que los niveles séricos de DNA del VHB pueden disminuir (ver apartado 4.8). Entre los pacientes
tratados con tenofovir, las exacerbaciones durante el tratamiento ocurrieron típicamente tras
4-8 semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos incrementos en
la ALT sérica generalmente no van acompañados por un aumento de las concentraciones de bilirrubina
sérica ni descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de
descompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis, y por tanto deben ser cuidadosamente
monitorizados durante el tratamiento.

Brotes después de interrumpir el tratamiento: También se ha notificado exacerbación aguda de la
hepatitis en pacientes que habían interrumpido el tratamiento de la hepatitis B. Las exacerbaciones
post-tratamiento se asocian habitualmente con aumentos en los niveles de DNA del VHB, y en la
mayoría de casos parecen ser autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves,
incluyendo muertes. La función hepática debe ser monitorizada a intervalos repetidos mediate
seguimiento tanto clínico como de laboratorio durante al menos 6 meses tras la interrupción del
tratamiento de la hepatitis B. Si es adecuado, se deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de
la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda
interrumpir el tratamiento ya que la exacerbación de la hepatitis post-tratamiento puede provocar una
descompensación hepática.

Los brotes hepáticos son especialmente graves, y a veces pueden provocar la muerte, en pacientes con
enfermedad hepática descompensada.

Coinfección con hepatitis C o D: No hay datos sobre la eficacia de tenofovir en pacientes coinfectados
con virus de la hepatitis C o D.

Coinfección con VIH-1 y hepatitis B: Debido al riesgo de desarrollo de resistencias del VIH, tenofovir
disoproxil fumarato sólo debe utilizarse como parte de un régimen antirretroviral combinado adecuado
en pacientes coinfectados por VIH/VHB. Pacientes con disfunción hepática preexistente incluyendo
hepatitis crónica activa tienen una frecuencia aumentada de anormalidades de la función hepática
durante la terapia antirretroviral combinada y deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticas
habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la función hepática en dichos pacientes, se debe
considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los
aumentos de ALT pueden ser parte del aclaramiento del VHB durante el tratamiento con tenofovir, ver
más arriba Exacerbaciones de la hepatitis.

Acidosis láctica: Se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosis
hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. Los datos preclínicos y clínicos disponibles sugieren
que el riesgo de acidosis láctica, un efecto clásico de los análogos nucleósidos, es bajo para tenofovir
disoproxil fumarato. Sin embargo, como tenofovir estructuralmente está relacionado con los análogos
de nucleósidos, el riesgo no puede ser excluido. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática)
incluyen síntomas digestivos benignos (nauseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico,
pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o
síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica tiene una alta mortalidad y
puede asociarse con pancreatitis, fallo hepático o fallo renal. Generalmente la acidosis láctica aparece
después de pocos o varios meses de tratamiento.

Se debe interrumpir el tratamiento con análogos de nucleósidos si aparece hiperlactatemia sintomática
y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva, o rápidas elevaciones de los niveles de
aminotransferasas.

Se debe tener precaución cuando se administran análogos de nucleósidos a pacientes (sobre todo
mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgos conocidos de enfermedades
del hígado o esteatosis hepática (incluyendo ciertos productos medicinales y alcohol). Pueden
constituir un grupo especial de riesgo los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con alfa
interferón y ribavirina.

Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente.

Lipodistrofia (lipoatrofia/lipomatosis): En pacientes infectados por VIH, la terapia antirretroviral
combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia). Actualmente se
desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el
mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis
visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de
lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con
el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos
asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa.
Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de
ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Tenofovir está estructuralmente relacionado con los análogos de nucleósidos por lo que el riesgo de
lipodistrofia no puede ser excluido. Sin embargo, los datos clínicos a 144 semanas en pacientes naive
infectados por VIH indican que el riesgo de lipodistrofia fue menor con tenofovir disoproxil fumarato
que con estavudina cuando fue administrado con lamivudina y efavirenz.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de
nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción
mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Las
principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),
trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudo transitorias.
Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión,
comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o
permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los
niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o
síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos
hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral
en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en
pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un

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empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras
semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos
relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas
generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier
síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección
avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),
aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de
alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes
que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para
moverse.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

En base a los resultados de experimentos in vitro y a la ruta conocida de eliminación de tenofovir, el
potencial de interacciones entre tenofovir y con otros medicamentos, mediadas por CYP450, es escaso.

Uso concomitante no recomendado:
Viread no debe administrarse con ningún otro medicamento que contenga tenofovir disoproxil
fumarato (Truvada o Atripla).

Viread tampoco debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxil.

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y
didanosina (ver apartado 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que tenofovir es eliminado principalmente por los
riñones, la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reducen la
función renal o compiten por la secreción tubular activa mediante proteínas de transporte TAOh 1,
TAOh 3 ó MRP 4 (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de tenofovir
y/o de con otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato si en la actualidad o recientemente se está
administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a,
aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o
interleucina-2 (ver apartado 4.4).

Dado que tacrolimus puede afectar a la función renal, se recomienda realizar un cuidadoso
seguimiento cuando se administre de forma conjunta con tenofovir disoproxil fumarato.

Otras interacciones
Las interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato e inhibidores de la proteasa y fármacos
antirretrovirales distintos a los inhibidores de la proteasa se incluyen a continuación en la Tabla 1 (el
aumento está indicado como «»; la disminución, como «»; la ausencia de cambios, como «»; la
administración dos veces al día, como «c/12 h», y la administración una vez al día, como «c/24 h»).

Tabla 1: Interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato y con otros medicamentos

Medicamento por áreas Efectos sobre las concentraciones de Recomendación relativa a
terapéuticas medicamento la administración
(dosis en mg) Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, concomitante con
ANTIINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: No se recomienda ajuste de
(300 c/24 h/100 c/24 h/300 c/24 h) AUC: 25% dosis. El aumento de la
Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: No se recomienda ajuste de
(400 c/12 h/100 c/12 h/300 c/24 h) Ningún efecto significativo sobre los dosis. El aumento de la
Darunavir/Ritonavir Darunavir: No se recomienda ajuste de
(300/100 c/12 h /300 c/24 h) Ningún efecto significativo sobre los dosis. El aumento de la
INTIs
Didanosina La administración concomitante de No se recomienda la

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Adefovir dipivoxil AUC: Tenofovir disoproxil
Entecavir AUC: No se ha observado

Estudios realizados con con otros medicamentos: No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente
significativas cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato de forma conjunta con emtricitabina,
lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona,
ribavirina, rifampicina, tacrolimus, o el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinil estradiol.

Tenofovir disoproxil fumarato debe ingerirse con alimentos puesto que éstos potencian la
biodisponibilidad de tenofovir (ver apartado 5.2).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
Se dispone de datos clínicos limitados en el embarazo para tenofovir disoproxil fumarato.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos del tenofovir disoproxil
fumarato sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal (ver apartado 5.3).

Solo debe utilizarse tenofovir disoproxil fumarato durante el embarazo si el beneficio potencial
justifica el riesgo potencial sobre el feto.

Dado que se desconocen los riesgos potenciales sobre los fetos humanos, el uso de tenofovir
disoproxil fumarato en mujeres en edad fértil debe ir acompañado del uso de métodos anticonceptivos
eficaces.

Lactancia
En estudios con animales se ha demostrado la presencia de tenofovir en la leche materna. Se
desconoce si tenofovir se excreta en la leche humana. Por ello se recomienda que las mujeres que
sean tratadas con tenofovir disoproxil fumarato no alimenten a sus hijos con la leche materna.

Como regla general, se recomienda que las mujeres con infección del VIH y VHB no alimenten a sus
hijos con la leche materna para evitar la transmisión del VIH y VHB.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No
obstante, los pacientes deben saber que se han notificado mareos durante el tratamiento con tenofovir
disoproxil fumarato.

4.8 Reacciones adversas

VIH-1: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los ensayos clínicos se basa en
la experiencia de dos ensayos en 653 pacientes, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral,
tratados con tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) durante 24 semanas en
combinación con con otros medicamentos antirretrovirales y también en un estudio doble ciego
comparativo y controlado en el cual 600 pacientes naive recibieron tratamiento con 245 mg de
tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con
lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

Cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas tras el
tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con otros fármacos antirretrovirales.
Estas reacciones suelen ser efectos gastrointestinales leves a moderados.

Las reacciones adversas sospechosas (o como mínimo, posibles) de estar relacionadas con el
tratamiento están enumeradas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y
frecuencia absoluta. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de
cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10) o frecuentes
( 1/100, < 1/10). Ver también más abajo Experiencia post-comercialización.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuente: hipofosfatemia

Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuente: mareos

Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas
Frecuente: flatulencia

Aproximadamente un 1% de los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato interrumpió el
tratamiento debido a efectos gastrointestinales.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia
(ver apartado 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial,
aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa
dorsocervical (joroba de búfalo).

En un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con
estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, los pacientes que
recibieron tenofovir disoproxil fumarato mostraron una significativa menor incidencia de lipodistrofia
en comparación con los pacientes que recibieron estavudina. El grupo de tenofovir disoproxil
fumarato también tuvo incrementos medios significativamente menores en triglicéridos en ayunas y en
colesterol total que el grupo comparador.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

11
Hepatitis B: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los ensayos clínicos se
basa en la experiencia obtenida en dos ensayos clínicos doble ciego controlados en los cuales
641 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada fueron tratados con 245 mg
de tenofovir disoproxil (como fumarato) administrados una vez al día (n = 426), o con 10 mg de
adefovir dipivoxil administrados una vez al día (n = 215) durante 48 semanas.

Las reacciones adversas para las que existía sospecha (o al menos era posible) que estuvieran
relacionadas con el tratamiento se incluyen a continuación según la clasificación por órganos y
sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes ( 1/100, < 1/10). Ver también más abajo Experiencia post-comercialización.

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuente: dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas, distensión abdominal, flatulencia

Trastornos hepatobiliares:
Frecuente: aumento de ALT

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Frecuente: cansancio

Exacerbaciones durante el tratamiento: En ensayos clínicos en pacientes que no habían recibido antes
tratamiento con nucleósidos se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN (límite superior de
la normalidad) y > 2 veces el nivel basal, en el 2,6% de los pacientes tratados con tenofovir disoproxil
fumarato frente al 1,9% de los pacientes tratados con adefovir dipivoxil. Entre los pacientes tratados
con tenofovir disoproxil fumarato, las elevaciones de ALT durante el tratamiento tuvieron un tiempo
medio de inicio de 8 semanas, y se resolvieron con el tratamiento continuado, y, en la mayoría de los
casos, se asociaron con una reducción 2 log10 copias/ml en la carga viral que precedió o coincidió
con la elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante el
tratamiento.

Experiencia post-comercialización: Además de las notificaciones de reacciones adversas procedentes
de los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia
post-comercialización de tenofovir disoproxil fumarato. Las frecuencias se definen como raras
( 1/10.000, < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Dado que estos acontecimientos se han notificado de forma voluntaria a partir de un tamaño desconocido de población, no siempre pueden hacerse estimaciones de frecuencia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Rara: acidosis láctica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy rara: disnea

Trastornos gastrointestinales:
Rara: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:
Rara: incremento de transaminasas
Muy rara: hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Rara: rash

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuencia no conocida: miopatía, osteomalacia (ambos asociados con tubulopatía renal proximal)

Trastornos renales y urinarios:
Raras: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de
Fanconi), incremento de creatinina
Muy rara: necrosis tubular aguda
Frecuencia no conocida: nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy rara: astenia

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, debe vigilarse al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver secciones 4.8 y
5.3), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Tenofovir puede ser eliminado mediante la hemodiálisis; la media de aclaramiento durante la
hemodiálisis del tenofovir es 134 ml/min. La eliminación de tenofovir por diálisis peritoneal no ha
sido estudiada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, código
ATC: J05AF07

Mecanismo de acción: Tenofovir disoproxil fumarato es la sal fumarato del profármaco tenofovir
disoproxil. Tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un
análogo de nucleósido monofosfato (nucleótido). Posteriormente, Tenofovir se transforma en el
metabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por enzimas
celulares expresadas de forma constitutiva. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular
de 10 horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) activadas, y de 50 horas en dichas
células en reposo. El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa
del VHB, al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorpora
al ADN provocando la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las
polimerasas celulares, , y . A concentraciones de hasta 300 µmol/l, se ha observado también que
tenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de ácido láctico en
ensayos in vitro.

Datos relativos al VIH:
Actividad antiviral `in vitro’ relativa al VIH: La concentración de tenofovir necesaria para producir un
50% de inhibición (CI50) de la cepa salvaje VIH-1IIIB de referencia de laboratorio es 1-6 µmol/l en
líneas celulares linfoides y 1,1 µmol/l para el subtipo B del VIH-1 primario aislado en PBMCs.
Tenofovir también actúa contra el VIH-1, subtipos A, C, D, E, F, G, y O, y contra VIHBaL en
macrófagos/células monocíticas primarias. Tenofovir es activo in vitro frente al VIH-2, con una CI50
de 4,9 µmol/l en células MT-4.

Resistencia: Se han seleccionado in vitro y el algunos pacientes (ver Resultados clínicos), cepas de
VIH-1 con una disminución de la sensibilidad a tenofovir y que expresan una mutación K65R en la
transcriptasa inversa. Tenofovir disoproxil fumarato debe evitarse en pacientes pretratados con
antirretrovirales que tienen cepas portadoras de la mutación K65R (ver apartado 4.4).

En ensayos clínicos en pacientes que habían sido previamente tratados se ha valorado la actividad
anti-VIH de tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) frente a cepas de VIH-1 resistentes a los

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inhibidores de nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH expresa 3 o más
mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la mutación M41L o la mutación
L210W de la transcriptasa inversa, mostraron sensibilidad reducida al tratamiento con 245 mg de
tenofovir disoproxil (en forma de fumarato).

Resultados clínicos: Se ha demostrado los efectos de tenofovir disoproxil fumarato en adultos
infectados con VIH-1 tanto pretratados como naive en ensayos de 48 semanas de duración.

550 pacientes pretratados con terapia antiretroviral fueron tratados en el ensayo GS-99-907 con
placebo o con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) durante 24 semanas. El
recuento celular basal medio de CD4 era de 427 células/mm3, el nivel medio inicial del ARN
plasmático del VIH-1 era de 3,4 log10 copias/ml (78% de los pacientes presentaban una carga viral
< 5.000 copias/ml) y la duración media del tratamiento previo de VIH era de 5,4 años. El análisis genotípico basal del VIH aislado en 253 pacientes reveló que el 94% de los pacientes tenían mutaciones de resistencia a VIH-1 asociadas a los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, un 58% tenían mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa y un 48% tenían mutaciones asociadas a los no análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa.

En la semana 24, el cambio medio ponderado por tiempo desde el inicio en los niveles del ARN del
VIH-1 log10 en plasma (DAVG24) fue de -0,03 log10 copias/ml para el grupo de placebo y
-0,61 log10 copias/ml para el de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (p < 0,0001). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en favor de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) en el cambio medio ponderado por tiempo desde el punto de partida a la semana 24 (DAVG24) para el recuento de CD4 (+13 células/mm3 para 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) comparado con -11 células/mm3 para placebo, valor-p = 0,0008). La respuesta antiviral de tenofovir disoproxil fumarato se mantuvo durante 48 semanas (DAVG48 fue de -0,57 log10 copias/ml, la proporción de pacientes con ARN del HIV-1 por debajo de 400 ó 50 copias/ml fue de 41% y 18% respectivamente). Ocho (2%) pacientes tratados con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) desarrollaron la mutación K65R durante las primeras 48 semanas.

El estudio GS-99-903 a 144 semanas, doble ciego con control activo, evaluó la eficacia y seguridad de
245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) frente a estavudina cuando se utilizan en
combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes infectados por VIH-1 naive al tratamiento
antirretroviral. El recuento medio basal de células CD4 fue de 279 células/mm3, el nivel medio basal
de ARN del VIH-1 fue de 4,91 log10 copias/ml, el 19% de los pacientes tenían una infección
sintomática por el VIH-1 y el 18% padecía SIDA. Los pacientes fueron estratificados según el nivel
basal de ARN del VIH-1 y el número de células CD4. El 43% de los pacientes tenía una carga viral
basal > 100.000 copias/ml y el 39% tenía un recuento de células CD4 < 200 células/ml.

En un análisis con intención de tratar (se consideraron fallos los datos perdidos y la interrupción en el
tratamiento antirretroviral (TAR), la proporción de pacientes con ARN de VIH-1 por debajo de
400 copia/ml y 50 copias/ml a las 48 semanas de tratamiento fueron 80% y 76% respectivamente en el
grupo tratado con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) comparados con el 84% y
80% en el grupo de estavudina. A las 144 semanas, la proporción de pacientes con RNA de VIH-1
por debajo de 400 copias/ml y de 50 copias/ml fue de 71% y 68% respectivamente en el grupo de
245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato), comparado con el 64% y 63% en el grupo de la
estavudina.

El cambio medio desde el nivel basal de ARN del VIH-1 y el recuento de CD4 a las 48 semanas de
tratamiento fue similar para los dos grupos de tratamiento (-3,09 y -3,09 log10 copias/ml; +169 y
167 células/mm3 en el grupo tratado con 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) y
estavudina respectivamente). A las 144 semanas de tratamiento, el cambio medio desde el nivel basal
permanece similar en ambos grupos de tratamiento (-3,07 y-3,03 log10 copias/ml; +263 y +283
células/mm3 en el grupo de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) y en el de estavudina
respectivamente). Se ha observado una respuesta constante al tratamiento con 245 mg de tenofovir

disoproxil (en forma de fumarato) medida independientemente de los niveles basales de ARN del
VIH-1 y el número de células CD4.

La mutación K65R ocurrió en un porcent`je ligeramente mayor de pacientes en el grupo de tenofovir
disoproxil fumarato que en el grupo del tratamiento control (2,7% vs. 0,7%). La resistencia a
efavirenz o lamivudina estuvo precedida o coincidió con el desarrollo de la mutación K65R en todos
los casos. Ocho pacientes en el brazo de 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) tenían VIH
que expresó la K65R, siete de estos ocurrieron durante las 48 primeras semanas de tratamiento y el
último en la semana 96. No se observó el desarrollo de más K65R hasta la semana 144. En los
análisis genotípicos y fenotípicos no hay evidencia de otros patrones de resistencias a tenofovir.

Datos relativos al VHB:
Actividad antiviral in vitro relativa al VHB: Se evaluó la actividad antiviral in vitro de tenofovir frente
al VHB, en la línea celular HepG 2.2.15. Los valores de CI50 para tenofovir estuvieron en el rango de
0,14 a 1,5 µmol/l, con valores > 100 µmol/l de CC50 (concentración de citotoxicidad 50%).

Resistencia: No se han identificado mutaciones del VHB asociadas con resistencia a tenofovir
disoproxil fumarato (ver Resultados clínicos). En ensayos realizados en células, las cepas del VHB
que expresaban las mutaciones rtV173L, rtL180M, y rtM204I/V, asociadas con resistencia a
lamivudina y telbivudina, mostraron una sensibilidad a tenofovir en un rango de 0,7- a 3,4- veces que
la del virus salvaje. Las cepas del VHB que expresaban las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/I,
rtM204V y rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, mostraron una sensibilidad a tenofovir en
un rango de 0,6- a 6,9- veces que la del virus salvaje. Las cepas del VHB que expresaban las
mutaciones de resistencia rtA181V y rtN236T asociadas a adefovir, mostraron una sensibilidad a
tenofovir en un rango de 2,9- a 10- veces que la del virus salvaje. Los virus que contenían la mutación
rtA181T continuaron siendo sensibles a tenofovirr con valores de CI50 1,5 veces que los del virus
salvaje.

Resultados clínicos: La demostración del beneficio de tenofovir disoproxil fumarato se basa en las
respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica principalmente en adultos naive con
hepatitis B crónica con HBeAg positivo y HBeAg negativo con enfermedad hepática compensada.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada: Los resultados obtenidos a lo largo
de 48 semanas en dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados, fase III, en los que se compararon
tenofovir disoproxil fumarato y adefovir dipivoxil en pacientes con enfermedad hepática compensada,
se incluyen más abajo en la Tabla 2. El ensayo GS-US-174-0103 se realizó en 266 pacientes
HBeAg positivo (aleatorizados y tratados), mientras que el ensayo GS-US-174-0102 se realizó en
375 pacientes HBeAg negativo y HBeAc positivo (aleatorizados y tratados).

En ambos ensayos, tenofovir disoproxil fumarato fue significativamente superior a adefovir dipivoxil
para la variable principal de eficacia de respuesta completa (definida como niveles de DNA del VHB
< 400 copias/ml y mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en el índice de fibrosis de Knodell). El tratamiento con tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) también se asoció con una proporción significativamente mayor de pacientes con DNA del VHB < 400 copias/ml, cuando se comparó con el tratamiento con adefovir dipivoxil 10 mg. Con ambos tratamiento se obtuvieron resultados similares con respecto a la respuesta histológica (definida como mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento del índice fibrosis de Knodell) en la semana 48 (ver la Tabla 2).

En el ensayo GS-US-174-0103 una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de
tenofovir disoproxil fumarato que en el de adefovir dipivoxil, presentó un nivel normal de ALT y
consiguió la pérdida de HBsAg en la semana 48 (ver la Tabla 2).

Tabla 2: Parámetros de eficacia en pacientes HBeAg positivos compensados y HBeAg negativos
en la semana 48

Ensayo 174-0102 (HBeAg negativo) Ensayo 174-0103 (HBeAg positivo)
Parámetro Tenofovir Adefovir dipivoxil Tenofovir Adefovir dipivoxil
Respuesta completa
(%)a
Histología
Respuesta 72 69 74 68
histológica (%)b

-4,7* -4,0 -6,4* -3,7
Mediana de la
reducción de DNA
del VHB con
respecto al nivel
basalc
(log10 copias/ml)
DNA del VHB (%)
< 400 copias/ml 93* 63 76* 13 (< 69 UI/ml) ALT (%) ALT Normalizadad 76 77 68* 54 Serología (%) Pérdida de HBeAg N/A N/A 22/21 18/18 /seroconversión Pérdida de HBsAg 0/0 0/0 3*/1 0/0 /seroconversión * Valor-p versus adefovir dipivoxil < 0,05, a Respuesta completa definida como niveles deDNA del VHB < 400 copias/ml y mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell, b Mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento en la fibrosis de Knodell, c El cambio de la mediana desde el nivel basal del DNA del VHB solamente refleja la diferencia entre el nivel basal de DNA del VHB y el límite de detección (LD) del ensayo, d La población utilizada para el análisis de la normalización de los niveles de ALT incluía sólo pacientes con un nivel de ALT por encima del LSN en el momento basal.

Tenofovir disoproxil fumarato se asoció con una proporción significativamente mayo de pacientes con
DNA del VHB indetectable (< 169 copias/ml [< 29 UI/ml]; límite de cuantificación de VHB de la técnica Cobas Taqman de Roche), cuando se comparó con adefovir dipivoxil (ensayo GS-US-174-0102; 91%, 56% y ensayo GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Cuando se combinaron los ensayos GS-US-174-0102 y GS-US-174-0103, la respuesta al tratamiento
con tenofovir disoproxil fumarato fue comparable en pacientes que ya habían sido tratados con
nucleósidos (n = 51) y en aquellos que no habían recibido tratamiento anterior con nucleósidos
(n = 375) y en pacientes con niveles de ALT normal (n = 21) y ALT anormal (n = 405) en el momento
basal. Cuarenta y nueve de los 51 pacientes que ya habían sido tratados con nucleósidos habían
recibido lamivudina. El 73% de los pacientes anteriormente tratados con nucleósidos y el 69% de los
pacientes que no habían sido tratados antes con nucleósidos alcanzaron una respuesta completa al
tratamiento; el 90% de los pacientes que no habían sido tratados antes con nucleósidos y el 88% de los
que sí habían sido tratados antes con nucleósidos alcanzaron una supresión < 400 copias/ml de DNA del VHB. Todos los pacientes con ALT normal en el momento basal y el 88% de los pacientes con ALT anormal en el momento basal, alcanzaron una supresión < 400 copias/ml de DNA del VHB.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, de 48 semanas de duración en el que se
administró tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) a pacientes coinfectados con VIH-1 y
hepatitis B crónica que habían sido previamente tratados con lamivudina (ensayo ACTG 5127), el
nivel sérico medio de DNA del VHB en el momento basal en pacientes aleatorizados a la rama de
tenofovir fue de 9,45 log10 copias/ml (n = 27). El tratamiento con tenofovir disoproxil 245 mg (como
fumarato) se asoció con un cambio medio en el nivel sérico de DNA del VHB de -5,74 log10 copias/ml
(n = 18) con respecto al nivel basal, en pacientes en los que se disponía de datos en la semana 48.
Además, el 61% de los pacientes presentó valores normales de ALT en la semana 48.

Experiencia en pacientes con replicación viral persistente: La eficacia y seguridad de tenofovir
disoproxil 245 mg (como fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (como fumarato) administrado
junto con 200 mg de emtricitabina está siendo evaluanda en un ensayo aleatorizado, doble ciego
(ensayo GS-US-174-0106), en pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo que presentaron viremia
persistente (DNA del VHB 1.000 copias/ml) mientras recibieron adefovir dipivoxil 10 mg durante
más de 24 semanas. De forma general en la semana 24, un 77% (46/60) de los pacientes tratados con
un régimen que contenía tenofovir presentaron niveles de DNA del VHB < 400 copias/ml (< 69 UI/ml) y un 62% (37/60) presentaron niveles de DNA del VHB indetectables (por debajo de 169 copias/ml [< 29 UI/ml]; límite de cuantificación de la técnica Cobas Taqman de Roche para VHB). Además, en la semana 24, el porcentaje de pacientes que presentó un nivel normal de ALT fue del 68% (42/62).

Resistencia clínica: Cuatrocientos veintiséis pacientes HBeAg negativo (GS-US-174-0102, n = 250) y
HBeAg positivo (GS-US-174-0103, n = 176) fueron evaluados para observar si aparecían cambios
genotípicos en la polimerasa del VHB. Se realizaron evaluaciones genotípicas en todos los pacientes
con DNA del VHB > 400 copias/ml en la semana 48. No se han identificado mutaciones asociadas
con resistencia a tenofovir disoproxil fumarato.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua, el cual se convierte
rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

Tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo
tenofovir difosfato.

Absorción
Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes infectados por VIH,
tenofovir disoproxil fumarato es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir. La administración
de dosis múltiples de tenofovir disoproxil fumarato con una comida en pacientes infectados por VIH
dio como resultado, de media (%CV) unos valores de tenofovir de Cmáx, AUC0-, y Cmin de
326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ml y 64,4 (39,4%) ng/ml, respectivamente. Las
concentraciones máximas de tenofovir en suero, se observan durante la hora siguiente a la
administración en ayunas, y dentro de las dos horas cuando se administra con comida. La
biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue
aproximadamente de 25%. La administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida muy
grasa mejoró la biodisponibilidad oral con un incremento del AUC de tenofovir de aproximadamente
un 40% y de la Cmáx de aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxil
fumarato en pacientes que habían tomado alimento la media de la Cmáx en suero estuvo en un rango de
213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida
ligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir.

Distribución
Tras administración intravenosa se estimó que el volumen de distribución de tenofovir en estado de
equilibrio es de aproximadamente 800 ml/kg. Después de la administración oral de tenofovir
disoproxil fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose las
concentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal (ensayos preclínicos). A

concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto
plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%.

Biotransformación
Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para
las enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente más altas (aproximadamente
300 veces) que las observadas in vivo, tenofovir no inhibió in vitro el metabolismo de medicamentos
mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la
biotransformación de medicamentos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, o CYP1A1/2).
Tenofovir disoproxil fumarato a una concentración de 100 µmol/l no tuvo efecto en ninguna de las
isoformas CYP450, excepto la CYP1A1/2, donde se observó una pequeña reducción (6%), pero
estadísticamente significativa del metabolismo del substrato de CYP1A1/2. Basado en estos datos, es
poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas en las que participen
tenofovir disoproxil fumarato y medicamentos metabolizados por CYP450.

Eliminación
Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de
transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada
por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total se estima en aproximadamente
230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). El aclaramiento renal se estima en aproximadamente
160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto
indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.
Tras la administración oral, la vida media final de tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas.

Existen estudios que han establecido que la vía de secreción tubular activa hace pasar el tenofovir a las
células del túbulo proximal mediante los transportadores humanos de aniones orgánicos (hOAT) 1 y 3
y lo excretan a la orina mediante la proteína resistente a polifármacos 4 (MRP 4).

Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de tenofovir fue independiente de la dosis de tenofovir disoproxil fumarato en un
ámbito de dosis de 75 a 600 mg y no se vio afectada por dosis repetidas a ningún nivel de dosis.

Edad y género (sexo)
Los escasos datos disponibles sobre la farmacocinética de tenofovir en mujeres no indican un efecto
importante asociado al sexo.

No se han hecho estudios de farmacocinética en niños y adolescentes (menores de 18 años) ni en
ancianos (mayores de 65 años).

No se ha estudiado la farmacocinética específica en diferentes grupos étnicos.

Insuficiencia renal
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se determinaron después de la administración de una
dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil a 40 pacientes no infectados con VIH ni con VHB, con
varios grados de insuficiencia renal definida de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal con los
criterios de aclaramiento renal (CrCL) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; leve con
CrCl = 50-79 ml/min; moderada con CrCl = 30-49 ml/min y grave con CrCl = 10-29 ml/min).
Comparándolos con pacientes con función renal normal, la exposición media (%CV) de tenofovir se
incrementó desde 2.185 (12%) ng·h/ml en sujetos con CrCl > 80 ml/min hasta 3.064 (30%) ng·h/ml,
6.009 (42%) ng·h/ml y 15.985 (45%) ng·h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y
grave respectivamente. Se espera que las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal,
con aumento del intervalo de dosis, den lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores
niveles de Cmin en pacientes con insuficiencia renal comparados con pacientes con función renal
normal. Se desconocen las implicaciones clínicas de estos hechos.

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (CrCl < 10 ml/min) que necesiten hemodiálisis, entre las diálisis la concentración de tenofovir aumenta sustancialmente después de 48 horas alcanzando una media de Cmax de 1.032 ng/ml y una AUC0-48h media de 42.857 ng·h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de
fumarato) en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o en los pacientes con enfermedad renal terminal que requieran diálisis (ver apartado 4.2).

No se ha estudiado la farmacocinética de tenofovir en pacientes no sometidos a hemodiálisis con un
aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes con enfermedad renal en estado terminal bajo diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

Insuficiencia hepática
Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxil a pacientes no infectados por VIH ni
por VHB, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child-
Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente
en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se necesita un ajuste de dosis en estos
sujetos. La media (%CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC 0- fue 223 (34,8%) ng/ml y
2.050 (50,8%) ng·h/ml, respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y
2.310 (43,5%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y
2.740 (44,0%) ng·h/ml en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Farmacocinética intracelular
En células mononucleares de sangre periférica humana no proliferantes (PBMCs) la semivida de
tenofovir difosfato fue de aproximadamente 50 horas, mientras que la semivida en PBMCs
estimuladas con fitohemaglutinina fue de aproximadamente 10 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Ensayos preclínicos realizados en ratas, perros y monos revelaron efectos de órgano diana en el tracto
gastrointestinal, riñón, hueso y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se
diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (ratas y perros). Los
resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la
absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la
densidad mineral ósea. Sin embargo, no hay ninguna conclusión que pueda explicarnos el mecanismo
subyacente de estas toxicidades.

Se realizaron ensayos de reproducción en ratas y conejos. No se observó ningún efecto en los
parámetros de apareamiento o fertilidad ni en ningún parámetro fetal o de embarazo. No se
produjeron alteraciones macroscópicas fetales de los tejidos blando o esquelético. Tenofovir
disoproxil fumarato redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peri- postnatales de
toxicidad.

Se han realizado estudios de genotoxicidad que muestran que tenofovir disoproxil fumarato fue
negativo en el ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón, pero fue positivo para
inducir mutaciones precoces en el ensayo in vitro de células de linfoma de ratón L5178Y en presencia
o ausencia de la activación metabólica de S9. Tenofovir disoproxil fumarato dió positivo en el test de
Ames (cepa TA 1535) en dos de tres ensayos, una vez en presencia de S9 mix (aumento de 6,2 a
6,8 veces) y otra vez en ausencia de S9 mix. Tenofovir disoproxil fumarato también fue ligeramente
positivo en un test de síntesis no programado de ADN in vivo/in vitro en hepatocitos primarios de rata.

Tenofovir disoproxil fumarato no mostró ningún potencial carcinogénico en un estudio de
carcinogenicidad oral a largo plazo en ratas. Un estudio de carcinogenicidad oral a largo plazo en
ratones mostró una baja incidencia de tumores duodenales, considerados como relacionados con altas
concentraciones locales de tenofovir disoproxil fumarato en el tracto gastrointestinal a dosis de
600 mg/kg/día. Aunque el mecanismo de formación del tumor sea incierto, los hallazgos no parecen
ser de relevancia para humanos.

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6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Núcleo:
Celulosa microcristalina (E460)
Almidón pregelatinizado (sin gluten)
Croscarmelosa sódica
Lactosa Monohidrato
Estearato de magnesio (E572)

Cubierta:
Lactosa monohidrato
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Triacetato de glicerol (E1518)
Laca de aluminio índigo carmín (E132)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viread se presenta en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE), con un tapón a prueba de niños,
que contienen 30 comprimidos recubiertos con película con un secante de gel de sílice.

Este medicamento está disponible en envases de 1 y 3 frascos, cada frasco contiene 30 comprimidos
recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/01/200/001
EU/1/01/200/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 5/febrero/2002
Fecha de la última renovación: 7/febrero/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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{Mes/año}

La información detall