YENTREVE 20MG 56 CAPSULAS GASTRORRESISTENT

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	DULOXETINA
Código Nacional:	650217
Código Registro:	4280001
Nombre de presentación:	YENTREVE 20MG 56 CAPSULAS GASTRORRESISTENT
Laboratorio:	ELI LILLY NETHERLAND BV
Fecha de autorización:	2004-09-30
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-09-30

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FT190308-A V16

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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YENTREVE 40 mg cápsulas duras gastrorresistentes

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 40 mg de duloxetina (como hidrocloruro).

Excipientes: sacarosa 11,5 mg.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsulas duras gastrorresistentes.

La cápsula tiene un cuerpo de color naranja opaco, impresa con «40 mg» y una tapa de color azul
opaco, impresa con un código de identificación numérico «9545».

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

YENTREVE está indicado en mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo
(IUE) de moderada a grave (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis de YENTREVE recomendada es de 40 mg dos veces al día, independientemente de las
comidas. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente para evaluar el
beneficio y la tolerancia del tratamiento. Algunas pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento
inicial con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de incrementarse a la dosis
recomendada de 40 mg dos veces al día. El escalado de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar,
el riesgo de náuseas y mareos.
No obstante, existen escasos datos que apoyen la eficacia de YENTREVE 20 mg dos veces al día.
También están disponibles cápsulas de 20 mg.

La eficacia de YENTREVE no ha sido evaluada más allá de los tres meses en estudios controlados con
placebo. Se debe reevaluar el beneficio del tratamiento durante intervalos regulares.

La combinación de YENTREVE con un programa de rehabilitación muscular del suelo pélvico
(RMSP) puede ser más eficaz que el tratamiento farmacológico solo. Se recomienda considerar el uso
concomitante de la rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP).

Insuficiencia hepática:
YENTREVE no se debe utilizar en mujeres con enfermedad hepática que produzca insuficiencia
hepática (ver apartado 4.3).

Insuficiencia renal:
No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada
(aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min).

Pacientes de edad avanzada:
Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.

Niñas y adolescentes:
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de duloxetina en pacientes de estas edades. Por ello no se
recomienda la administración de YENTREVE a niñas y adolescentes.

Interrupción del tratamiento:
Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento con
YENTREVE la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a
dos semanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras
reducir la dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse
el reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo
la dosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

YENTREVE no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver apartado
4.5).

YENTREVE no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como fluvoxamina,
ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de
duloxetina elevadas (ver apartado 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) (ver apartado 4.4).

El inicio del tratamiento con YENTREVE está contraindicado en pacientes con hipertensión no
controlada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis
hipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsiones
YENTREVE debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de
trastorno bipolar y/o convulsiones.

Uso con antidepresivos
No se recomienda el uso de YENTREVE en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRS
e ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver apartado 4.5 «Depresión, ideas y comportamiento
suicida»).

Hipérico o Hierba de San Juan
Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes si YENTREVE se utiliza en combinación con
preparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Midriasis
Se han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidado
cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo de
glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíaca
Duloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamente
significativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se
han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con
hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos
conocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmente

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durante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar Duloxetina con precaución en aquellos
pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca
o de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina con con otros medicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver apartado 4.5). Para aquellos pacientes que
experimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debe
considerarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver apartado
4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento con
duloxetina (ver apartado 4.3).

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ver sección 4.2.

Hemorragia
Se han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragia
gastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con los
inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución en
pacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la función
plaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Interrupción del tratamiento
Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando el
tratamiento se interrumpe de forma brusca (ver apartado 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientos
adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un
44% de los pacientes tratados con YENTREVE y un 24% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de varios
factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Las
reacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son de
naturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto a
intensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión del
tratamiento, aunque en muy raras ocasiones ha habido notificaciones de estos síntomas en pacientes
que inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y
suelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración más
prolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuya
gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda el
tratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver apartado 4.2).

Hiponatremia
Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada,
al administrar YENTREVE. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremia
como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento con
diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona
antidiurética (SIADH).

Depresión, ideas y comportamiento suicida
Aunque YENTREVE no está indicado para el tratamiento de la depresión, su principio activo
(duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumento
del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (sucesos relacionados con suicidio). El
riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede no
producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercano
del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientos
antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la
recuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellos
que presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor

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riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosa
durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos
antidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamiento
suicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25 años.
Se han notificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina o
poco después de la interrupción del mismo (ver apartado 4.8). Los médicos deben advertir a sus
pacientes que les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en
cualquier momento. Si durante el tratamiento con YENTREVE la paciente desarrollara agitación o
síntomas depresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la depresión es una
condición médica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico
antidepresivo, se recomienda una suspensión gradual del tratamiento con YENTREVE (ver apartado
4.2).

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años
No se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. YENTREVE no debe
emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos con
niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuencia
comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad
(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos
tratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en
relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Medicamentos que contienen duloxetina
Duloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolor
neuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Se
debe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticas
Se han notificado casos de daño hepático con Duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimas
hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver apartado 4.8). La mayoría
de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue
predominantemente hepatocelular.
Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con otros ,medicamentos que se
asocien con daño hepático.

Acatisia/Inquietud psicomotora:
El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud
subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada
por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las
primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el
aumento de la dosis puede ser perjudicial.

Sacarosa
Las cápsulas duras gastrorresistentes de YENTREVE contienen sacarosa. Las pacientes con
intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-
isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se
debe utilizar YENTREVE en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de la
monoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del
tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 días
desde la interrupción del tratamiento con YENTREVE y el inicio del tratamiento con un IMAO (ver apartado 4.3).

Síndrome serotoninérgico: raramente, se ha notificado síndrome serotoninérgico en pacientes en
tratamiento concomitante de ISRS con medicamentos serotoninérgicos. No se recomienda el uso de
YENTREVE conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como
clomipramina o amitriptilina, venlafaxina o triptanos, tramadol y triptófano.

Medicamentos que actúan en el SNC: se aconseja precaución cuando YENTREVE se tome en
combinación con con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y
medicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y
antihistamínicos sedantes).

Efectos de la duloxetina en con otros medicamentos
Medicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, no
se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces al
día).
Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.
Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de
desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tres
veces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva
(AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la
farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis. Se
recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos metabolizados
predominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,
amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida,
propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que la
duloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos de
interacciones in vivo.

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina
con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de
sangrado.
Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra duloxetina junto
con warfarina.

Efectos de con otros medicamentos sobre la duloxetina
Antiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de YENTREVE con antiácidos que
contengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y el
grado de absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, el
uso concomitante de YENTREVE con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzca
concentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un potente inhibidor
de CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % y
aumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar YENTREVE en combinación con
inhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver apartado 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis de estudios farmacocinéticos en la población han mostrado que
los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50% más bajas que los no
fumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
mostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores que
los niveles máximos de exposición clínica (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los

6
humanos. Al igual que con con otros medicamentos serotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retirada
en el neonato si la madre ha tomado duloxetina poco antes del parto. YENTREVE se debe utilizar
durante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las
mujeres deben comunicar a su médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse
embarazadas, durante el tratamiento.

Lactancia
La duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6
madres en periodo de lactancia, que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para el
lactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver apartado
5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, YENTREVE está contraindicado
durante el periodo de lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
YENTREVE puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por consiguiente, se debe
indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareas
potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante los
ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinario
inferior, incluyendo un total de 7.976 pacientes, 4.370 tratados con duloxetina y 3.606 con placebo.

Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en pacientes tratadas con YENTREVE
durante los ensayos clínicos en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinario inferior
fueron: náusea, sequedad de boca, cansancio y estreñimiento. El análisis de los datos de cuatro
ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con IUE,
incluyendo 958 pacientes tratadas con duloxetina y 955 pacientes tratadas con placebo muestra que la
aparición de los acontecimientos adversos notificados se produjo generalmente en la primera semana
de tratamiento. No obstante, la mayoría de los acontecimientos adversos más frecuentes fueron de
leves a moderados y se resolvieron dentro de los 30 primeros días desde su aparición (p.ej. náusea.).

Tabla 1: Reacciones adversas:

Estimación de la frecuencia: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000,<1/100), raras ( 1/10.000,<1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuencia
frecuentes raras desconocida
Exploraciones complementarias
Trastornos cardíacos
Palpitaciones Taquicardia Arritmia

7
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea Sueño de baja Discinesia Síndrome
Mareos calidad Mioclonía serotoninérgico
Temblores Alteraciones de la Inquietud
Letargia atención psicomotora
Somnolencia Nerviosismo Convulsiones
Parestesia Disgeusia Acatisia

Trastornos oculares
Visión borrosa Molestias visuales Glaucoma
Trastornos del oído y del laberinto
Vertigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales
Náuseas Diarrea Gastroenteritis Hematoquecia Hemorragia
(23,3%) Vómitos Estomatitis gastrointestinal
Sequedad de Dispepsia Gastritis
boca (11,9%) Flatulencia
Estreñimiento Eructos
(10,3%) Halitosis

Trastornos renales y urinarios
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Aumento de la Erupción Reacciones de Síndrome de
sudoración Aumento de la fotosensibilidad Stevens-

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Trastornos endocrinos
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del Deshidratación Hiperglucemia

8
Infecciones e infestaciones
Trastornos vasculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Cansancio Dolor Malestar Trastorno de la Dolor torácico
(10,9%) abdominal Sensación de calor marcha
Trastornos del sistema inmunológico
Trastornos hepatobiliares
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Trastornos psiquiátricos
1
Los casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento
2
Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo del
tratamiento.
3
Ver sección 4.4.
4
Los casos de ideación suicida y comportamiento suicida se notificaron durante el tratamiento con
duloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver apartado 4.4).
5
Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o después
de la interrupción del mismo.

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La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de forma
brusca) con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada.
Las reacciones más comúnmente notificadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo
parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad,
náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo.
Generalmente, para los ISRS y IRSN estos acontecimientos son de leve a moderados y autolimitados,
sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados.
Se recomienda por lo tanto que cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, se
realice una reducción gradual de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se obtuvo el electrocardiograma de 755 pacientes con IUE tratadas con duloxetina y de 779 pacientes
tratadas con placebo en ensayos clínicos de 12 semanas de duración. El intervalo QT corregido en
función de la frecuencia cardiaca que presentaron las pacientes tratadas con duloxetina no difirió del
observado en las pacientes tratadas con placebo.

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor
neuropático diabético, se observaron incrementos pequeños, pero estadísticamente significativos, de
los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina, los valores de HbA1c
permanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como el grupo tratado con placebo.
En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de 52 semanas, se observó un aumento de
HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incremento
medio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también un pequeño
incremento de la glucemia en ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados con
duloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo de
terapia habitual.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 4800 mg, sola o en combinación con
con otros medicamentos. Se han notificado algunos casos de sobredosis mortales con duloxetina,
principalmente en combinación con con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosis
de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosificación (duloxetina sola o en
combinación con con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico,
convulsiones, vómitos y taquicardia.

No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debe
considerarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se
debe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto
con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza
poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar
la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la
diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibe
débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptores
histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.

En los estudios realizados en animales, el aumento de los niveles de 5-HT y NA en la médula espinal
sacra produjo un incremento del tono uretral por aumento de la estimulación, por parte del nervio

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pudendo, del músculo estriado del esfínter uretral, solamente durante la fase de almacenamiento
vesical del ciclo miccional. Se cree que en las mujeres un mecanismo similar da lugar a un cierre
uretral más fuerte durante el almacenamiento vesical con esfuerzo físico, lo cual explicaría la eficacia
de la duloxetina en el tratamiento de las mujeres con IUE.

La eficacia de 40 mg de duloxetina administrados dos veces al día en el tratamiento de la IUE se
estableció en cuatro ensayos clínicos, doble ciego, controlados con placebo y que aleatorizaron a 1913
mujeres (de 22 a 83 años de edad) con IUE; de éstas, 958 fueron asignadas de manera aleatoria al
tratamiento con duloxetina y 955 al tratamiento con placebo. Las principales medidas de eficacia
fueron la frecuencia de episodios de incontinencia (FEI), obtenida de los diarios miccionales y la
puntuación de un cuestionario de calidad de vida específico para incontinencia (I-QOL, Incontinence
Quality of Life Questionnaire).

Frecuencia de episodios de incontinencia: en los cuatro estudios, el grupo tratado con duloxetina
presentó un descenso mediano del 50% o superior de la FEI en comparación con el 33 % del grupo
tratado con placebo. Se observaron diferencias en todas las visitas, después de las 4 semanas
(duloxetina 54 % y placebo 22%), 8 semanas (52% y 29%) y 12 semanas (52% y 33%) de la toma del
medicamento.

En un estudio adicional limitado a pacientes con IUE grave, todas las respuestas con duloxetina se
alcanzaron en un plazo de dos semanas.

La eficacia de YENTREVE no ha sido evaluada más allá de los 3 meses en estudios controlados con
placebo. No se ha demostrado beneficio clínico de YENTREVE en comparación con placebo en
mujeres con IUE leve, definida en ensayos aleatorizados como FEI < 14 episodios por semana. En estas mujeres, YENTREVE puede no proporcionar un beneficio superior al proporcionado por intervenciones conductuales más conservadoras.

Calidad de vida: Los resultados del cuestionario de calidad de vida de incontinencia (I-QOL)
mejoraron significativamente en el grupo de pacientes tratados con duloxetina si se compara con los
pacientes tratados con placebo (mejoría de la puntuación 9,2 versus 5,9, p< ,001). Utilizando una escala de mejoría global (PGI, Patient Global Improvement), el número de mujeres que tomaban duloxetina, que consideraron que sus síntomas de incontinencia de esfuerzo mejoraban, fue significativamente mayor que él de las que tomaban placebo (64,6 % versus 50,1 %, p. < ,001)

YENTREVE y cirugía de continencia previa: Hay un reducido número de resultados que sugiere que
los beneficios de YENTREVE no están disminuidos en mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzo
que han sido sometidas previamente a cirugía de continencia.

YENTREVE y rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP): durante un estudio ciego,
aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración YENTREVE demostró mayores reducciones de
la FEI en comparación con placebo o con la rehabilitación muscular del suelo pélvico sólo. La terapia
combinada (duloxetina + rehabilitación muscular del suelo pélvico) mostró mayor mejoría en el uso de
compresas y en las medidas específicas de calidad de vida que YENTREVE solo o la rehabilitación
muscular del suelo pélvico sola.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La duloxetina se administra como un único enantiómero único. Se metaboliza intensamente por
enzimas oxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), y posteriormente experimenta conjugación.
La farmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60%), en parte
debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6.

Duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de la
administración de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina va de 32% a 80% (media
de 50 %; N=8 pacientes). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de
6 a 10 horas y disminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11%).
La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas, tanto a la albúmina
como a la alfa-1 glicoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia
hepática o renal.

La duloxetina se metaboliza intensamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina.
Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la formación de los dos principales metabolitos, el
conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi, 6-
metoxiduloxetina. Basándose en estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes de
duloxetina son farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinética
de duloxetina en pacientes con un metabolismo lento en relación con el CYP2D6. Hay un reducido
número de datos que sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estos
pacientes.

La vida media de eliminación de la duloxetina después de una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas
(media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina varía
de 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento plasmático
aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora).

Poblaciones especiales
Edad: se han identificado diferencias en la farmacocinética entre mujeres jóvenes y de edad avanzada
(65 años de edad) (el AUC es aproximadamente un 25% mayor y la vida media es aproximadamente
más prolongada en los pacientes de edad avanzada), aunque la magnitud de estos cambios no es
suficiente como para justificar ajustes en la dosis.

Insuficiencia renal: las pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidas a diálisis
tuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados las sanas. Los
datos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve a
moderada.

Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afectó a la
farmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente
de duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2.3 veces mayor y el AUC
fue 3.7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de
duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia: Se estudio la disposición de duloxetina en 6º madres lactantes que se encontraban como
mínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones en
el estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. La
cantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/dia para dosis de
40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y tampoco tuvo efectos
carcinogénicos en ratas . En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas en
el hígado sin otros cambios histopatológicos. Se desconocen el mecanismo subyacente y la relevancia
clínica.

Los ratones hembra que recibieron duloxetina durante 2 años presentaron una mayor incidencia de
adenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente a la dosis más alta (144 mg/kg/día), pero se
consideraron secundarios a la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Se desconoce la
relevancia que estos resultados obtenidos en ratones puedan tener en los humanos. Ratas hembra que
estaban recibiendo duloxetina antes y durante el apareamiento y en la primera etapa de la gestación
presentaron un descenso en el consumo de comida y en el peso corporal de las madres, interrupción
del ciclo estral, disminución en el índice de nacidos vivos, disminución de la supervivencia de la
progenie y retraso del crecimiento de la progenie a niveles de exposición sistémica que se estimó que

12
eran, como mucho, la exposición clínica máxima (AUC) .En un estudio de embriotoxicidad en el
conejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cadiovasculares y esqueléticas a niveles
sistémicos de exposición por debajo de la exposición clínica máxima (AUC). En otro estudio en el que
se analizó una sal de duloxetina diferente a dosis más altas no se observaron malformaciones. En el
estudio de toxicidad pre y postnatal en rata, la duloxetina tuvo efectos adversos sobre el
comportamiento en las crías a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica
máxima (AUC).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:
Hipromelosa
Succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa
Sacarosa
Esferas de azúcar
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Citrato de trietilo

Cubierta de la cápsula
Gelatina
Laurilsulfato de sodio
Dióxido de titanio (E171)
Indigo carmín (E132)
Oxido de hierro rojo (E172)
Oxido de hierro amarillo (E172)
Tinta negra comestible.

Tinta comestible:
Oxido de hierro negro sintético (E172)
Propilenglicol
Shellac.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a
30 º C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de policloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE) y policloruro de trifluoroetileno (PCTFE)
sellados con una lámina de aluminio.

Envases de 28, 56, 98 140 y 196 (envase múltiple de 2 envases de 98) cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

13
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

---

Eli Lilly Nederland BV, Groostlag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holanda.

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/280/002
EU/1/04/280/003
EU/1/04/280/004
EU/1/04/280/005
EU/1/04/280/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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11 de agosto de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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YENTREVE 20 mg cápsulas duras gastrorresistentes.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 20 mg de duloxetina (como hidrocloruro).

Excipientes: sacarosa 5,7 mg.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsulas duras gastrorresistentes.

La cápsula tiene un cuerpo de color azul opaco, impresa con «20 mg» y una tapa de color azul opaco,
impresa con un código de identificación numérico «9544»

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

YENTREVE está indicado en mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo
(IUE) de moderada a grave (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis de YENTREVE recomendada es de 40 mg dos veces al día, independientemente de las
comidas. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente para evaluar el
beneficio y la tolerancia del tratamiento. Algunas pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento
inicial con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de incrementarse a la dosis
recomendada de 40 mg dos veces al día. El escalado de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar,
el riesgo de náuseas y mareos.
No obstante, existen escasos datos que apoyen la eficacia de YENTREVE 20 mg dos veces al día.

La eficacia de YENTREVE no ha sido evaluada más allá de los tres meses en estudios controlados con
placebo. Se debe reevaluar el beneficio del tratamiento durante intervalos regulares.

La combinación de YENTREVE con un programa de rehabilitación muscular del suelo pélvico
(RMSP) puede ser más eficaz que el tratamiento farmacológico solo. Se recomienda considerar el uso
concomitante de la rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP).

Insuficiencia hepática:
YENTREVE no se debe utilizar en mujeres con enfermedad hepática que produzca insuficiencia
hepática (ver apartado 4.3).

Insuficiencia renal:
No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada
(aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min).

Pacientes de edad avanzada:
Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.

Niñas y adolescentes:

15
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de duloxetina en pacientes de estas edades.
Por ello no se recomienda la administración de YENTREVE a niñas y adolescentes.

Interrupción del tratamiento:
Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento con
YENTREVE la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a
dos semanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras
reducir la dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse
el reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo
la dosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

YENTREVE no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver apartado
4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) (ver apartado 4.4).

El inicio del tratamiento con YENTREVE está contraindicado en pacientes con hipertensión no
controlada ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis
hipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsiones
YENTREVE debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de
trastorno bipolar y/o convulsiones.

Uso con antidepresivos
No se recomienda el uso de YENTREVE en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRS
e ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver apartado 4.5 » Depresión, ideas y comportamiento
suicida»).

Hipérico o Hierba de San Juan
Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes si YENTREVE se utiliza en combinación con
preparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Midriasis
Se han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidado
cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo de
glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíaca
Duloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamente
significativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se
han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con
hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos
conocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmente
durante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar Duloxetina con precaución en aquellos
pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca
o de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina con con otros medicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver apartado 4.5). Para aquellos pacientes que
experimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debe

16
considerarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver apartado
4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento con
duloxetina (ver apartado 4.3).

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ver sección 4.2.

Hemorragia
Se han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragia
gastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con los
inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución en
pacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la función
plaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Interrupción del tratamiento
Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando el
tratamiento se interrumpe de forma brusca (ver apartado 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientos
adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un
44% de los pacientes tratados con YENTREVE y un 24% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de varios
factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Las
reacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son de
naturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto a
intensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión del
tratamiento, aunque en muy raras ocasiones han habido notificaciones de estos síntomas en pacientes
que inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y
suelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración más
prolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuya
gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda el
tratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver apartado 4.2).

Hiponatremia
Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada,
al administrar YENTREVE. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremia
como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento con
diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona
antidiurética (SIADH).

Depresión, ideas y comportamiento suicida
Aunque YENTREVE no está indicado para el tratamiento de la depresión, su principio activo
(duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumento
del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (sucesos relacionados con suicidio). El
riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede no
producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercano
del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientos
antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la
recuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellos
que presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor
riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosa
durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos
antidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamiento
suicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25 años.

Se han notificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina o
poco después de la interrupción del mismo (ver apartado 4.8). Los médicos deben advertir a sus
pacientes que les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en
cualquier momento. Si durante el tratamiento con YENTREVE la paciente desarrollara agitación o
síntomas depresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la depresión es una
condición médica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico
antidepresivo, se recomienda una suspensión gradual del tratamiento con YENTREVE (ver apartado
4.2).

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años
No se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. YENTREVE no debe
emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos con
niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuencia
comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad
(predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos
tratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en
relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Medicamentos que contienen duloxetina
Duloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolor
neuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Se
debe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticas
Se han notificado casos de daño hepático con Duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimas
hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver apartado 4.8). La mayoría
de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue
predominantemente hepatocelular.
Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con con otros medicamentos que se
asocien con daño hepático.

Acatisia/Inquietud psicomotora:
El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud
subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada
por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las
primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el
aumento de la dosis puede ser perjudicial.

Sacarosa
Las cápsulas duras gastrorresistentes de YENTREVE contienen sacarosa. Los pacientes con problemas
de intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de
sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se
debe utilizar YENTREVE en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de la
monoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del
tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 días
desde la interrupción del tratamiento con YENTREVE y el inicio del tratamiento con un IMAO (ver apartado 4.3).

Síndrome serotoninérgico: raramente, se ha notificado síndrome serotoninérgico en pacientes en
tratamiento concomitante de ISRS con medicamentos serotoninérgicos. No se recomienda el uso de
YENTREVE conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como
clomipramina o amitriptilina, venlafaxina o triptanos, tramadol y triptófano.

Medicamentos que actúan en el SNC: se aconseja precaución cuando YENTREVE se tome en
combinación con con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y
medicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y
antihistamínicos sedantes).

Efectos de la duloxetina en con otros medicamentos
Medicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, no
se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces al
día).
Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.
Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de
desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta hasta tres
veces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva
(AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la
farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis.
Se recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos metabolizados
predominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina,
amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida,
propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que la
duloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos de
interacciones in vivo.

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina
con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de
sangrado.
Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra duloxetina junto
con warfarina.

Efectos de con otros medicamentos sobre la duloxetina
Antiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de YENTREVE con antiácidos que
contengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y el
grado de absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, el
uso concomitante de YENTREVE con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzca
concentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un potente inhibidor
de CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % y
aumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar YENTREVE en combinación con
inhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver apartado 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis de estudios farmacocinéticas en la población han mostrado que
los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50% más bajas que los no
fumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han
mostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores que
los niveles máximos de exposición clínica (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los
humanos. Al igual que con con otros medicamentos serotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retirada
en el neonato si la madre ha tomado duloxetina poco antes del parto. YENTREVE se debe utilizar
durante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las
mujeres deben comunicar a su médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse
embarazadas, durante el tratamiento.
Lactancia
La duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6
madres en periodo de lactancia que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para el
lactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver apartado
5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, YENTREVE está contraindicado
durante el periodo de lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
YENTREVE puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por consiguiente, se debe
indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareas
potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante los
ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinario
inferior, incluyendo un total de 7.976 pacientes, 4.370 tratados con duloxetina y 3.606 con placebo.

Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en pacientes tratadas con YENTREVE
durante los ensayos clínicos en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinario inferior
fueron: náusea, sequedad de boca, cansancio y estreñimiento. El análisis de los datos de cuatro
ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con IUE,
incluyendo 958 pacientes tratadas con duloxetina y 955 pacientes tratadas con placebo muestra que la
aparición de los acontecimientos adversos notificados se produjo generalmente en la primera semana
de tratamiento. No obstante, la mayoría de los acontecimientos adversos más frecuentes fueron de
leves a moderados y se resolvieron dentro de los 30 primeros días desde su aparición (p.ej. náusea.).

Tabla 1: Reacciones adversas:

Estimación de la frecuencia: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10) y poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras ( 1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuencia
frecuentes raras desconocida
Exploraciones complementarias
Trastornos cardíacos
Palpitaciones Taquicardia Arritmia
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea Sueño de baja Discinesia Síndrome
Mareos calidad Mioclonía serotoninérgico
Temblores Alteraciones de la Inquietud

20
Letargia atención psicomotora
Somnolencia Nerviosismo Convulsiones
Parestesia Disgeusia Acatisia

Trastornos oculares
Visión borrosa Molestias visuales Glaucoma
Trastornos del oído y del laberinto
Vertigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales
Náuseas Diarrea Gastroenteritis Hematoquecia Hemorragia
(23,3%) Vómitos Estomatitis gastrointestinal
Sequedad de Dispepsia Gastritis
boca (11,9%) Flatulencia
Estreñimiento Eructos
(10,3%) Halitosis

Trastornos renales y urinarios
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Aumento de la Erupción Reacciones de Síndrome de
sudoración Aumento de la fotosensibilidad Stevens-
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Trastornos endocrinos
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del Deshidratación Hiperglucemia
apetito (notificada
Infecciones e infestaciones

21
Trastornos vasculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Cansancio Dolor Malestar Trastorno de la Dolor torácico
(10,9%) abdominal Sensación de calor marcha
Trastornos del sistema inmunológico
Trastornos hepatobiliares
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Trastornos psiquiátricos
1
Los casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento
2
Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo del
tratamiento.
3
Ver sección 4.4.
4
Los casos de ideación suicida y comportamiento suicida se notificaron durante el tratamiento con
duloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver apartado 4.4).
5
Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o después
de la interrupción del mismo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de forma
brusca) con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada.
Las reacciones más comúnmente notificadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo
parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad,
náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo.

Generalmente, para los ISRS y IRSN estos acontecimientos son de leve a moderados y autolimitados,
sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados.
Se recomienda por lo tanto que cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, se
realice una reducción gradual de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se obtuvo el electrocardiograma de 755 pacientes con IUE tratadas con duloxetina y de 779 pacientes
tratadas con placebo en ensayos clínicos de 12 semanas de duración. El intervalo QT corregido en
función de la frecuencia cardiaca que presentaron las pacientes tratadas con duloxetina no difirió del
observado en las pacientes tratadas con placebo.

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor
neuropático diabético, se observaron incrementos pequeños, pero estadísticamente significativos, de
los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina, los valores de HbA1c
permanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como el grupo tratado con placebo.
En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de 52 semanas, se observó un aumento de
HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incremento
medio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también un pequeño
incremento de la glucemia en ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados con
duloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo de
terapia habitual.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 4800 mg, sola o en combinación con
con otros medicamentos. Se han notificado algunos casos de sobredosis mortales con duloxetina
principalmente en combinación con con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosis
de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosificación (duloxetina sola o en
combinación con con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico,
convulsiones, vómitos y taquicardias.

No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debe
considerarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se
debe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto
con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza
poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar
la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la
diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21
La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibe
débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptores
histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.

En los estudios realizados en animales, el aumento de los niveles de 5-HT y NA en la médula espinal
sacra produjo un incremento del tono uretral por aumento de la estimulación, por parte del nervio
pudendo del músculo estriado del esfínter uretral, solamente durante la fase de almacenamiento vesical
del ciclo miccional. Se cree que en las mujeres un mecanismo similar da lugar a un cierre uretral más
fuerte durante el almacenamiento vesical con esfuerzo físico, lo cual explicaría la eficacia de la
duloxetina en el tratamiento de las mujeres con IUE.

La eficacia de 40 mg de duloxetina administrados dos veces al día en el tratamiento de la IUE se
estableció en cuatro ensayos clínicos, doble ciego, controlados con placebo y que aleatorizaron a 1913

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mujeres (de 22 a 83 años de edad) con IUE; de éstas, 958 fueron asignadas de manera aleatoria al
tratamiento con duloxetina y 955 al tratamiento co