ZOFENIL DIU 30 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ZOFENOPRIL
Código Nacional:	650983
Código Registro:	66673
Nombre de presentación:	ZOFENIL DIU 30 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos
Laboratorio:	MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.
Fecha de autorización:	2005-03-21
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2005-03-21

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Zofenil Diu 30 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 28,7 mg de zofenopril equivalentes a 30 mg de
zofenopril cálcico y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.
Comprimidos de color rojo pastel, ligeramente biconvexos con una ranura en una de sus caras.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas
Este medicamento está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial leve a moderada.
Esta combinación de dosis fija está indicada para pacientes cuya presión arterial no se puede
controlar de manera adecuada únicamente con zofenopril.

4.2. Posología y forma de administración
General
Zofenil Diu debe utilizarse una vez al día, administrado con o sin alimentos.
Se recomienda ajustar la dosis con los componentes individuales (es decir, de zofenopril e
hidroclorotiazida) antes de cambiar a la combinación de dosis fija.
Siempre que considere clínicamente apropiado, se puede cambiar directamente de la monoterapia
a la combinación fija.
Para facilitar la deglución, los comprimidos pueden partirse en 2 mitades y se tomarán a la hora
que esté prevista su administración a una mitad después de la otra..

Adultos (18 a 65 años de edad)
Pacientes sin depleción de sal o de volumen
La dosis efectiva habitual es de un comprimido diario.

Pacientes con posible depleción de sal o de volumen
No se recomienda el uso de Zofenil Diu.

Ancianos (mayores de 65 años)
No es necesario ajustar la dosis en ancianos con un aclaramiento de creatinina normal.
No se recomienda utilizar Zofenil Diu en ancianos con disminución del aclaramiento de creatinina
(menos de 45 mL/min).

El aclaramiento de creatinina puede calcularse a partir del nivel sérico de creatinina mediante la
fórmula de Cockroft:

[(140-edad) x peso (Kg)]
Aclaramiento creatinina (mL/min) =

Este método proporciona el aclaramiento de creatinina de los varones. Para las mujeres, el valor
obtenido debe multiplicarse por 0,85.

Niños y adolescentes (menores de 18 años)
No se ha determinado el uso efectivo o seguro de Zofenil Diu en niños y adolescentes.
Por tanto, no se recomienda su uso.

Pacientes con insuficiencia renal y en diálisis
En pacientes hipertensos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 45 mL/min)
puede utilizarse la misma dosis y el mismo régimen de administración que en pacientes con
función renal normal (un comprimido diario).
No se recomienda su utilización en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave
(aclaramiento de creatinina < 45 mL/min).

No se recomienda el uso de Zofenil Diu en pacientes hipertensos sometidos a diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes hipertensos con insuficiencia hepática leve a moderada en los que se haya alcanzado
ya la dosis de 30 mg de zofenopril, puede utilizarse el mismo régimen de administración que en
pacientes con función hepática normal.
Zofenil Diu está contraindicado en pacientes hipertensos con insuficiencia hepática grave.

4.3. Contraindicaciones
· Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver apartado 4.6).
· Lactancia (ver apartado 4.6).
· Hipersensibilidad a zofenopril o a algún otro IECA.
· Hipersensibilidad a hidroclorotiazida o a alguna otra sustancia derivada de la sulfonamida.
· Hipersensibilidad a alguno de los excipientes
· Antecedentes de edema angioneurótico asociado a un tratamiento previo con IECA.
· Edema angioneurótico idiopático/hereditario.
· Insuficiencia hepática grave.
· Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). · Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral de la arteria renal en casos de un solo riñón.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

ZOFENOPRIL
Hipotensión
Al igual que sucede con otros IECAs y diuréticos, en algunos pacientes puede producirse
hipotensión sintomática. Es más probable que se produzca en pacientes con depleción de volumen
y electrolitos secundario a tratamiento diurético, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o
vómitos. La hipotensión se ha observado principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca
grave, con o sin insuficiencia renal asociada. Es más probable que se produzca en pacientes
tratados con altas dosis de diuréticos del asa, con hiponatremia y/o deterioro de la función renal.
En estos pacientes el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica, preferentemente
en el hospital, con dosis bajas y una valoración minuciosa del escalado de dosis.

Se debe tener estas mismas precauciones con los pacientes con angina de pecho o enfermedad
cerebrovascular en los que una hipotensión excesiva podría provocar un infarto de miocardio o un
accidente cerebrovascular.

Si se produce una hipotensión, debe colocarse al paciente en decubito supino. Puede ser necesario
reponer volumen con solución fisiológica intravenosa. El manejo efectivo de la hipotensión que
puede aparecer tras la dosis inicial no exime de un cuidadoso ajuste de las dosis posteriores de
cada uno de los componentes del fármaco.

Pacientes con hipertensión renovascular
El tratamiento con IECAs conlleva un mayor riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal
en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis de dicha arteria en caso de
un único riñón funcionante. El tratamiento con diuréticos también puede contribuir a ello. La
disminución de la función renal puede ocurrir con sólo alteraciones leves de los niveles de
creatinina sérica incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal. En estos
pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo una estrecha supervisión médica con dosis bajas, una
cuidadosa titulación de dosis y la monitorización de la función renal.

Pacientes con insuficiencia renal
Debe realizarse un control estricto de la función renal durante el tratamiento siempre que sea
necesario. Se han notificado casos de insuficiencia renal asociada a IECAs, principalmente en
pacientes con insuficiencia cardiaca grave o con nefropatía subyacente, incluyendo estenosis de la
arteria renal. Algunos pacientes con nefropatía preexistente no manifiesta presentan aumento de
las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina, especialmente con la administración
concomitante de un diurético. En estos casos puede que sea necesario reducir la dosis de los
componentes individuales. Se recomienda una estricta supervisión de la función renal durante las
primeras semanas de tratamiento.

Pacientes sometidos a diálisis
Los pacientes sometidos a diálisis que utilizan membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo y
tratados con IECAs pueden presentar reacciones anafilactoides, como edema facial, rubefacción,
hipotensión y disnea en los minutos siguientes al inicio de la hemodiálisis. En estos casos se
recomienda utilizar una membrana alternativa o un medicamento antihipertensivo alternativo.

No se han determinado la eficacia y seguridad de zofenopril en pacientes con antecedentes de
infarto de miocardio sometidos a hemodiálisis. Por tanto, no debe utilizarse en estos pacientes.

Aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Los pacientes tratados con un IECA y sometidos a aféresis de LDL con sulfato de dextrano
pueden presentar reacciones anafilactoides similares a las observadas en los pacientes sometidos a
hemodiálisis con membranas de alto flujo (ver arriba). Se recomienda utilizar un antihipertensivo
de otra clase en estos pacientes.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización o tras picaduras de insectos
Rara vez, los pacientes a los que se les ha administrado IECAs durante desensibilización o tras
picaduras de insectos experimentaron reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas
reacciones se evitan suspendiendo temporalmente el tratamiento con el IECA antes de cada
desensibilización. Por lo tanto, debe tenerse cuidado en pacientes tratados con IECAs que se
someten a procedimientos de desensibilización.

Trasplante de riñón
No hay datos experimentales referentes a la administración de Zofenil Diu en pacientes sometidos
a un trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda su uso en pacientes trasplantados.

Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responderán generalmente a los fármacos
antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se
recomienda el uso de Zofenopril.

Angioedema
Los pacientes tratados con IECAs pueden presentar angioedema facial, de las extremidades,
labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe, especialmente durante las primeras semanas de
tratamiento. No obstante, en casos excepcionales, puede producirse un angioedema grave tras un
tratamiento a largo plazo con un IECA. En estos casos, se debe interrumpir el tratamiento
rápidamente y sustituirse por un antihipertensivo de otra clase.

El angioedema de lengua, glotis o laringe puede resultar mortal. El tratamiento de emergencia
debe incluir al menos la administración de una solución de adrenalina subcutánea inmediata
1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o adrenalina intravenosa lenta 1 mg/ml (diluida según las instrucciones) y
un estricto control electrocardiográfico y de la presión arterial. Se debería hospitalizar al paciente,
tenerlo en observación durante al menos de 12 a 24 horas y no darle de alta hasta que los síntomas
hayan remitido por completo.
Tos
Durante el tratamiento con IECAs puede aparecer tos seca no productiva que desaparece con la
interrupción del tratamiento.

Fallo hepético
Raramente, los IECAs se han asociado con un síndrome que se inicia con ictericia colestática y
progresa a necrosis hepática fulminante y (algunas veces) muerte. El mecanismo de este síndrome
es desconocido. Debe suspenderse el tratamiento con IECAs y realizar un seguimiento médico
adecuado de aquellos pacientes que presentan ictericia o elevaciones marcadas de enzimas
hepáticos.

Hiperpotasemia
Puede producirse hiperpotasemia durante el tratamiento con un IECA. Este efecto se ve atenuado
normalmente por la pérdida simultánea de potasio que provocan los diuréticos tiazídicos. Son
pacientes de riesgo de hiperpotasemia los que tienen insuficiencia renal, diabetes mellitus,
aquellos que toman concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio
o potasio contenido en la sal; o aquellos pacientes que toman otros principios activos que se
asocian a aumento del potasio sérico (ej. Heparina). Si el uso concomitante de los medicamentos
anteriormente mencionados se considera adecuado, se recomienda una evaluación periódica del
potasio sérico (ver apartado 4.5).

Cirugía/anestesia
Los IECAs pueden provocar hipotensión o incluso shock hipovolémico en pacientes sometidos a
cirugía mayor o durante la anestesia. Si no es posible suspender el tratamiento con el IECA, debe
controlarse cuidadosamente el volumen plasmático e intravascular.

Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica
Los IECA deben utilizarse con precaución en pacientes con reducción de la fracción de eyección
del ventrículo izquierdo y deben evitarse en caso de shock cardiogénico y alteración
hemodinámica significativa.

Neutropenia/agranulocitosis
Se han descrito casos de neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que
toman IECAs. El riesgo de neutropenia parece depender de la dosis y el tipo de IECA así como
del estado clínico del paciente. Raramente se produce en pacientes sin complicaciones, pero puede
aparecer en pacientes con algún grado de insuficiencia renal, especialmente cuando se asocia a
enfermedades vasculares del colágeno, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y
tratamiento con fármacos inmunosupresores, tratamiento con alopurinol o procainamida, o a una
combinación de estos factores. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en
algunos casos no responden a antibioterapia intensiva. Si se administra zofenopril a estos
pacientes, se les debe advertir que se les hará un recuento de leucocitos y una fórmula leucocitaria
antes de empezar el tratamiento, cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento con
zofenopril y después periódicamente.. Mientras dure el tratamiento los pacientes deben comunicar

MINISTERIO
cualquier signo de infección (ej. dolor de garganta, fiebre) cuando se les realice la fórmula
leucocitaria. Si se detectase o sospechase una neutropenia (menos de 1000 neutrófilos/mm3), debe
suspenderse el tratamiento con Zofenopril y la medicación concomitante (ver apartado 4.5). La
neutropenia es reversible una vez que se suspende el tratamiento con IECAs.

Psoriasis
Los IECAs deben utilizarse con precaución en pacientes con psoriasis.

Proteinuria
La proteinuria puede aparecer especialmente en pacientes con insuficiencia renal previa o que
reciben dosis relativamente altas de IECAs. Deberán analizarse las proteínas en orina (tira reactiva
en la primera orina de la mañana) antes del tratamiento y periódicamente después de inciarlo en
pacientes con enfermedad renal previa.

Pacientes diabéticos
Durante el primer mes de tratamiento con un IECA, debe controlarse
estrechamente la glucemia en los pacientes diabéticos ya tratados con
antidiabéticos orales o insulina (ver apartado 4.5).

Raza
Al igual que con otros IECAs, zofenopril puede ser menos efectivo en reducir la
presión arterial en personas de raza negra que en personas de raza no negra.

HIDROCLOROTIAZIDA
Insuficiencia renal
En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden incrementar la azotemia.
Los efectos acumulativos de esta sustancia pueden aparecer en pacientes con
insuficiencia renal. Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente a través
de un aumento de nitrógeno no proteico, debe reevaluarse cuidadosamente el
tratamiento, valorando la supresión del tratamiento diurético.

Insuficiencia hepática
Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad
hepática progresiva, ya que alteraciones menores del balance hidroelectrolítico pueden precipitar
un coma hepático.

Efectos metabólicos y endocrinos
El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede que sea necesario ajustar
la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales (ver apartado 4.5). Durante el tratamiento con
tiazidas puede que se manifieste una diabetes mellitus latente.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado a aumentos de los niveles de colesterol y de
triglicéridos. También puede provocar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes.

Desequilibrio electrolítico
Como con cualquier paciente que reciba diuréticos, se deben realizar
determinaciones periódicas de los electrolitos séricos.
Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden producir alteraciones del equilibrio de
fluidos o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos que
advierten de la presencia de un desequilibrio de fluídos o electrolítico son sequedad de boca, sed,
debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular,
hipotensión, oliguria, taquicardia y molestias gastrointestinales tales como náuseas y vómitos.
Aunque la hipopotasemia puede producirse con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento con
zofenopril puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es
mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes sometidos a diuresis forzada, en pacientes
que reciben una inadecuada ingesta oral de electrolitos y en pacientes que reciben
concomitantemente tratamiento con corticosteroides o ACTH (ver apartado 4.5).
Con el calor, puede observarse hiponatremia dilucional en pacientes con edema. El déficit de
cloruro es generalmente leve y normalmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y puede causar un aumento
intermitente y leve del calcio sérico en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo del
calcio.
Una hipocalcemia marcada puede estar indicando un hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas
deben suspenderse antes de realizar el test de función paratiroidea.
Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede producir hipomagnesemia.

Lupus eritematoso
Se ha notificado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Test antidopaje
La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede dar un resultado positivo en el test
antidopaje.

Otros
Pueden producir reacciones de sensibilidad en pacientes con o sin antecedentes de
alergia o de asma bronquial

COMBINACIÓN ZOFENOPRIL / HIDROCLOROTIAZIDA
Además de las advertencias relativas a los componentes por separado, se han
observado las siguientes:

Embarazo
Zofenil Diu no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo (ver apartado 4.6).

Pacientes con insuficiencia renal
Dados los efectos de zofenopril e hidroclorotiazida en pacientes con alteración de
la función renal, Zofenil Diu no debe administrarse a pacientes con insuficiencia
renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 45 ml/min).

Riesgo de hipopotasemia
La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético no impide que se
produzca una hipopotasemia, por tanto, se deben monitorizar periódicamente los
niveles séricos de potasio.

Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp, malabsorción de glucosa-galactosa
Este producto contiene lactosa. Los enfermos con problemas hereditarios de
intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de
glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

ZOFENOPRIL
USO CONCOMITANTE NO RECOMENDADO
Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio
Los IECAs atenúan la pérdida de potasio provocada por los diuréticos. Tanto los diuréticos
ahorradores de potasio, p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida, como el aporte
suplementario de potasio o los sustitutos salinos con potasio pueden llevar a un aumento
significativo del potasio sérico. Si su uso concomitante está indicado por la presencia de una
hipopotasemia documentada, éstos deberán utilizarse con precaución y deberá realizarse
frecuentemente un control del potasio sérico y un ECG (ver apartado 4.4).

USO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓN
Diuréticos (tiazidas o diuréticos del asa)
El inicio del tratamiento con zofenopril tras el tratamiento previo con dosis
elevadas de diuréticos puede producir depleción del volumen conriesgo de
hipotensión (ver 4.4). Los efectos hipotensores pueden reducirse suspendiendo el
diurético, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento
con una dosis baja de zofenopril.

Especialidades farmacéuticas anestésicas
Los IECAS pueden aumentar el efecto hipotensor de algunas especialidades farmacéuticas
anestésicas.

Narcóticos/antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/barbitúricos
Puede producirse hipotensión postural.

Otros fármacos antihipertensivos (p. ej., betabloqueantes, alfabloqueantes, antagonistas del
calcio)
Pueden potenciar el efecto antihipertensivo. El tratamiento con nitroglicerina y otros nitratos, u
otros vasodilatadores, debe hacerse con precaución.

Cimetidina
Puede aumentar el riesgo de efecto hipotensor.

Ciclosporina
Existe un mayor riesgo de alteración de la función renal cuando se utilizan IECAs
simultáneamente.

Alopurinol, procainamida, agentes citostáticos e inmunosupresivos
Existe un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad cuando se utilizan IECAs
simultáneamente. Los datos de otros IECAs indican un mayor riesgo de leucopenia cuando se
administran simultáneamente.

Antidiabéticos
Raramente los IECAs pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la
insulina y de los antidiabéticos orales como la sulfonilurea en los diabéticos. En
estos casos, puede ser necesario reducir la dosis del antidiabético durante el
tratamiento simultáneo con el IECA.

Hemodiálisis con membranas de alto flujo
Existe un mayor riesgo de reacciones anafilactoides cuando se utilizan IECAs simultáneamente.

Simpaticomiméticos
Pueden reducir el efecto antihipertensivo de los IECAs; se debe monitorizar cuidadosamente a los
pacientes para confirmar que se obtiene el efecto deseado.

Antiácidos
Reducen la biodisponibilidad de los IECAs.

alimentos
Pueden reducir la velocidad pero no la magnitud de absorción del zofenopril.

OTRAS INTERACCIONES
Enzimas CYP
No se dispone de datos clínicos directos sobre la interacción del zofenopril con otros principios
activos metabolizados por las enzimas CYP. No obstante, los estudios metabólicos in vitro con
zofenopril no demostraron una interacción potencial con fármacos metabolizados por las
enzimas CYP.

HIDROCLOROTIAZIDA
USO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓN
Colestiramina y resinas de colestipol
La absorción de hidroclorotiazida se ve afectada por la presencia de resinas de intercambio
aniónico. Dosis únicas de colestiramina y resinas de colestipol fijan la hidroclorotiazida y reducen
su absorción en el tracto gastrointestinal hasta un 85% y un 43%, respectivamente.
Los diuréticos sulfonamídicos se deben tomar al menos una hora antes o entre 4 y 6 horas después
de esta medicación.

Corticosteroides, ACTH, amfotericina B (parenteral), carbenoxolona, laxantes estimulantes
Puede producirse una depleción mayor de electrolitos, especialmente
hipopotasemia, cuando se administren concomitantemente con hidroclorotiazida.

Sales de calcio
La administración concomitante con diuréticos tiazídicos puede aumentar los
niveles séricos de calcio debido a la disminución de su excreción.

Glucósidos cardíacos
Las tiazidas inducen hipopotasemia o hipomagnesemia que favorecen la aparición de arritmias
cardíacas producidas por digitálicos.

Medicamentos asociados a torsades de pointes
A causa del riesgo de hipopotasemia, se debe tener precaución cuando se administre
conjuntamente hidroclorotiazida con medicamentros que se asocian a torsades de pointes, por
ejemplo algunos antiarrítmicos, algunos antipsicóticos, y con otros medicamentos que se sabe que
pueden producir torsades de pointes.

Aminas vasopresoras (p. ej. adrenalina)
Posible reducción de la respuesta a las aminas vasopresoras, pero no suficiente
como para impedir su uso con hidroclorotiazida.

Miorrelajantes, no despolarizantes (p.ej. tubocurarina)
Posible aumento de la respuesta al miorrelajante cuando se administra con
hidroclorotiazida.

Amantadina
Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por
amantadina.

Medicamentos usados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona, alopurinol)
Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos uricosúricos ya que la
hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico. Puede ser
necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La coadministración
de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de
hipersensibilidad al alopurinol.

MINISTERIO
OTRAS INTERACCIONES
Interacciones con pruebas de laboratorio
Debido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir en las pruebas
de la función tiroidea.

COMBINACIÓN ZOFENOPRIL / HIDROCLOROTIAZIDA
Además de las interaciones relacionadas con los componentes por separado, se deben tener en
cuantas las siguientes interacciones:

USO CONCOMITANTE NO RECOMENDADO
Litio
El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y
aumentar el riesgo ya incrementado de toxicidad por litio con los IECAs.
Por lo tanto, Zofenil Diu no está recomendado en asociación con litio, y en caso de que la
combinación sea necesaria, debe monitorizarse cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Análisis clínicos
Las tiazidas pueden disminuir los niveles séricos de PBI (Proteínas fijadoras de
ioduro) sin que haya signos de alteración del tiroides.

USO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓN
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo AAS 3g/día)
La administración de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) puede reducir el efecto
antihipertensivo de los IECAs y de los diuréticos. Además, se ha descrito que los AINEs y los
IECAs tienen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico, mientras que la función renal
puede disminuir. Estos efectos son en principio reversibles y se producen fundamentalmente en
pacientes con insuficiencia renal. Raramente, puede producirse un fallo renal agudo,
particularmente en pacientes con la función renal comprometida tales como ancianos o
deshidratados.

Alcohol
Aumenta el efecto hipotensor del IECAy la hidroclorotiazida.

Trimetoprim
La administración concomitante de un IECA y tiazidas con trimetoprim aumenta
el riesgo de hipercalcemia.

4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Zofenil Diu no debe usarse durante el primer trimestre del embarazo.
Cuando se planee un embarazo o se confirme se debería cambiar a un tratamiento alternativo tan
pronto como fuera posible. No se han realizado estudios controlados con IECAs en humanos, pero
no han aparecido malformaciones en un número limitado de casos con exposición tóxica durante
el primer trimestre (ver apartado 5.3).
Zofenil Diu está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver apartado
4.3).
La exposición del feto a los IECAs durante el segundo y tercer trimestre se ha relacionado con
hipotensión neonatal, insuficiencia renal, deformidades faciales o craneales y/o muerte. Se ha
documentado también oligohidramnios en la madre, lo que refleja una disminución de la función
renal del feto. En asociación con oligohidramnios se han documentado contracturas en las
extremidades, deformidad craneofacial, desarrollo pulmonar hipoplásico y retraso del crecimiento
intrauterino.
En los casos en que ha habido exposición a Zofenil Diu desde el segundo trimestre de embarazo,
se recomienda realizar una evaluación ecográfica de la función renal y del cráneo.
Los niños expuestos en el útero a IECAs deberán ser controlados estrictamente en busca de signos
de hipotensión, oliguria e hiperpotasemia.
Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Las
tiazidas pueden causar alteraciones electrolíticas en el feto y, posiblemente, otras reacciones
observadas en adultos. Sse han notificado casos de trombocitopenia neonatal, de ictericia fetal o
neonatal cuando se ha tratado a la madre con tiazidas.

Lactancia
Zofenil Diu está contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.3). El zofenopril y las tiazidas
se excretan por la leche materna.
El uso de tiazidas durante la lactancia se ha asociado a una disminución o incluso supresión de la
secreción de leche e hipopotasemia además de riesgo de hipersensibilidad a los fármacos
derivados de sulfonamida e ictericia nuclear.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios del efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A la
hora de conducir o manejar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede
producirse somnolencia, mareo o cansancio.

4.8. Reacciones adversas
En los estudios clínicos controlados realizados con 597 pacientes distribuidos al azar para recibir
zofenopril más hidroclorotiazida no se han observado reacciones adversas particulares de esta
combinación de fármacos. Las reacciones adversas se limitan a las ya documentadas
anteriormente con el zofenopril cálcico o la hidroclorotiazida. La incidencia de reacciones
adversas no demostró ninguna correlación con el sexo o la edad de los pacientes.

La tabla que aparece a continuación muestra todas las reacciones adversas notificadas durante los
ensayos clínicos como probable o posiblemente relacionadas con el tratamiento con
zofenopril/hidroclorotiazida 30/12,5. Aparecen enumeradas por órganos y sistemas y ordenadas
por convenio según su frecuencia: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1,000, <1/100); raras (1/10,000, <1/1,000); muy raras (<1/10,000).

Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes: Infección, bronquitis, faringitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: Hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipemia, hipopotasemia,
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes: Insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: Mareo, cefalea
Poco frecuentes:
Trastornos cardíacos/vasculares
Poco frecuentes: Angina de pecho, fibrilación auricular, infarto de miocardio, palpitaciones
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: Rubefacción, hipotensión arterial, hipertensión arterial
Trastornos respiratorios
Frecuentes: Tos
Poco frecuentes: Disnea
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: Náuseas, dispepsia, gastritis, gingivitis, sequedad de boca, dolor abdominal.
Trastornos de la piel
Poco frecuentes: Edema angioneurótico, psoriasis, acné, piel seca, prurito, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos
Poco frecuentes: Dorsalgia
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Poliuria
Trastornos generales
Poco frecuentes: Astenia, síndrome gripal, edema periférico
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Disfunción eréctil
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes: Aumento de la creatinina, aumento de las pruebas funcionales hepáticas

Información adicional sobre cada uno de los componentes :
Durante el tratamiento con Zofenil Diu pueden tener lugar reacciones adversas conocidas en el
tratamiento con cada uno de los componentes:

MINISTERIO
Zofenopril
Las reacciones adversas más comunes características de los IECAs que se produjeron en los
estudios clínicos en los pacientes tratados con zofenopril fueron las siguientes:
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareos, cefalea;
Trastornos del sistema respiratorio: frecuentes: tos;
Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas/vómitos;
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: rash; rara: angioedema
Trastornos musculoesqueléticos: poco frecuentes: calambres musculares;
Trastornos generales: frecuentes: cansancio, astenia.

Se han observado las siguientes reacciones adversas asociadas al tratamiento con IECAs:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: en pocos pacientes se han observado
disminuciones de hemoglobina, hematocrito, plaquetas y leucocitos. Esto incluye agranulocitosis
y pancitopenia. Existen informes sobre la aparición de anemia hemolítica en pacientes con
carencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Trastornos del sistema nervioso/psiquiátricos: cefaleas ocasionales, mareos, rara vez, depresión,
alteración del estado de ánimo, trastornos del sueño, parestesias, disfunción eréctil, alteración del
equilibrio, estado de confusión, tinnitus, visión borrosa y disgeusia.
Trastornos cardíacos/vasculares: se han producido casos de hipotensión arterial grave tras el
inicio o el aumento del tratamiento. Esto se produce especialmente con ciertos grupos de riesgo
(ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pueden producirse síntomas como
mareo, astenia, alteraciones de la visión, rara vez con alteración de la consciencia (síncope).
Con los IECAs en asociación con hipotensión arterial se han notificado casos aislados de
taquicardia, palpitaciones, arritmias, angina de pecho, infarto de miocardio, ataques de isquemia
transitoria y hemorragia cerebral.
Rara vez se han notificado casos de rubefacción.
Muy raramente se han documentado casos de edema periférico, hipotensión
ortostática y dolor torácico.
Trastornos respiratorios: se ha observado que los IECAs provocan tos a un número sustancial de
pacientes. Rara vez se han notificado casos de disnea, sinusitis, rinitis, bronquitis y
broncoespasmo. En casos aislados, un edema angioneurótico de las vías respiratorias superiores
ha provocado una obstrucción letal.
Trastornos gastrointestinales/hepatobiliares: pueden producirse rara vez glositis, ocasionalmente
náuseas, dolor abdominal, vómitos, diarrea, estreñimiento y sequedad de boca.
Se han descrito casos aislados de ictericia colestásica, hepatitis, pancreatitis e íleo asociados a los
IECAs.
Trastornos de piel y del tejido subcutáneo: se han relacionado los IECAs con la aparición de
edema angioneurótico en la cara y orofaringe en un pequeño subgrupo de pacientes.
Ocasionalmente pueden producirse reacciones alérgicas y de hipersensibilidad, como erupciones,
prurito, urticaria, eritema polimorfo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica,
erupciones de tipo psoriásico, alopecia. Éstas pueden ir acompañadas de fiebre, mialgia, artralgia,
eosinofilia y/o aumento de los valores de los ANA (anticuerpos antinucleares). Rara vez se han
documentado casos de sudoración.
Trastornos musculoesqueléticos: ocasionalmente pueden producirse mialgia y calambres
musculares.
Trastornos renales: puede producirse insuficiencia renal o agudizarse. Se han documentado casos
de insuficiencia renal aguda (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rara vez se
han producido alteraciones de la micción.
Trastornos generales: ocasionalmente se han notificado casos de cansancio.
Exploraciones complementarias: al interrumpir el tratamiento puede producirse un aumento
reversible de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina, especialmente en casos de
insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca grave e hipertensión arterial de origen vasculorrenal. Se
han notificado también aumentos de las concentraciones plasmáticas de enzimas hepáticas y
bilirrubina.

Hidroclorotiazida
Las reacciones adversas notificadas con el uso de la hidroclorotiazida sola incluyen:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia/agranulocitosis,
trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la actividad de la médula ósea.
Trastornos psiquiátricos: trastornos del sueño, depresión.
Trastornos del sistema nervioso: agitación, mareo, vértigo, parestesia.
Trastornos oculares: xantopsia, visión borrosa transitoria.
Trastornos cardíacos: arritmias cardíacas.
Trastornos vasculares: hipotensión postural.
Trastornos respiratorios: distress respiratorio (incluidos neumonitis y edema pulmonar).
Trastornos gastrointestinales: anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea,
estreñimiento, sialoadenitis, pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares: ictericia (ictericia colestática intrahepática).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones de fotosensibilidad, rash, reacciones
similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, urticaria,
angeitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones anafilácticas, necrolisis
epidérmica tóxica.
Trastornos musculoesqueléticos: calambres musculares, debilidad.
Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, nefritis intersticial.
Trastornos generales: fiebre.
Exploraciones complementarias: Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio
electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia), aumento del colesterol y los
triglicéridos.

4.9. Sobredosis
Los síntomas de sobredosis son hipotensión arterial grave, shock, estupor, bradicardia,
alteraciones electrolíticas y fallo renal.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Tras ingerir una sobredosis, debe mantenerse al
enfermo bajo una estricta supervisión médica, preferentemente en una unidad de cuidados
intensivos. Deben controlarse estrictamente las concentraciones séricas de electrólitos y de
creatinina. Las medidas terapéuticas dependen de la naturaleza y la gravedad de los síntomas. Si
la ingestión es reciente, pueden aplicarse medidas para prevenir su absorción, como lavado
gástrico y administración de sustancias adsorbentes y sulfato sódico. Si se produce hipotensión,
debe colocarse al paciente en posición de shock y considerar la utilización de expansores de
volumen y/o tratamiento con angiotensina II. La bradicardia y las reacciones vagales intensas
deben tratarse mediante la administración de atropina. Puede considerarse la utilización de un
marcapasos. Los IECAs pueden eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis. Debe evitarse
la utilización de membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo.

La sobredosis de hidroclorotiazida está relacionada con la disminución de electrolitos
(hipopotasemia, hipocloremia) y deshidratación derivadas de una diuresis excesiva. Los signos y
síntomas más comunes de sobredosis son las náuseas y la somnolencia. La hipopotasemia puede
producir calambres musculares y/o agravar las arritmias cardíacas asociadas al uso concomitante
de glucósidos digitálicos o de ciertos medicamentos antiarrítmicos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1. Propiedades farmacodinámicas
Código ATC: C09B A15

Comprimidos combinados de zofenopril e hidroclorotiazida

Zofenil Diu es un producto de combinación de dosis fija de zofenopril, un inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina (IECA), e hidroclorotiazida, un diurético de la familia de las
tiazidas. Ambos componentes poseen mecanismos de acción complementarios y ejercen un efecto
antihipertensivo complementario.

El zofenopril es un IECA sulfhidrilo capaz de bloquear la enzima que cataliza la conversión de la
angiotensina I en angiotensina II, un péptido vasoconstrictor que comporta una reducción de la
actividad vasopresora y de la secreción de aldosterona. Esta reducción de la secreción de
aldosterona puede conllevar un aumento de la concentración sérica de potasio a la vez que una
pérdida de sodio y líquido. El cese de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la
secreción de renina conlleva un incremento de la actividad de la renina plasmática.
El mecanismo principal mediante el que zofenopril disminuye la presión arterial es la supresión
del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La enzima convertidora de la angiotensina es igual a
la cininasa II, una enzima que degrada la bradicinina, un potente péptido vasodilatador que parece
desempeñar alguna función en el efecto terapéutico de los IECAs.

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo. Tiene un efecto sobre el
mecanismo tubular distal renal de la reabsorción de electrolitos. La hidroclorotiazida aumenta la
excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede
verse acompañada de una cierta pérdida de potasio y bicarbonato. Presumiblemente a través del
bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la coadministración de zofenopril tiende a
invertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. Con la hidroclorotiazida, la diuresis
comienza en un plazo de dos horas, alcanza el máximo en unas 4 horas y permanece de 6 a 12
horas.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIO
La administración concomitante de zofenopril e hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto
sobre la biodisponibilidad de los dos principios activos. El comprimido de combinación es
bioequivalente a la administración concomitante de los componentes por separado.

ZOFENOPRIL
El zofenopril es un profármaco, dado que el fármaco activo es el compuesto sulfhidrilo libre,
zofenoprilato, que resulta de la hidrólisis del tíoéster.
Absorción
El zofenopril se absorbe rápida y completamente por vía oral y sufre una conversión casi
completa en zofenoprilato que alcanza concentraciones sanguíneas máximas tras 1,5 h de su
administración oral. La cinética de dosis única es lineal en el rango de 10-80 mg de zofenopril y
no se produce acumulación tras la administración de 15-60 mg de zofenopril durante 3 semanas.
La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede reducir la velocidad, pero no la
magnitud de absorción y las AUCs de zofenoprilato son prácticamente iguales tanto en ayunas
como tras la ingesta de alimentos.

Distribución
Aproximadamente el 88% de la radioactividad circulante medida ex vivo tras una dosis marcada
de zofenopril se une a proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en estado de equilibrio
estacionario es de 96 litros.

Metabolismo
Se identificaron en la orina humana ocho metabolitos que justifican el 76% de la radioactividad
urinaria tras una dosis marcada de zofenopril. El principal metabolito es zofenoprilato (22%), el
cual se metaboliza mediante diferentes vías, incluyendo glucuronoconjugación (17%), ciclización
y glucuronoconjugación (13%), conjugación con cisteína (9%) y sulfometilación del grupo tiol
(8%).

Excreción
El zofenoprilato marcado administrado por vía intravenosa se elimina a través de la orina (76%) y
las heces (16%), mientras que con el zofenopril marcado administrado vía oral la radioactividad
de la orina es del 69% y la de las heces del 26%, hecho que indica una ruta de eliminación doble
(riñones e hígado). La semivida del zofenoprilato es de 5,5 horas y su aclaramiento total del
organismo es de 1.300 ml/min tras la administración oral de zofenopril.

Farmacocinética en los ancianos
No es preciso realizar ningún ajuste de la dosis con los ancianos siempre y cuando la función
renal sea normal.

Farmacocinética con disfunción renal
A partir de la comparación de los parámetros farmacocinéticos básicos del zofenoprilato medidos
tras la administración oral de zofenopril marcado, los pacientes con insuficiencia renal leve
(aclaramiento de creatinina >45 y <90 ml/min) eliminan el zofenopril del organismo en la misma proporción que los individuos sanos (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min).

En los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (7- 44 ml/min), el índice de
eliminación se reduce alrededor del 50% de los niveles normales.

MINISTERIO
En los pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis y diálisis peritoneal el índice de
eliminación se reduce hasta un 25% de los niveles normales.

Farmacocinética con disfunción hepática
En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada a los que se les administró dosis únicas
de zofenopril radiomarcado, los valores Cmax y Tmax del zofenoprilato fueron similares a los de los
individuos sanos. No obstante, los valores de AUC en pacientes cirróticos fueron alrededor del
doble de los obtenidos en individuos sanos; ello indica que la dosis inicial de zofenopril para
enfermos con disfunción hepática de leve a moderada debe ser la mitad de la de los individuos
con un función hepática normal.
No existen datos de farmacocinética referentes al zofenopril y al zofenoprilato en pacientes con
disfunción hepática grave; por tanto, el zofenopril está contraindicado para estos pacientes.

HIDROCLOROTIAZIDA
Absorción
La hidroclorotiazida se absorbe bien (65% a 75%) tras su administración oral. Las
concentraciones en sangre están relacionadas de manera lineal con la dosis administrada. La
absorción de la hidroclorotiazida depende del tiempo de tránsito intestinal y aumenta cuando el
tránsito intestinal es lento, por ejemplo, cuando se administra con alimentos. Cuando se han
controlado los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, se ha observado que la semivida
plasmática varía entre 5,6 y 14,8 horas y que las concentraciones plasmáticas máximas se
encontraban entre 1 y 5 horas tras la administración de la dosis.

Distribución
Las tiazidas se distribuyen de manera amplia en los fluidos corporales y están altamente ligadas
(92%) a las proteínas plasmáticas; especialmente a la albúmina, siendo las tiazidas sustituidas las
que más se unen a ella. Esto implica una aclaramiento renal menor que el de las precursoras y una
mayor duración de la acción. No se ha demostrado que exista relación alguna entre los niveles
plasmáticos de hidroclorotiazida y la reducción de la presión arterial.

Excreción
La hidroclorotiazida se elimina principalmente por vía renal; más del 95% aparece sin modificar
en la orina en las 3-6 horas siguientes a su administración oral. En pacientes con enfermedad
renal, las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida aumentan y la semivida de eliminación
se prolonga. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la barrera
hematoencefálica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En base a los estudios de toxicidad aguda, de toxicidad y genotoxicidad a dosis repetidas, la
combinación a dosis fija de zofenopril/hidroclorotiazida no muestra riesgos especiales para el uso
humano.
Se han realizado estudios de toxicidad reproductiva, con la combinación en ratas y en conejos; y
tanto el zofenopril como la hidroclorotiazida no se han mostrado teratogénicos. Sin embargo, en
ratas y conejas embarazadas, la combinación aumenta marcadamente la toxicidad materna
inducida por el zofenopril solo.
No se han realizado estudios de carcinogénesis con la combinación zofenopril/hidroclorotiazida.
Los estudios de carcinogénesis realizados en ratones y ratas con zofenopril solo, no muestran
evidencia de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina
Lactosa, monohidrato
Almidón de maíz
Hipromelosa
Sílice, coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Opadry ® Pink 02B24436:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E-171)
Macrogol 400
Óxido de hierro rojo (E-172)
Macrogol 6000

6.2. Incompatibilidades
No aplicable.

6.3. Periodo de validez
3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30° C.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Envases blister de aluminio/PVC recubiertos de PVDC.
envase de 14, 28, 30, 56, 50 ó 100 comprimidos recubiertos con película

Es posible que solo se comercialicen algunos formatos.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxemburgo
Luxemburgo

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Marzo 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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