KEPPRA 500MG 100 COMPRIMIDOS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	LEVETIRACETAM
Código Nacional:	917518
Código Registro:	146011
Nombre de presentación:	KEPPRA 500MG 100 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	UCB PHARMA SA
Fecha de autorización:	2000-11-14
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2000-11-14

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Keppra 250 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg de levetiracetam.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.
Azul, oblongo, ranurado y con el código «ucb» y «250» grabado en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Keppra está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin
generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

Keppra está indicado como terapia concomitante
· en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y
en niños mayores de 4 años con epilepsia.
· en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con
Epilepsia Mioclónica Juvenil.
· en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes
mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de
líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales
repartidas en dos tomas al día.

· Monoterapia
Adultos y adolescentes mayores de 16 años

La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosis
terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede
aumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosis
máxima es de 1.500 mg dos veces al día.

· Terapia concomitante
Uso en adultos (18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primer
día de tratamiento.
Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta
1.500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones
de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Uso en ancianos (65 años y mayores)

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Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida (ver «Uso en
pacientes con insuficiencia renal»).

Uso en niños entre los 4 y los 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a
50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.
En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg
dos veces al día. Los cambios de dosis no deberían exceder de aumentos/reducciones de 10 mg/kg dos
veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz.
La dosificación en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.
El médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentración más apropiada de acuerdo con el
peso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

Peso Dosis inicial: Dosis máxima:

15 kg (1) 150 mg dos veces al día 450 mg dos veces al día
20 kg (1) 200 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día
25 kg 250 mg dos veces al día 750 mg dos veces al día
A partir de 50 kg (2) 500 mg dos veces al día 1500 mg dos veces al día
(1)
Niños con un peso de 20 kg o inferior deberían preferiblemente iniciar el tratamiento con Keppra
100 mg/ml solución oral.
(2)
La dosificación en niños y adolescentes con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.

Uso en niños de edad inferior a los 4 años

Keppra no está recomendado para uso en niños menores de 4 años debido a la escasez de datos sobre
seguridad y eficacia (ver apartado 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal.

La tabla siguiente indica como debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar esta
tabla de dosificación se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min, del
paciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica
(mg/dl) utilizando la fórmula siguiente:

[140-edad(años)] x peso (kg)
CLcr (ml/min) = ————————————- (x 0,85 para mujeres)
72 x creatinina sérica (mg/dl)

Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:

CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ———————————– (x 0,85 para mujeres)

Ajuste de la dosificación en pacientes adultos con insuficiencia renal

Dosificación y frecuencia
Grupo Aclaramiento de creatinina
Normal > 80 500 a 1.500 mg dos veces al día
Leve 50-79 500 a 1.000 mg dos veces al día
Moderada 30-49 250 a 750 mg dos veces al día
Grave < 30 250 a 500 mg dos veces al día Pacientes con enfermedad renal - 500 a 1.000 mg una vez al día (2) terminal bajo diálisis (1) (1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam. (2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ser ajustada en base a la función renal,
puesto que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación
se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes
con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de
insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento
diario cuando el aclaramiento de creatinina es < 70 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

De acuerdo con la práctica clínica habitual, si se ha de suprimir la medicación con Keppra se
recomienda retirarlo de forma gradual (p. ej., en adultos, reducciones de 500 mg dos veces al día cada
dos a cuatro semanas; en niños, las reducciones de dosis no deberían exceder de los 10 mg/kg dos
veces al día, cada dos semanas).

Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No
obstante, siguen sin conocerse efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, fertilidad, inteligencia,
crecimiento, función endocrina y pubertad en niños.
Cuando se utilizó Keppra en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en
adultos y adolescentes con Epilepsia Generalizada Idiopática, no hubo ningún efecto en la frecuencia
de ausencias.

Se observó un incremento de la frecuencia de las crisis de más del 25 % en un 14% de los pacientes
adultos y pediátricos con crisis de inicio parcial tratados con levetiracetam, mientras que se observó en
un 26% y en un 21% de los pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo respectivamente.

La administración de Keppra a pacientes con insuficiencia renal puede requerir el ajuste de la dosis.
En pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda valorar la función renal antes de la
selección de la dosis (ver la sección 4.2 ).

Se han notificado casos de suicidios, intentos de suicidio y pensamientos suicidas en pacientes tratados
con levetiracetam. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico ante
cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización, indican que
Keppra no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos
(fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que
estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de Keppra.

Como en adultos, no hay una evidencia clara de interacciones farmacológicas clínicamente
significativas en pacientes pediátricos que hayan tomado hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.
Una evaluación retrospectiva de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes con
epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia coadyuvante con levetiracetam administrado por vía
oral, no tuvo influencia en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y
valproato. Sin embargo los datos sugieren un incremento del aclaramiento de levetiracetam del 22% en
niños que toman medicamentos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos. No es necesario
ajuste de dosis.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), agente bloqueante de la secreción
tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito primario pero no el de levetiracetam. Con
todo, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se
excretan por secreción tubular activa puedan reducir también el aclaramiento renal del metabolito. No
se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de
levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, p. ej. AINES, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diarias de 1.000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de los anticonceptivos
orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (hormona
luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2.000 mg de levetiracetam no influenciaron la
farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La
coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la
farmacocinética del levetiracetam.

No se dispone de datos sobre la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.

El grado de absorción del levetiracetam no se alteró por los alimentos, aunque la velocidad de
absorción se redujo ligeramente.
No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los
estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en
seres humanos.
Keppra no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. La retirada de
los tratamientos antiepilépticos puede dar lugar a una exacerbación de la enfermedad, que podría
perjudicar a la madre y al feto.

Levetiracetam se excreta en la leche materna humana, por lo que no se recomienda la lactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Debido a las posibles diferencias de sensibilidad individual algunos pacientes pueden experimentar
somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del
tratamiento o después de un incremento de la dosis. Por tanto, se recomienda precaución a los
pacientes cuando realicen tareas que requieran habilidad específica, p. ej. conducir vehículos o utilizar
maquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que
su capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8 Reacciones adversas

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Los datos de seguridad agrupados de los estudios clínicos realizados con formulaciones orales de
Keppra en pacientes adultos con crisis de inicio parcial mostraron que el 46,4 % de los pacientes en el
grupo Keppra y el 42,2 % de los pacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas. El
2,4 % de los pacientes en el grupo Keppra y el 2,0 % de los pacientes en el grupo placebo
experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueron
somnolencia, astenia y mareos. En el análisis de los datos de seguridad agrupados no había una
relación clara dependiente de la dosis, pero la incidencia y gravedad de las reacciones adversas
relacionadas con el sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo.

En monoterapia el 49,8% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa relacionada
con el fármaco. Las descritas con más frecuencia fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en pacientes pediátricos (de 4 a 16 años) con crisis de inicio parcial mostró que el
55,4% de los pacientes en el grupo Keppra y el 40,2% de los pacientes en el grupo placebo
experimentaron reacciones adversas. El 0,0% de los pacientes en el grupo Keppra y el 1,0% de los
pacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas graves. Las reacciones adversas
descritas con más frecuencia en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo,
labilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en pacientes
pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las
reacciones adversas psiquiátricas y del comportamiento, las cuales fueron más comunes en niños que
en adultos (38,6% versus 18,6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños y en adultos.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes (de 12 a 65 años) con crisis mioclónicas mostró que el
33,3% de los pacientes en el grupo Keppra y el 30,0% de los pacientes en el grupo placebo
experimentaron reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento. Las
reacciones adversas más frecuentemente descritas fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de
reacciones adversas en pacientes con crisis mioclónicas fue inferior a la incidencia en pacientes
adultos con crisis de inicio parcial (33,3% versus 46,4%).

Un ensayo realizado en adultos y niños (de 4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con
crisis tónico-clónicas generalizadas primarias mostró que el 39,2% de los pacientes en el grupo tratado
con Keppra y el 29,8% de los pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron efectos
indeseables, que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto indeseable más frecuente
fue fatiga.

A continuación se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (en
adultos y niños) o en la experiencia post-comercialización por Sistema Órgano Clase y por frecuencia.
En los ensayos clínicos la frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (1/10);
frecuentes ( 1/100, <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Los datos sobre la experiencia post- comercialización son insuficientes para apoyar una estimación de su incidencia en la población a tratar.

– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: astenia/fatiga

– Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: somnolencia
Frecuentes: amnesia, ataxia, convulsión, mareo, cefalea, hipercinesia, temblor, trastorno del equilibrio,
alteración de la atención, deterioro de la memoria
Experiencia post-comercialización: parestesia

– Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: agitación, depresión, labilidad emocional/cambios de humor, hostilidad/agresividad,
insomnio, nerviosismo/irritabilidad, trastornos de personalidad, pensamiento anormal

Experiencia post-comercialización: comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión,
alucinaciones, alteraciones psicóticas, suicidio, tentativa de suicidio e ideación suicida

– Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos
Expericiencia post-comercialización: pancreatitis

– Trastornos hepatobiliares
Experiencia post-comercialización: fallo hepático, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática

– Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: anorexia, aumento de peso
El riesgo de anorexia es mayor cuando topiramato se administra junto con levetiracetam.
Experiencia post-comercialización: pérdida de peso

– Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: vértigo

– Trastornos oculares
Frecuentes: diplopía, visión borrosa

– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: mialgia

– Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes: lesión accidental

– Infecciones e infestaciones
Frecuentes: infección, nasofaringitis

– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: incremento de tos

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: rash, eczema, prurito
Experiencia post-comercialización: alopecia: en varios casos, se observó una recuperación al
suspender el tratamiento con Keppra.

– Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: trombocitopenia
Experiencia post-comercialización: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión de la médula
ósea en algunos casos)

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se ha observado somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresión
respiratoria y coma con sobredosis de Keppra.

Tratamiento de la sobredosificación

En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción
de la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificación
será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 %
para el levetiracetam y del 74 % para el metabolito primario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, código ATC: N03AX14.
El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de -etil-2-oxo-1-
pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticos
existentes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de levetiracetam está todavía por dilucidar, pero parece ser diferente de los
mecanismos de acción de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que
levetiracetam no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula.
Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante
inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y reduciendo la liberación de Ca2+ de la reserva
intraneuronal. Además, invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA y
glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetam
se une a un punto específico en el tejido cerebral de roedor. Este punto de unión específico es la
proteína 2A de las vesículas sinápticas, el cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y en
la exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidad
por la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de la
protección contra los ataques epilépticos en el modelo audiogénico de epilepsia en ratón. Este hallazgo
sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parece
contribuir en el mecanismo de acción del fármaco como antiepiléptico.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam induce una protección de la crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsia
parcial y de generalizada primaria sin efecto pro-convulsivo. El metabolito primario es inactivo.
En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descarga
epileptiforme/respuesta fotoparoxismal), ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico de
levetiracetam.

Experiencia clínica

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización
secundaria en adultos y niños mayores de 4 años, con epilepsia.

En adultos, la eficacia de levetiracetam ha sido demostrada en 3 ensayos doble ciego, controlados con
placebo a dosis de 1.000 mg, 2.000 mg ó 3.000 mg/día, administrados en dos dosis separadas, con una
duración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes que
alcanzó una reducción de al menos el 50%, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial
por semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27,7%, 31,6% y 41,3% para los pacientes en
tratamiento con 1.000, 2.000 ó 3.000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12,6% para los
pacientes tratados con placebo.

En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-
ciego, controlado con placebo, en el que se incluyeron 198 pacientes y con una duración de
tratamiento de 14 semanas. En este ensayo, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de
60 mg/kg/día (administrada dos veces al día).
El 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los pacientes tratados con placebo
tuvieron una reducción de al menos el 50% desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial
por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes estuvieron libres
de crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.

Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en
pacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.

La eficacia de levetiracetam en monoterapia se demostró en un ensayo doble-ciego, de grupos
paralelos, de no inferioridad frente a carbamazepina de liberación controlada en 576 pacientes a partir
de los 16 años con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis
parciales no provocadas o únicamente crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron
aleatorizados a carbamazepina de liberación controlada de 400 – 1.200 mg/día o a levetiracetam de
1.000 ­ 3.000 mg/día, y la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas en función de la
respuesta.
El 73,0% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8% de los pacientes tratados con
carbamazepina de liberación controlada alcanzaron un periodo de 6 meses libres de crisis; la diferencia
absoluta ajustada entre los tratamientos fue de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Más de la mitad de los
pacientes permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56,6% y 58,5% de los sujetos con
levetiracetam y con carbamazepina de liberación controlada respectivamente).

En un estudio que refleja la práctica clínica, se pudo retirar la medicación antiepiléptica concomitante
en un número limitado de pacientes que habían respondido a la terapia concomitante con levetiracetam
(36 de 69 pacientes adultos).

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y en adolescentes
mayores de 12 años, con Epilepsia Mioclónica Juvenil.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo de 16
semanas de duración, en pacientes a partir de los 12 años que sufrían epilepsia generalizada idiopática
con crisis mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes presentaban epilepsia
mioclónica juvenil.
En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día repartida en dos dosis. El 58,3% de los
pacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los pacientes tratados con placebo, tuvieron una
reducción de al menos el 50% de días con crisis mioclónicas por semana. Con un tratamiento
continuado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al
menos 6 meses y el 21,0% estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en
adultos y adolescentes mayores de 12 años, con Epilepsia Generalizada Idiopática.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego de 24 semanas, controlado con
placebo en el que se incluyeron adultos, adolescentes y un número limitado de niños con Epilepsia
Generalizada Idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en diferentes síndromes
(epilepsia mioclónica juvenil, ausencia juvenil, ausencia infantil o epilepsia con crisis de Gran Mal al
despertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día para adultos y adolescentes o
de 60 mg/kg/día para niños, administrados en dos dosis separadas.
El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los pacientes tratados con placebo
tuvieron una reducción de al menos el 50% en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizas
primarias por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4% de los pacientes
estuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante a menos 6 meses y el 31,5% estuvieron libres de
crisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal y con
poca variabilidad intra- e inter-individual. No hay modificación del aclaramiento después de la
administración repetida. No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o circadiana. El
perfil farmacocinético en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia es comparable.

Debido a que su absorción es completa y lineal, se pueden predecir los niveles plasmáticos, expresados
como mg/kg de peso corporal, tras la administración oral de levetiracetam. Por consiguiente, no se
necesita monitorizar los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se ha mostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva y
en plasma (tasa de concentraciones saliva/plasma van de 1 a 1,7 para la formulación de comprimidos y
para la formulación de solución oral tras 4 horas después de la dosis).

Adultos y adolescentes

Absorción

Levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oral
absoluta es cercana al 100 %.
El pico de nivel plasmático (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas de su administración. Los niveles
plasmáticos estables se obtienen a los dos días con la pauta de administración de dos veces al día.
Los valores normales del pico plasmático (Cmax) después de una dosis simple de 1.000 mg y de una
dosis repetida de 1.000 mg dos veces al día son del 31 y 43 g/ml respectivamente.
El grado de absorción es dosis-independiente y no está alterado por los alimentos.

Distribución

No se dispone de datos de distribución tisular en humanos.
Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas
(< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, valor cercano al volumen total del agua corporal.

Biotransformación

Levetiracetam no se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal (24 % de la
dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito primario,
ucb L057, no está soportada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo
acetamida fue mesurable en un gran número de tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El
metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Se identificaron también dos metabolitos minoritarios. Uno estaba formado por la hidroxilación del
anillo de la pirrolidona (1,6 % de la dosis) y el otro por la apertura del anillo de la pirrolidona (0,9 %
de la dosis).
Otros compuestos no identificados representaban solamente el 0,6 % de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o para su metabolito
primario.

Los estudios in vitro han mostrado que levetiracetam y su metabolito principal no inhiben las
isoformas principales del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y
1A2), la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y la actividad de la epóxido hidroxilasa.
Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico.
En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo poco o ningún efecto sobre el CYP1A2,
SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam provocó una leve inducción del CYP2B6 y del CYP3A4. Los
datos de interacciones in vitro e in vivo con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que
no se espera que exista una inducción enzimática significativa in vivo. Por consiguiente, es muy poco
probable que Keppra interaccione con otras sustancias, o viceversa.

Eliminación

10
La vida media plasmática en adultos fue de 7±1 horas y no varió con la dosis, con la vía de
administración o con la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de
0,96 ml/min/kg.

La ruta mayoritaria de excreción fue por vía urinaria, alcanzando una media del 95 % de la dosis
(aproximadamente un 93 % de la dosis se excretaba dentro de las primeras 48 horas). La excreción por
vía fecal representaba solamente el 0,3 % de la dosis.
La excreción urinaria acumulada de levetiracetam y de su metabolito primario durante las primeras 48
horas alcanzó, respectivamente, el 66 % y el 24 % de la dosis.
El aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y de 4,2 ml/min/kg respectivamente, lo
que indica que levetiracetam se excreta por filtración glomerular con subsiguiente reabsorción tubular
y que el metabolito primario se excreta también por secreción tubular activa en adición a la filtración
glomerular. La eliminación de levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina.

Ancianos

En la vejez, la vida media se incrementa alrededor de un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionado
con la disminución de la función renal en esta población (ver apartado 4.2).

Niños (de 4 a 12 años)

Después de la administración de una dosis oral única (20 mg/kg) a niños epilépticos (de 6 a 12 años),
la vida media de levetiracetam fue de 6,0 horas. El aclaramiento corporal aparente ajustado al peso fue
alrededor de un 30 % más alto que en los adultos epilépticos.

Tras la administración de dosis orales repetidas (de 20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12
años), levetiracetam se absorbió rápidamente. El pico de concentración plasmática se observó entre 0,5
y 1,0 horas después de la administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la
dosis para los picos de concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva. La vida media de
eliminación fue aproximadamente de 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Niños (de 1 mes a 4 años)

Tras la administración de dosis únicas (20 mg/kg) de solución oral 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1
mes a 4 años), levetiracetam fue rápidamente absorbido y los picos de concentraciones plasmáticas se
observaron aproximadamente 1 hora tras la administración. Los resultados farmacocinéticos indicaron
que la vida media era inferior (5,3 horas) que para adultos (7,2 horas) y el aclaramiento aparente era
más rápido (1,5 ml/min/kg) que para adultos (0,96 ml/min/kg).

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal aparente está correlacionado con el aclaramiento de creatinina, tanto para
levetiracetam como para su metabolito primario. Así, en pacientes con insuficiencia renal moderada o
grave se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Keppra en base al aclaramiento de
creatinina (ver apartado 4.2).

En sujetos adultos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de
3,1 horas durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente.
La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 horas fue de un
51 %.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante del
aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave el
aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50 % como consecuencia de la insuficiencia renal
concomitante (ver apartado 4.2).

11
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
Los efectos adversos no observados en los estudios clínicos, pero vistos en la rata y en menor grado en
el ratón a niveles de exposición similares a los niveles de exposición humanos y con posible
repercusión en el uso clínico, fueron modificaciones hepáticas que indican una respuesta adaptativa
con incremento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltración de grasa e incremento de las enzimas
hepáticas en plasma.

En los estudios de toxicidad reproductora en la rata, levetiracetam indujo toxicidad del desarrollo
(incremento de modificaciones/anomalías menores esqueléticas, retraso del desarrollo, mortalidad
incrementada de las crías) a niveles de exposición similares o mayores a los niveles de exposición
humana. En el conejo se presentaron efectos fetales (muerte embriónica, incremento de anomalías
esqueléticas e incremento de malformaciones) junto con toxicidad maternal. Los niveles de exposición
sistémica, en el conejo, en los que no se presentaron efectos fueron de 4 a 5 veces los de la exposición
humana.

Estudios en ratas y perros neonatos y jóvenes demostraron que no había efectos adversos en ninguno
de los parámetros estándar de desarrollo o maduración a dosis hasta 1800 mg/kg/día correspondientes
a 30 veces la dosis máxima recomendada en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

---

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:
croscarmelosa de sodio
macrogol 6000
sílice coloidal anhidra
estearato de magnesio

Cubierta pelicular Opadry 85F20694:
alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado
dióxido de titanio (E171)
macrogol 3350
talco
laca aluminio con carmín de índigo (E132)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Keppra 250 mg se acondiciona en blisters de Aluminio/PVC y se presenta en envases de 20, 30, 50,
60, 100 y 200 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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UCB Pharma SA
Allée de la Recherche 60
B-1070 Bruxelles
Bélgica

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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EU/1/00/146/001
EU/1/00/146/002
EU/1/00/146/003
EU/1/00/146/004
EU/1/00/146/005
EU/1/00/146/029

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Fecha de la primera autorización: 29 de septiembre de 2000
Fecha de la última revalidación: 08 de julio de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Keppra 500 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de levetiracetam.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimido recubierto con película.
Amarillo, oblongo, ranurado y con el código «ucb» y «500» grabado en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Keppra está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin
generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

Keppra está indicado como terapia concomitante
· en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y
en niños mayores de 4 años con epilepsia.
· en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con
Epilepsia Mioclónica Juvenil.
· en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes
mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral, con una cantidad suficiente de
líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales
repartidas en dos tomas al día.

· Monoterapia
Adultos y adolescentes mayores de 16 años

La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosis
terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puede
aumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosis
máxima es de 1.500 mg dos veces al día.

· Terapia concomitante
Uso en adultos (18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primer
día de tratamiento.
Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta
1.500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reducciones
de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

14
Uso en ancianos (65 años y mayores)

Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida (ver «Uso en
pacientes con insuficiencia renal»).

Uso en niños entre los 4 y los 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a
50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.
En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kg
dos veces al día. Los cambios de dosis no deberían exceder de aumentos/reducciones de 10 mg/kg dos
veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz.
La dosificación en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.
El médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentración más apropiada de acuerdo con el
peso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

Peso Dosis inicial: Dosis máxima:

15 kg (1) 150 mg dos veces al día 450 mg dos veces al día
(1)
20 kg 200 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día
25 kg 250 mg dos veces al día 750 mg dos veces al día
A partir de 50 kg (2) 500 mg dos veces al día 1500 mg dos veces al día
(1)
Niños con un peso de 20 kg o inferior deberían preferiblemente iniciar el tratamiento con Keppra
100 mg/ml solución oral.
(2)
La dosificación en niños y adolescentes con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.

Uso en niños de edad inferior a los 4 años

Keppra no está recomendado para uso en niños menores de 4 años debido a la escasez de datos sobre
seguridad y eficacia (ver apartado 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal.

La tabla siguiente indica como debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar esta
tabla de dosificación se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min, del
paciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica
(mg/dl) utilizando la fórmula siguiente:

[140-edad(años)] x peso (kg)
CLcr (ml/min) = —————————————– (x 0,85 para mujeres)

Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:

CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ———————————– (x 0,85 para mujeres)

Ajuste de la dosificación en pacientes adultos con insuficiencia renal

Grupo Aclaramiento de creatinina Dosificación y frecuencia

15
Normal > 80 500 a 1.500 mg dos veces al día
Leve 50-79 500 a 1.000 mg dos veces al día
Moderada 30-49 250 a 750 mg dos veces al día
Grave < 30 250 a 500 mg dos veces al día Pacientes con enfermedad renal - 500 a 1.000 mg una vez al día (2) terminal bajo diálisis (1) (1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam. (2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ser ajustada en base a la función renal,
puesto que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación
se basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes
con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado de
insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimiento
diario cuando el aclaramiento de creatinina es < 70 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

De acuerdo con la práctica clínica habitual, si se ha de suprimir la medicación con Keppra se
recomienda retirarlo de forma gradual (p. ej., en adultos, reducciones de 500 mg dos veces al día cada
dos a cuatro semanas; en niños, las reducciones de dosis no deberían exceder de los 10 mg/kg dos
veces al día, cada dos semanas).

Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No
obstante, siguen sin conocerse efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, fertilidad, inteligencia,
crecimiento, función endocrina y pubertad en niños.
Cuando se utilizó Keppra en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en
adultos y adolescentes con Epilepsia Generalizada Idiopática, no hubo ningún efecto en la frecuencia
de ausencias.

Se observó un incremento de la frecuencia de las crisis de más del 25 % en un 14% de los pacientes
adultos y pediátricos con crisis de inicio parcial tratados con levetiracetam, mientras que se observó en
un 26% y en un 21% de los pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo respectivamente.

La administración de Keppra a pacientes con insuficiencia renal puede requerir el ajuste de la dosis.
En pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda valorar la función renal antes de la
selección de la dosis (ver la sección 4.2).

Se han notificado casos de suicidios, intentos de suicidio y pensamientos suicidas en pacientes tratados
con levetiracetam. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico ante
cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización, indican que
Keppra no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos
(fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que
estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de Keppra.
Como en adultos, no hay una evidencia clara de interacciones farmacológicas clínicamente
significativas en pacientes pediátricos que hayan tomado hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.
Una evaluación retrospectiva de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes con
epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia coadyuvante con levetiracetam administrado por vía
oral, no tuvo influencia en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y
valproato. Sin embargo los datos sugieren un incremento del aclaramiento de levetiracetam del 22% en
niños que toman medicamentos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos. No es necesario
ajuste de dosis.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), agente bloqueante de la secreción
tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito primario pero no el de levetiracetam. Con
todo, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se
excretan por secreción tubular activa puedan reducir también el aclaramiento renal del metabolito. No
se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de
levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, p. ej. AINES, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diarias de 1.000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de los anticonceptivos
orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (hormona
luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2.000 mg de levetiracetam no influenciaron la
farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La
coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la
farmacocinética del levetiracetam.

No se dispone de datos sobre la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.

El grado de absorción del levetiracetam no se alteró por los alimentos, aunque la velocidad de
absorción se redujo ligeramente.
No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los
estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en
seres humanos.
Keppra no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. La retirada de
los tratamientos antiepilépticos puede dar lugar a una exacerbación de la enfermedad, que podría
perjudicar a la madre y al feto.

Levetiracetam se excreta en la leche materna humana, por lo que no se recomienda la lactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Debido a las posibles diferencias de sensibilidad individual algunos pacientes pueden experimentar
somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del
tratamiento o después de un incremento de la dosis. Por tanto, se recomienda precaución a los
pacientes cuando realicen tareas que requieran habilidad específica, p. ej. conducir vehículos o utilizar
maquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que
su capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8 Reacciones adversas

Los datos de seguridad agrupados de los estudios clínicos realizados con formulaciones orales de
Keppra en pacientes adultos con crisis de inicio parcial mostraron que el 46,4 % de los pacientes en el
grupo Keppra y el 42,2 % de los pacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas. El
2,4 % de los pacientes en el grupo Keppra y el 2,0 % de los pacientes en el grupo placebo

17
experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueron
somnolencia, astenia y mareos. En el análisis de los datos de seguridad agrupados no había una
relación clara dependiente de la dosis, pero la incidencia y gravedad de las reacciones adversas
relacionadas con el sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo.

En monoterapia el 49,8% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa relacionada
con el fármaco. Las descritas con más frecuencia fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en pacientes pediátricos (de 4 a 16 años) con crisis de inicio parcial mostró que el
55,4% de los pacientes en el grupo Keppra y el 40,2% de los pacientes en el grupo placebo
experimentaron reacciones adversas. El 0,0% de los pacientes en el grupo Keppra y el 1,0% de los
pacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas graves. Las reacciones adversas
descritas con más frecuencia en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo,
labilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en pacientes
pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las
reacciones adversas psiquiátricas y del comportamiento, las cuales fueron más comunes en niños que
en adultos (38,6% versus 18,6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños y en adultos.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes (de 12 a 65 años) con crisis mioclónicas mostró que el
33,3% de los pacientes en el grupo Keppra y el 30,0% de los pacientes en el grupo placebo
experimentaron reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento. Las
reacciones adversas más frecuentemente descritas fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de
reacciones adversas en pacientes con crisis mioclónicas fue inferior a la incidencia en pacientes
adultos con crisis de inicio parcial (33,3% versus 46,4%).

Un ensayo realizado en adultos y niños (de 4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática con
crisis tónico-clónicas generalizadas primarias mostró que el 39,2% de los pacientes en el grupo tratado
con Keppra y el 29,8% de los pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron efectos
indeseables, que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto indeseable más frecuente
fue fatiga.

A continuación se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (en
adultos y niños) o en la experiencia post-comercialización por Sistema Órgano Clase y por frecuencia.
En los ensayos clínicos la frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes ( 1/10);
frecuentes ( 1/100, <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Los datos sobre la experiencia post- comercialización son insuficientes para apoyar una estimación de su incidencia en la población a tratar.

– Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: astenia/fatiga

– Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: somnolencia
Frecuentes: amnesia, ataxia, convulsión, mareo, cefalea, hipercinesia, temblor, trastorno del equilibrio,
alteración de la atención, deterioro de la memoria
Experiencia post-comercialización: parestesia

– Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: agitación, depresión, labilidad emocional/cambios de humor, hostilidad/agresividad,
insomnio, nerviosismo/irritabilidad, trastornos de personalidad, pensamiento anormal
Experiencia post-comercialización: comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión,
alucinaciones, alteraciones psicóticas, suicidio, tentativa de suicidio e ideación suicida

– Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos
Experiencia post-comercialización: pancreatitis

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– Trastornos hepatobiliares
Experiencia post-comercialización: fallo hepático, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática

– Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: anorexia, aumento de peso
El riesgo de anorexia es mayor cuando topiramato se administra junto con levetiracetam.
Experiencia post-comercialización: pérdida de peso

– Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: vértigo

– Trastornos oculares
Frecuentes: diplopía, visión borrosa

– Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: mialgia

– Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes: lesión accidental

– Infecciones e infestaciones
Frecuentes: infección, nasofaringitis

– Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: incremento de tos

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: rash, eczema, prurito
Experiencia post-comercialización: alopecia: en varios casos, se observó una recuperación al
suspender el tratamiento con Keppra.

– Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: trombocitopenia
Experiencia post-comercialización: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión de la médula
ósea en algunos casos)

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se ha observado somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresión
respiratoria y coma con sobredosis de Keppra.

Tratamiento de la sobredosificación

En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción
de la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificación
será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 %
para el levetiracetam y del 74 % para el metabolito primario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, código ATC: N03AX14.

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El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de -etil-2-oxo-1-
pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticos
existentes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de levetiracetam está todavía por dilucidar, pero parece ser diferente de los
mecanismos de acción de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que
levetiracetam no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula.
Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante
inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y reduciendo la liberación de Ca2+ de la reserva
intraneuronal. Además, invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA y
glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetam
se une a un punto específico en el tejido cerebral de roedor. Este punto de unión específico es la
proteína 2A de las vesículas sinápticas, el cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y en
la exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidad
por la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de la
protección contra los ataques epilépticos en el modelo audiogénico de epilepsia en ratón. Este hallazgo
sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parece
contribuir en el mecanismo de acción del fármaco como antiepiléptico.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam induce una protección de la crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsia
parcial y de generalizada primaria sin efecto pro-convulsivo. El metabolito primario es inactivo.
En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descarga
epileptiforme/respuesta fotoparoxismal), ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico de
levetiracetam.

Experiencia clínica

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización
secundaria en adultos y niños mayores de 4 años, con epilepsia.

En adultos, la eficacia de levetiracetam ha sido demostrada en 3 ensayos doble ciego, controlados con
placebo a dosis de 1.000 mg, 2.000 mg ó 3.000 mg/día, administrados en dos dosis separadas, con una
duración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes que
alcanzó una reducción de al menos el 50%, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial
por semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27,7%, 31,6% y 41,3% para los pacientes en
tratamiento con 1.000, 2.000 ó 3.000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12,6% para los
pacientes tratados con placebo.

En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-
ciego, controlado con placebo en el que se incluyeron 198 pacientes y con una duración de tratamiento
de 14 semanas. En este ensayo, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de 60 mg/kg/día
(administrada dos veces al día).
El 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los pacientes tratados con placebo
tuvieron una reducción de al menos el 50% desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcial
por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes estuvieron libres
de crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.

Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en
pacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.

La eficacia de levetiracetam en monoterapia se demostró en un ensayo doble-ciego, de grupos
paralelos, de no inferioridad frente a carbamazepina de liberación controlada, en 576 pacientes a partir
de los 16 años con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis

20
parciales no provocadas o únicamente crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron
aleatorizados a carbamazepina de liberación controlada de 400 ­ 1.200 mg/día o a levetiracetam de
1.000 ­ 3.000 mg/día, y la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas en función de la
respuesta.
El 73,0% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8% de los pacientes tratados con
carbamazepina de liberación controlada alcanzaron un periodo de 6 meses libres de crisis; la diferencia
absoluta ajustada entre los tratamientos fue de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Más de la mitad de los
pacientes permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56,6% y 58,5% de los sujetos con
levetiracetam y con carbamazepina de liberación controlada respectivamente).

En un estudio que refleja la práctica clínica, se pudo retirar la medicación antiepiléptica concomitante
en un número limitado de pacientes que habían respondido a la terapia concomitante con levetiracetam
(36 de 69 pacientes adultos).

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y en adolescentes
mayores de 12 años, con Epilepsia Mioclónica Juvenil.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo de 16
semanas de duración, en pacientes a partir de los 12 años que sufrían epilepsia generalizada idiopática
con crisis mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes presentaban epilepsia
mioclónica juvenil.
En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día repartida en dos dosis. El 58,3% de los
pacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los pacientes tratados con placebo, tuvieron una
reducción de al menos el 50% de días con crisis mioclónicas por semana. Con un tratamiento
continuado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al
menos 6 meses y el 21,0% estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en
adultos y adolescentes mayores de 12 años, con epilepsia generalizada idiopática.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego de 24 semanas, controlado con
placebo en el que se incluyeron adultos, adolescentes y un número limitado de niños con Epilepsia
Generalizada Idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en diferentes síndromes
(epilepsia mioclónica juvenil, ausencia juvenil, ausencia infantil o epilepsia con crisis de Gran Mal al
despertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día para adultos y adolescentes o
de 60 mg/kg/día para niños, administrados en dos dosis separadas.
El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los pacientes tratados con placebo
tuvieron una reducción de al menos el 50% en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizas
primarias por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4% de los pacientes
estuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante al menos 6 meses y el 31,5% estuvieron libres de
crisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal y con
poca variabilidad intra- e inter-individual. No hay modificación del aclaramiento después de la
administración repetida. No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o circadiana. El
perfil farmacocinético en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia es comparable.

Debido a que su absorción es completa y lineal, se pueden predecir los niveles plasmáticos, expresados
como mg/kg de peso corporal, tras la administración oral de levetiracetam. Por consiguiente, no se
necesita monitorizar los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se ha mostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva y
en plasma (tasa de concentraciones saliva/plasma van de 1 a 1,7 para la formulación de comprimidos y
para la formulación de solución oral tras 4 horas después de la dosis).

Adultos y adolescentes

Absorción

Levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oral
absoluta es cercana al 100 %.
El pico de nivel plasmático (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas de su administración. Los niveles
plasmáticos estables se obtienen a los dos días con la pauta de administración de dos veces al día.
Los valores normales del pico plasmático (Cmax) después de una dosis simple de 1.000 mg y de una
dosis repetida de 1.000 mg dos veces al día son del 31 y 43 g/ml respectivamente.
El grado de absorción es dosis-independiente y no está alterado por los alimentos.

Distribución

No se dispone de datos de distribución tisular en humanos.
Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas
(< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, valor cercano al volumen total del agua corporal.

Biotransformación

Levetiracetam no se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal (24 % de la
dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito primario,
ucb L057, no está soportada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo
acetamida fue mesurable en un gran número de tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El
metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Se identificaron también dos metabolitos minoritarios. Uno estab