Fluconazol Medimpex 50 mg cápsulas 7 cápsulas

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	FLUCONAZOL
Código Nacional:	806372
Código Registro:	65358
Nombre de presentación:	Fluconazol Medimpex 50 mg cápsulas 7 cápsulas
Laboratorio:	MEDIMPEX FRANCE SA
Fecha de autorización:	2003-04-21
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-01-16

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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FLUCONAZOL MEDIMPEX 50 mg, cápsulas
FLUCONAZOL MEDIMPEX 100 mg, cápsulas
FLUCONAZOL MEDIMPEX 150 mg, cápsulas
FLUCONAZOL MEDIMPEX 200 mg, cápsulas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada cápsula contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg de fluconazol.
Para excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Cápsulas duras.

Cápsula de 50 mg ­ parte superior: azul claro, parte inferior: blanca.
Cápsula de 100 mg ­ parte superior: azul turquesa, parte inferior: blanca.
Cápsula de 150 mg ­ parte superior: azul medio, parte inferior: blanca.
Cápsula de 200 mg ­ parte superior: azul oscuro, parte inferior: blanca.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

Fluconazol está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones cuando están
producidas por hongos que se sabe o es probable que sean sensibles a fluconazol:

· Candidiasis vaginal que no suficientemente tratada con tratamiento local.
· Candidiasis de mucosas incluyendo las candidiasis orofaríngea, esofágica y
broncopulmonar no invasiva recurrentes.
· Candiduria en pacientes inmunodeprimidos.
· Candidiasis sistémica (candidemia, candidiasis profunda diseminada, peritonitis).
· Intento de profilaxis terapéutica limitada en el tiempo para la prevención de
infecciones por Candida en pacientes neutropénicos (p. ej., SIDA, trasplante de
médula ósea).
· Tratamiento y tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en
pacientes inmunodeprimidos.
· Infecciones fúngicas cutáneas confirmadas causadas por dermatofitos, Candida u
otras especies (tinea corporis/cruris/pedis (como intento terapéutico)/versicolor)
cuando el tratamiento local ha fracasado o se considera inadecuado. Tinea
versicolor sólo cuando es resistente a la primera línea de tratamiento o cuando se
presenta en pacientes inmunodeprimidos.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales para un uso apropiado de los agentes
antifúngicos.

4.2. Posología y forma de administración

La dosis diaria depende del tipo y de la gravedad de la infección fúngica.
El tratamiento de las infecciones que requieren dosis múltiples debe mantenerse hasta
que los parámetros clínicos o los resultados de laboratorio muestren que la infección

activa por hongos ha cesado. Una duración insuficiente del tratamiento puede dar lugar
a recidiva de la infección activa.

Adultos:
-Candidiasis vaginal: 150 mg en dosis única.

-Candidiasis de mucosas:
Dosis diaria: 50-100 mg durante 2-4 semanas.

-Candiduria en paciente inmunodeprimido:
Dosis diaria: 50 mg durante 1-2 semanas. En casos graves la dosis diaria puede
aumentarse a 100 mg.

Candidiasis sistémica:
Habitualmente se administra una dosis única de carga de 400 mg el primer día, y
200 mg diarios a partir de entonces. Se puede aumentar la dosis hasta 400 mg una vez
al día. Muy raramente pueden considerarse necesarias dosis diarias de 800 mg. La
duración del tratamiento depende de la respuesta clínica.

-Prevención de las infecciones por Candida en pacientes neutropénicos:
50-400 mg una vez al día dependiendo del riesgo de infección. En los pacientes que
tienen alto riesgo de infección sistémica, como los pacientes que padecen o que pueden
desarrollar una neutropenia grave o prolongada, se recomiendan 400 mg una vez al día.
El tratamiento debe comenzar algunos días antes de la aparición de la neutropenia y
debe mantenerse hasta 7 días después de que el recuento de neutrófilos esté por
encima de los 1.000/mm3.

-Tratamiento y tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en pacientes
inmunodeprimidos:
400 mg inicialmente y después 200-400 mg diarios durante al menos 6-8 semanas. Se
recomienda una dosis de 100-200 mg diarios para prevenir las recidivas de meningitis
criptocócica. La administración del tratamiento de mantenimiento en pacientes con SIDA
debe estar justificada debido al riesgo aumentado de resistencias a fluconazol.

-Infecciones fúngicas cutáneas confirmadas:
-tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea pedis:
50 mg de fluconazol una vez al día.
Duración del tratamiento: 2-4 semanas, excepto la tinea pedis que puede requerir hasta
6 semanas.

Uso pediátrico:
Fluconazol no debería emplearse en niños menores de 16 años ya que su eficacia y su
seguridad no han sido establecidas suficientemente. En el caso de no existir alternativas
terapéuticas, se deben emplear las dosis aquí recomendadas.

Como ocurre con infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende
de la respuesta clínica y micológica. La dosis diaria máxima en niños es de 400 mg en
dosis única y esta dosis no se debe sobrepasar.
Las cápsulas no son adecuadas en el caso de niños que no puedan tomar medicación
oral.
Además, la dosis requerida en mg/kg (ver debajo) a menudo no se puede conseguir con
cápsulas.
Pacientes pediátricos mayores de cuatro semanas:
-Candidiasis de mucosas: la dosis diaria recomendada de fluconazol es 3 mg/kg. Se
puede administrar una dosis de carga de 6 mg/kg el primer día para alcanzar más
rápidamente niveles plasmáticos de estado estacionario.

-Candidiasis sistémica e infecciones criptocócicas: 6-12 mg/kg diariamente,
dependiendo de la gravedad de la infección.

-Prevención de las candidiasis en pacientes pediátricos neutropénicos: 3-12 mg/kg
diariamente, dependiendo del grado y la duración de la neutropenia (ver dosis de
adultos).

Ancianos:
Si no hay signos de deterioro de la función renal, deben emplearse las mismas dosis
que en adultos.

Pacientes (adultos y pediátricos) con deterioro de la función renal
Fluconazol se excreta predominantemente de forma inalterada por la orina. En caso de
administrar una sola dosis no es necesario ajustarla.

En pacientes con alteración de la función renal que requieran dosis múltiples, debe
administrarse la dosis inicial recomendada para la indicación el primer día, seguida de
una dosis diaria de acuerdo con la tabla siguiente:

Aclaramiento de creatinina (ml/min.) Porcentaje de la dosis recomendada
> 50 100%
< 50 (sin diálisis) 50% diálisis regular 100% después de cada diálisis

En pacientes pediátricos con deterioro de la función renal, la dosis debe ajustarse de
acuerdo con las pautas descritas para adultos y dependiendo del grado de insuficiencia
renal.

Forma de administración
Las cápsulas de fluconazol deben tragarse enteras y pueden tomarse sin tener en
cuenta las comidas.

La vía de administración depende de la situación clínica del paciente. No es necesario
cambiar la dosis diaria de fluconazol cuando se pasa de la vía intravenosa a la vía oral.

4.3. Contraindicaciones

Fluconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a
fluconazol, a otros derivados azólicos o a alguno de los excipientes.
Fluconazol no debe emplearse en pacientes que estén tomando cisaprida, terfenadina o
astemizol (ver apartado 4.5.).
Fluconazol no debe emplearse en pacientes con prolongación del intervalo QT
congénito o adquirido.
Fluconazol no debe administrarse de forma concomitante con con otros medicamentos que
prolonguen el intervalo QT, como los antiarrítmicos de clase IA y III.

MINISTERIO
Fluconazol no debe emplearse en pacientes con alteraciones electrolíticas,
especialmente hipopotasemia e hipomagnesemia.
Fluconazol no debe emplearse en pacientes que padecen bradicardia clínicamente
relevante, arritmias cardiacas o insuficiencia cardiaca grave.
Fluconazol está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. La única excepción a
esta contraindicación se da en el caso de que corra grave peligro la vida de la paciente.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

En raras ocasiones, pacientes que murieron por graves patologías médicas subyacentes
y que habían recibido múltiples dosis de fluconazol presentaron en la autopsia hallazgos
entre los que se encontraba la necrosis hepática. Estos pacientes recibían múltiples
medicaciones, algunas de las cuales se sabía que eran potencialmente hepatotóxicas,
y/o padecían enfermedades subyacentes que podrían haber causado necrosis hepática.

En los casos de hepatotoxicidad, no se ha observado una relación evidente con la dosis
diaria total de fluconazol, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente; las
alteraciones han sido normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento con
fluconazol.
Ya que no se puede excluir una posible relación causal con el fluconazol, los pacientes
que presenten alteración de la función hepática durante el tratamiento con fluconazol
deben ser controlados para evitar el desarrollo de una alteración hepática más grave. Se
debe suspender el tratamiento con fluconazol si aparecen signos o síntomas de
desarrollo de enfermedad hepática durante el mismo.

Muy raramente, algunos pacientes en tratamiento con fluconazol han desarrollado
reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis
epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición a desarrollar
reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos. Si un paciente tratado con
fluconazol por una infección fúngica superficial presenta exantema que se considera
atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si los
pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan exantemas,
deberán ser controlados y se suspenderá el tratamiento con fluconazol si aparecen
lesiones bullosas o eritema multiforme.

Raramente se han descrito reacciones anafilácticas (ver apartado 4.8).

Intolerancia a la lactosa: las cápsulas contienen 49,5, 99,0, 148,5, y 198,0 mg de lactosa
respectivamente. Estas cantidades no se cree que pueden causar síntomas en
pacientes con intolerancia a la lactosa.

Deberá reducirse la dosis de fluconazol cuando el aclaramiento de creatinina esté por
debajo de 50 ml/min (ver apartado 4.2.).

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Está contraindicado el uso de las siguientes combinaciones:

Cisaprida (sustrato del CYP3A4): en pacientes que tomaban fluconazol en combinación
con cisaprida se han descrito problemas cardiológicos, entre los que se incluye torsades
de pointes. Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y
cisaprida.
Terfenadina (400 mg o más, sustrato del CYP3A4): debido a la aparición de disritmias
cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que
reciben antifúngicos azólicos al mismo tiempo que terfenadina, se han realizado
estudios de interacción. En un estudio con 200 mg de fluconazol al día no se encontró
prolongación del intervalo QTc. En otro estudio con 400 mg y 800 mg de fluconazol al
día se encontró que 400 mg diarios o más aumentan de forma significativa los niveles
plasmáticos de terfenadina cuando ambos fármacos se toman a la vez. Está
contraindicada la administración concomitante de fluconazol y terfenadina.

Las sobredosis de astemizol han dado lugar a prolongación del intervalo QT, a arritmias
ventriculares graves, a torsades de pointes y a parada cardiaca. Está contraindicada la
administración concomitante de astemizol y fluconazol debido a los graves efectos
cardiológicos, potencialmente letales, que puede producir.

Medicamentos que alteran el metabolismo de fluconazol:

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la
administración concomitante de fluconazol y de dosis múltiples de hidroclorotiazida hizo
que las concentraciones plasmáticas de fluconazol aumentasen un 40%. Un efecto de
esta magnitud no haría necesario un cambio en el régimen de dosificación de fluconazol
si los pacientes están tomando simultáneamente diuréticos, aunque el prescriptor
deberá tenerlo en cuenta.

Rifampicina (inductor del CYP450): la administración simultánea de fluconazol y
rifampicina provocó una disminución de un 25% en el área bajo la curva (AUC) de
fluconazol, y de un 20% en su semivida. En pacientes que estén recibiendo rifampicina
de forma concomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de fluconazol.

Rifabutina (inductor del CYP450): se ha descrito que la administración simultánea de
rifabutina y fluconazol da lugar a un aumento de los niveles séricos de rifabutina. Se ha
descrito uveitis en pacientes tratados simultáneamente con fluconazol y rifabutina. Los
pacientes que toman rifabutina y fluconazol de forma concomitante deben ser
controlados cuidadosamente.

Efecto de fluconazol en el metabolismo de con otros medicamentos:

Fluconazol es un potente inhibidor del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un
inhibidor moderado del CYP3A4. Además de las siguientes interacciones que se han
observado, existe el riesgo de que aumenten las concentraciones plasmáticas de con otros medicamentos metabolizados por los enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (por ejemplo,
alcaloides ergóticos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, quinidina) cuando se
administran junto a fluconazol. Por lo tanto, siempre habrá que tener cuidado cuando se
empleen estas combinaciones y será necesario controlar cuidadosamente a los
pacientes. Este efecto puede persistir 4-5 días después de la finalización del tratamiento
con fluconazol debido a su prolongada semivida.

Anticoagulantes (sustrato del CYP2C9): la administración de fluconazol durante un
tratamiento con warfarina puede llegar a duplicar el tiempo de protrombina. Ya que se
han descrito casos de sangrado con otros derivados azólicos (hematomas, epistaxis,
hemorragias gastrointestinales, hematuria y sangre en heces) en relación con aumentos
del tiempo de protrombina en pacientes tratados simultáneamente con warfarina, se
recomienda un riguroso control del tiempo de protrombina en pacientes tratados con
fluconazol y derivados cumarínicos.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): la toma concomitante
de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa aumentó el AUC de fenitoína
en un 75% y la Cmin en un 128%. Si es necesario administrar ambas sustancias de forma
simultánea, se deben controlar los niveles de fenitoína y se debe ajustar la dosis para
mantener concentraciones plasmáticas terapéuticas pero no tóxicas.

Alfentanilo (sustrato del CYP3A4): la toma concomitante de 400 mg de fluconazol y 20
µg/kg de alfentanilo intravenoso en voluntarios sanos, duplicó aproximadamente el
AUC10 del alfentanilo y disminuyó su aclaramiento en un 55%, probablemente debido a
la inhibición del CYP3A4. Cuando se empleen estas combinaciones puede ser necesario
un ajuste de dosis.

Benzodiacepinas (sustrato del CYP3A4): la toma concomitante de 400 mg de fluconazol
y 7,5 mg de midazolam oral multiplicó su AUC y su semivida por 3,7 y 2,2
respectivamente, y también aumento sus efectos psicomotores. Dosis diarias de 100 mg
de fluconazol y de 0,25 mg de triazolam multiplicaron la AUC y la semivida del triazolam
por 2,5 y 1,8, potenciando y prolongando sus efectos. Si es necesario tratar a un
paciente simultáneamente con benzodiacepinas y fluconazol, se debe considerar la
disminución de la dosis de benzodiacepinas. Es necesario un seguimiento estrecho de
estos pacientes.

Fluvastatina:
Como resultado de la interacción entre la fluvastatina y el fluconazol se pueden dar
aumentos del AUC de la fluvastatina de hasta un 200%. Un individuo que tome 80 mg
de fluvastatina al día puede verse expuesto a elevadas concentraciones de fluvastatina
si se le trata con dosis altas de fluconazol. Debería actuarse con cautela cuando se
prescribe fluconazol u otro potente inhibidor del isoenzima 2C9 del citocromo P450
(CYP2C9) en pacientes que toman fluvastatina. No se conoce aún la relevancia clínica
que pueda tener el aumento de los niveles plasmáticos y del tiempo de eliminación de
fluvastatina.

Antagonistas de los canales de calcio:
El CYP3A4 está implicado en el metabolismo de algunas dihidropiridinas antagonistas
de los canales de calcio, incluyendo nifedipino, isradipino, nicardipino, amlodipino y
felodipino. Se han publicado trabajos en los que se señala la aparición de importante
edema periférico y/o concentraciones séricas elevadas del antagonista de calcio durante
el uso simultaneo de itraconazol y felodipino, isradipino o nifedipino. Sería esperable que
esta interacción se diese con otros agentes antifúngicos triazólicos. Se debería tener en
cuenta una reducción de la dosis del antagonista de calcio.

Agentes quimioterápicos

Didanosina:
Aunque la administración simultánea de didanosina y de fluconazol parece tener poco
efecto sobre la farmacocinética o sobre la eficacia de didanosina, convendría controlar la
respuesta a fluconazol. Puede ser ventajoso administrar fluconazol antes que
didanosina.

Trimetrexato:
Medicamentos como fluconazol que inhiben el sistema enzimático del citocromo P450
pueden provocar interacciones que aumenten las concentraciones plasmáticas de
trimetrexato. Si no se puede evitar la administración concomitante de trimetrexato y
fluconazol, deben controlarse cuidadosamente los niveles séricos de trimetrexato y su
toxicidad (mielosupresión, disfunción hepática y renal, úlceras gastrointestinales).

Zidovudina: en estudios de interacción se ha observado que cuando se toma zidovudina
simultáneamente con 200 mg o 400 mg diarios de fluconazol, su AUC aumenta
aproximadamente un 20% o un 70% respectivamente, probablemente debido a la
inhibición de su glucuronidación. Debe controlarse a los pacientes que reciben esta
combinación de fármacos por los efectos secundarios de zidovudina.

Inmunosupresores

Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): en un estudio farmacocinético en pacientes
trasplantados renales, dosis de 200 mg diarios de fluconazol aumentaron lentamente las
concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Sin embargo, en otro estudio, dosis
múltiples diarias de 100 mg de fluconazol no influyeron en las concentraciones de
ciclosporina de pacientes que acababan de recibir un trasplante de médula ósea.
Durante el tratamiento simultáneo con fluconazol, deben controlarse las concentraciones
plasmáticas de ciclosporina.

Prednisona:
Un receptor de trasplante de hígado que tomaba prednisona experimentó una crisis
addisoniana cuando se suspendió un ciclo de tratamiento con fluconazol de tres meses
de duración. La retirada del fluconazol causó un aumento de la actividad del CYP3A4,
produciendo un aumento de la degradación de la prednisona, y provocando así una
crisis addisoniana. En pacientes que reciben tratamiento de larga duración con
fluconazol y prednisona se debe controlar estrechamente la aparición de signos de
insuficiencia adrenal cuando se retira fluconazol.

Tacrolimús y sirolimús (sustratos del CYP3A4): la ingesta simultánea de 100 mg o de
200 mg de fluconazol y de 0,15 mg/kg de tacrolimús dos veces al día multiplicó la Cmin
de tacrolimús por 1,4 y 3,1 respectivamente. Se ha descrito la aparición de toxicidad
renal en pacientes que tomaban simultáneamente fluconazol y tacrolimús. Aunque no se
han realizado estudios de la interacción entre fluconazol y sirolimús, se recomienda
controlar los niveles de sirolimús porque puede ser necesario realizar un ajuste de dosis.
En los pacientes que toman tacrolimús o sirolimús y fluconazol de forma concomitante
se debe controlar estrechamente un aumento de la toxicidad por sirolimúso (anemia,
leucopenia, trombocitopenia, hipopotasemia, diarrea).

Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): se ha demostrado que fluconazol prolonga la
semivida plasmática de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y
tolbutamida) administradas de forma concomitante en voluntarios sanos. Fluconazol y
los derivados orales de la sulfonilurea pueden emplearse simultáneamente en
diabéticos, pero se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de que se produzca
hipoglucemia.

Anticonceptivos orales: se han realizado dos estudios farmacocinéticos con
anticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. 50 mg diarios de fluconazol no
produjeron efectos relevantes sobre las concentraciones hormonales, pero 200 mg
diarios aumentaron las AUCs del etinilestradiol y del levonorgestrel en un 40% y en un
24% respectivamente. Por ello, es poco probable que fluconazol a estas dosis afecte a
la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.

Amitriptilina:
En varios casos clínicos publicados se ha descrito un aumento de las concentraciones
de amitriptilina y la aparición de signos de intoxicación por tricíclicos cuando se
empleaba amitriptilina en combinación con fluconazol. Se ha descrito que la
administración simultánea de fluconazol y de nortriptilina, el metabolito activo de
amitriptilina, aumenta los niveles de nortriptilina. Debido al riesgo de toxicidad por
amitriptilina, se debe prestar una especial atención a los niveles de amitriptilina y se
deben hacer los ajustes de dosis que sean necesarios.

Celecoxib: un ensayo clínico con celecoxib ha demostrado que las concentraciones
plasmáticas de celecoxib se duplican cuando se administran al mismo tiempo 200 mg de
fluconazol. Se cree que esta interacción se debe a la inhibición del citocromo P4502C9,
mediador en el metabolismo de celecoxib. En pacientes que estén tomando fluconazol,
el tratamiento con celecoxib debe iniciarse con la dosis menor recomendada.

Losartán: debido a la inhibición del CYP2C9 por fluconazol, hay una disminución de la
conversión de losartán en su metabolito activo (E-3174), que es el responsable de la
mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II que produce el tratamiento
con losartán. Es necesario un control continuo de la hipertensión del paciente.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de
200 mg diarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso del 18 % en el
aclaramiento plasmático medio de teofilina. Los pacientes que estén recibiendo altas
dosis de teofilina, o que por cualquier otra razón tengan mayor riesgo de presentar
toxicidad por teofilina, deberán ser observados mientras estén recibiendo tratamiento
con fluconazol y, si es necesario, habrá que ajustar la dosis de teofilina.

Otras formas de interacción

Anfotericina B:
Estudios in vitro e in vivo en animales han descubierto que existe antagonismo entre
anfotericina B y los derivados azólicos. El mecanismo de acción de los imidazoles es la
inhibición de la síntesis de ergosterol en las membranas celulares de los hongos.
Anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles de la membrana celular y modificando la
permeabilidad de la membrana. Por el momento se desconocen los efectos clínicos de
este antagonismo. Un efecto similar puede ocurrir con el complejo anfotericina B-
colesteril sulfato.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:
El riesgo de miopatía o de rabdomiolisis aumenta cuando los antifúngicos azólicos se
administran al mismo tiempo que inhibidores de la HMG-CoA reductasa como
atorvastatina. Si es necesario administrarlos a la vez, se debe vigilar en los pacientes la
aparición de signos y síntomas de miopatía o de rabdomiolisis (dolores musculares,
sensibilidad muscular, debilidad), y los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK). Será
necesario suspender el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa si los
niveles de CPK aumentan claramente o si se diagnostica o se sospecha la existencia de
miopatía o de rabdomiolisis.

En los estudios de interacción no se han encontrado alteraciones clínicamente
significativas en la absorción de fluconazol cuando se ingiere conjuntamente con
alimentos, cimetidina, antiácidos, o tras la irradiación corporal total como preparación
para un trasplante de médula ósea.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos provenientes de estudios debidamente controlados en
mujeres embarazadas. Se ha descrito la aparición de múltiples anomalías congénitas
en hijos cuyas madres tomaron dosis altas de fluconazol (de 400 a 800 mg/día)
durante tres meses o más como tratamiento de la coccidioidomicosis. No se sabe con
certeza si existe relación entre estos casos y la administración de fluconazol.

Fluconazol está contraindicado durante el embarazo (cf. sección 4.3.). La única
excepción a esta contraindicación es si la vida del paciente está en grave peligro. Si el
tratamiento se administró durante el periodo de organogénesis, se recomienda la
realización de un examen ecográfico en profundidad.

Antes de iniciar el tratamiento con fluconazol debe descartarse la presencia de
embarazo (test de embarazo realizado por un médico). En mujeres en las que exista
la posibilidad de quedarse embarazadas, esto debe evitarse utilizando las medidas
anticonceptivas adecuadas hasta al menos 7 días después del final del tratamiento.

Lactancia

No se debe administrar fluconazol durante la lactancia porque las concentraciones de
fluconazol en la leche materna son iguales a las que se alcanzan en plasma. Es
necesario suspender la lactancia antes de iniciar el tratamiento con fluconazol.

Explicación:
Aunque se dispone de datos muy limitados, el uso de fluconazol durante el embarazo
(primer trimestre) parece ser teratogénico si las dosis diarias son de 400 mg o más
(«Drugs in pregnancy and lactation», G. Briggs, sexta edición).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de fluconazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula
o insignificante. Sin embargo, cuando el paciente tenga que conducir vehículos o utilizar
máquinas debe tener en cuenta que pueden aparecer vértigos o crisis convulsivas en
algunas ocasiones.

4.8. Reacciones adversas

Las siguientes reacciones clínicas adversas aparecieron en 4.048 pacientes que
tomaron fluconazol durante 7 o más días en ensayos clínicos:

Frecuentes Infrecuentes Raras Muy raras
Sistemas
>1/100, <1/10 >1/1.000, <1/100 >1/10.000, <1/1.000 <1/10.000 de órganos

MINISTERIO
General Cansancio, malestar,
Sistema nervioso Cefalea (1,9%) Convulsiones, vértigo,
central y periférico parestesias, temblor,
Piel y anejos Exantema (1,8%) Prurito Reacciones cutáneas
Gastrointestinal Náuseas (3,7%) y Anorexia, estreñimiento,
Musculoesquelético Mialgias

Sistema nervioso Xerostomía, diaforesis
autónomo
Síntomas Insomnio, somnolencia
psiquiátricos
Sistema Aumento Colestasis, daño
hepatobiliar clínicamente hepatocelular, ictericia y
Sentidos Alteración del gusto
especiales
Hematopoyético Anemia
y linfático
Inmunológico Anafilaxia

En pacientes VIH positivos se encontraron reacciones adversas con mayor frecuencia
(21%) que en los pacientes no infectados por VIH (13%). Sin embargo, los patrones de
reacciones adversas en los pacientes infectados y no infectados por el VIH fueron
similares.

Además, se han encontrado las siguientes reacciones adversas en condiciones en las
que no se puede establecer una relación causal (p. ej., estudios abiertos, durante
experiencia post-comercialización):

Frecuentes Infrecuentes Raras Muy raras
Sistemas
de órganos
Sistema nervioso Convulsiones
central y periférico
Piel y anejos Alopecia Reacciones cutáneas
Sistema Insuficiencia hepática,
hepatobiliar hepatitis, necrosis
Inmunológico Anafilaxia incluyendo
Hematopoyético Leucopenia, incluyendo
y linfático neutropenia y
Metabólico hipercolesterolemia,

4.9. Sobredosis

Sólo se conoce el caso de un paciente con SIDA de 42 años que presentó alucinaciones
y conducta paranoide tras la ingesta de 8.200 mg de fluconazol. El paciente fue
ingresado hospitalizado y el cuadro se resolvió en 48 horas.
En caso de sobredosis, el tratamiento es sintomático, con medidas de soporte y lavado
gástrico si es necesario. Fluconazol se elimina principalmente por la orina, por lo cual la
diuresis forzada aumentará probablemente la tasa de eliminación. Una sesión de
hemodiálisis de 3 horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50 %.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico
Antimicóticos de uso sistémico
Código ATC : J 02 AC 01

Fluconazol pertenece al grupo de los antimicóticos triazólicos e inhibe de forma
específica la síntesis de ergosterol por parte del hongo.
Los hongos Candida krusei y Aspergillus sp., son resistentes intrínsecamente a
fluconazol.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son idénticas tras su administración oral
o intravenosa.

Absorción: el fluconazol se absorbe bien por vía oral. La biodisponibilidad absoluta está
por encima del 90%. La absorción por vía oral no se ve afectada por la ingesta conjunta
de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunas se consiguen entre
0,5 y 1,5 horas tras la administración de la dosis. Después de 4-5 días tomándolo una
vez al día se alcanza el 90% del estado estacionario.

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis:
– tras la administración de 200 mg de fluconazol, la Cmax es de aproximadamente
4,6 mg/l y las concentraciones plasmáticas obtenidas en el estado estacionario
después de 15 días son de 10 mg/l,
– tras la administración de 400 mg de fluconazol, la Cmax es de aproximadamente
9 mg/l y las concentraciones plasmáticas obtenidas en el estado estacionario
después de 15 días son de 18 mg/l.
Si el primer día de tratamiento se toma una dosis doble, se obtienen concentraciones
plasmáticas que son aproximadamente el 90% de la concentración plasmática del
estado estacionario del segundo día.

Distribución: el volumen de distribución corresponde al agua corporal total. La unión a
proteínas en el plasma es muy baja (11-12%).

Fluconazol se distribuye en todo el agua corporal. La concentración en la saliva es
similar a la plasmática. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de
fluconazol en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la concentración
plasmática correspondiente.

En el estrato córneo, la epidermis, la dermis y el sudor exocrino se alcanzan
concentraciones de fluconazol mayores a las séricas. Fluconazol se acumula en el
estrato córneo. A dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol
en el estrato córneo fue de 23,4 g/g tras dos dosis, y de 7.1 g/g 7 días después de la
segunda dosis.

Eliminación: la eliminación de fluconazol es fundamentalmente renal. Aproximadamente
el 80% de la dosis administrada se excreta en la orina sin metabolizar. El aclaramiento
de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se ha demostrado la
existencia de metabolitos circulantes.
La semivida plasmática es de aproximadamente 30 horas, lo que permite la
administración de una dosis única en el tratamiento de la candidiasis vaginal y la dosis
diaria y semanal en otras indicaciones.
Los niños metabolizan fluconazol más rápidamente. Por ello, su semivida en niños de 5-
15 años es de entre 15,2 y 17,6 horas, aproximadamente la mitad que en adultos.

Se ha demostrado que dosis de 50 mg diarios de fluconazol administradas durante 28
días no influyen en las concentraciones de testosterona en varones ni en las
concentraciones de hormonas esteroideas en mujeres en edad fértil. Dosis diarias de
200 a 400 mg de fluconazol no tienen efectos clínicos significativos sobre los niveles de
esteroides endógenos o sobre las respuestas a ACTH en varones voluntarios sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad oral e intravenosa aguda en roedores fue muy baja.

En estudios de toxicidad oral crónica en ratones, ratas y perros, el hígado fue el
órgano diana. A dosis altas de fluconazol se pudo observar aumento del peso del
hígado e hipertrofia hepatocelular. La infiltración grasa hepática fue reversible. A
dosis altas, las transaminasas aumentaron y disminuyeron el colesterol y los
triglicéridos plasmáticos. En ratas, tras la administración de dosis altas de fluconazol,
aumentó el peso de glándulas adrenales, ovarios y testículos, y disminuyó el peso del
útero.

Hasta la fecha, estudios de larga duración en ratones y ratas no han indicado que
pueda existir riesgo carcinogénico para los humanos debido a fluconazol.

Los estudios de mutagenicidad no mostraron ningún resultado.

En estudios de reproducción, fluconazol influyó en el desarrollo de los fetos así como en
el parto. En ratas, dosis de 10 y de 25 mg/kg de peso corporal prolongaron el embarazo
y dificultaron el parto. A dosis de hasta 50 mg/kg de peso corporal, los fetos de rata
presentaban un aumento de anomalías morfológicas. A partir de 100 mg/kg de peso
corporal, se observaron malformaciones que podrían atribuirse a la compresión uterina
debida a un efecto antiestrogénico de fluconazol.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Talco
Almidón de maíz
Povidona
Lactosa anhidra

Cubierta de las cápsulas:
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Indigocarmín (E132).

6.2. Incompatibilidades
No aplicable.

6.3. Periodo de validez
18 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Blister (PVC/Al).

Tamaños de envases:

Cápsulas de 50 mg: 7,10,14,20,28,30,50,100
Cápsulas de 100 mg: 7,10,14,20,28,50,100
Cápsulas de 150 mg:1,2,4,6,12,50,100
Cápsulas de 200 mg: 7,10,14,20,28,30,50,100

No todos los formatos pueden estar comercializados.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación
No se precisan.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Medimpex France S.A.,
1-3 rue Caumartin,
75009, París, Francia.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Abril 2003

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO