NOREBOX 2 mg, 60 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	REBOXETINA
Código Nacional:	662403
Código Registro:	61968
Nombre de presentación:	NOREBOX 2 mg, 60 comprimidos
Laboratorio:	PHARMACIA SPAIN, S.A.
Fecha de autorización:	2002-07-30
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2004-05-28

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Norebox 2 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Reboxetina 2,0 mg (como metanosulfonato).

Excipientes, ver apartado 6.1.

3. Forma farmacéutica

Comprimido.
Comprimidos blancos, planos, con forma de cápsula, de 4 mm x 8 mm con una ranura en ambas
caras.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

La reboxetina está indicada en el tratamiento agudo de la depresión/depresión mayor y en el
mantenimiento de la mejoría clínica en pacientes que han respondido inicialmente al tratamiento.

4.2. Posología y forma de administración

Norebox 2 mg comprimidos se debe administrar por vía oral.

Uso en adultos
La dosis terapéutica recomendada es de 4 mg dos veces al día (8 mg/día) por vía oral. Esta dosis
total se puede administrar desde el comienzo del tratamiento. Al cabo de 3-4 semanas, esta dosis
se puede incrementar hasta 10 mg/día si la respuesta clínica es insuficiente. La dosis diaria
máxima no debe exceder los 12 mg. La dosis efectiva mínima aún no ha sido establecida.

Uso en ancianos
La administración a ancianos de 2 mg de reboxetina dos veces al día se ha estudiado en ensayos
clínicos. Sin embargo, su seguridad y eficacia no se han evaluado en ensayos controlados con
placebo. Por tanto, al igual que ocurre con otros antidepresivos que no se han estudiado en
ensayos controlados con placebo, no se puede recomendar utilizar reboxetina en este grupo de
pacientes.

Uso en la infancia
No se recomienda administrar reboxetina a los niños, puesto que no se han evaluado su seguridad
ni tampoco su eficacia en esta población.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal
La dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática o renal debe ser de 2 mg dos veces al día.
Esta dosis puede incrementarse según la tolerancia del paciente.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a reboxetina o a alguno de los componentes de esta formulación.

Reboxetina está contraindicada en el embarazo y en la lactancia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Puesto que no se ha realizado ningún estudio con la reboxetina en pacientes con trastornos
convulsivos, y dado que se han descrito casos raros de crisis en los ensayos clínicos, este
medicamento debe administrarse bajo estrecha supervisión a los pacientes con antecedentes de
convulsiones e interrumpir el tratamiento si el paciente presentara crisis.

Debe evitarse el uso concomitante de reboxetina e IMAO, dado el riesgo potencial que existe para
el paciente como consecuencia de su mecanismo de acción (efecto similar al de la tiramina).

No se ha evaluado el uso concomitante de reboxetina con otros antidepresivos (tricíclicos, IMAO,
SSRI y litio) en ensayos clínicos.

Al igual que sucede con todos los antidepresivos, durante los ensayos clínicos se han descrito
cambios en el curso de la enfermedad hacia estados de manía/hipomanía. Se recomienda, por
tanto, vigilar estrechamente a los pacientes con trastornos bipolares.

El riesgo de intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que se consiga
controlar la enfermedad; por tanto, se aconseja supervisar cuidadosamente a los pacientes durante
la fase inicial del tratamiento.

La experiencia clínica con reboxetina en pacientes con enfermedades sistémicas graves asociadas
es aún limitada. De aquí que se deba vigilar estrechamente a los pacientes con signos claros de
retención urinaria, hipertrofia prostática, glaucoma y antecedentes de enfermedad cardiaca.

Se ha observado que cuando se administra reboxetina a dosis superiores a la máxima
recomendada, se produce hipotensión ortostática con una frecuencia mayor que la observada a las
dosis recomendadas. Se recomienda especial cuidado cuando se administra la reboxetina junto
con con otros medicamentos que reducen la presión arterial.

De momento, la experiencia clínica del tratamiento a largo plazo con reboxetina en ancianos es
limitada. Se ha comunicado un descenso de los niveles de potasio en este grupo a partir de la 14ª
semana de tratamiento; la magnitud de esta reducción no excedió de 0,8 mmol/litro y los niveles
de potasio nunca disminuyeron por debajo de los límites normales.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de metabolismo in vitro indican que la reboxetina se metaboliza principalmente por
el isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. La reboxetina no se metaboliza mediante el isoenzima
CYP2D6. Por consiguiente, puede esperarse que los inhibidores potentes del isoenzima CYP3A4
(ketoconazol, nefazodona, eritromicina y fluvoxamina), incrementen las concentraciones
plasmáticas de reboxetina. En un estudio en voluntarios sanos, se observó que el ketoconazol, un
inhibidor potente del isoenzima CYP3A4, aumentaba las concentraciones plasmáticas de los
enantiómeros de reboxetina un 50% aproximadamente. Dado que reboxetina tiene un margen
terapéutico estrecho, es preocupante el hecho de que se pueda inhibir su eliminación. La
reboxetina no debe administrarse junto a fármacos que inhiben el isoenzima CYP3A4, como
antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos como la eritromicina, o la fluvoxamina.

Los estudios in vitro han mostrado que la reboxetina no inhibe la actividad de los siguientes
isoenzimas P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. No debe esperarse que se produzcan
interacciones farmacocinéticas con los compuestos que son metabolizados por estos enzimas. A
concentraciones superiores a las utilizadas en los ensayos clínicos, la reboxetina inhibe los
isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4. Sin embargo, los resultados de los estudios in vivo sugieren que
las interacciones con otros fármacos metabolizados por estos enzimas son improbables.

No se conoce ningún tipo de interacción farmacocinética recíproca significativa entre la
reboxetina y el lorazepam. Si se administran ambos de forma conjunta a voluntarios sanos puede
observarse somnolencia de leve a moderada, así como taquicardia ortostática de corta duración.

Parece que la reboxetina no potencia los efectos del alcohol sobre las funciones cognitivas de
voluntarios sanos.

Debe evitarse el uso concomitante de reboxetina e IMAO, dado el riesgo potencial que existe para
el paciente, como consecuencia de su mecanismo de acción (efecto similar al de la tiramina).

No se ha evaluado el uso concomitante de reboxetina con otros antidepresivos (tricíclicos, IMAO,
SSRI y litio) en ensayos clínicos.

El uso concomitante de derivados de la ergotamina y reboxetina puede producir aumento de la
presión arterial.

Aunque la toma de alimentos retrasa la absorción de la reboxetina, no influye significativamente en
su tasa de absorción.

Aunque no se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos, debe tenerse en cuenta que se
puede producir hipopotasemia cuando se administre simultáneamente con diuréticos que eliminan
potasio.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo
La experiencia en humanos es muy limitada, por lo que debe evitarse la administración de este
medicamento durante el embarazo.

Pacientes con posibilidad de embarazo
Si se produjera la concepción durante el tratamiento, éste se interrumpirá en cuanto se confirme el
embarazo, con el fin de limitar la exposición del feto al medicamento.

Lactancia
Hasta que no se disponga de información sobre la excreción de reboxetina en la leche materna
humana, no se recomienda su empleo en las mujeres lactantes.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

La reboxetina no es un sedante propiamente dicho. En los ensayos clínicos realizados con
reboxetina no se ha descrito deterioro cognitivo ni psicomotor, ni siquiera cuando se administra
junto con alcohol. No obstante, como ocurre con todos los fármacos psicoactivos, se debe advertir
a los pacientes que deben extremar la precaución al utilizar maquinaria o conducir vehículos.

4.8. Reacciones adversas

MINISTERIO
Durante los estudios clínicos se administró Reboxetina a más de 2.100 pacientes, de los cuales
aproximadamente 250 recibieron el tratamiento durante al menos un año.

Reacciones adversas frecuentes, que motivaron la retirada del tratamiento como mínimo dos
veces, tanto con reboxetina como con placebo, incluyeron insomnio, vértigo, sequedad de boca,
náuseas, sudoración, sensación de vaciado incompleto de la vejiga (sólo en hombres), dificultad
en la micción (sólo en hombres) y dolor de cabeza.

La información incluida a continuación se refiere a los ensayos controlados a corto plazo. A
continuación se detallan reacciones adversas muy frecuentes o frecuentes, que tienen una
incidencia al menos dos veces superior con reboxetina que con placebo:

Muy frecuentes (1/10), Frecuentes (1/100, <1/10)

Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes: insomnio. Frecuentes: vértigo.

Trastornos cardíacos:
Frecuentes: taquicardia, palpitaciones, vasodilatación, hipotensión postural.

Trastornos oculares:
Frecuentes: alteración en la acomodación del ojo.

Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: sequedad de boca, estreñimiento.
Frecuentes: falta o pérdida de apetito.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:
Muy frecuentes: sudoración.

Trastornos renales y urinarios:
Frecuentes: dificultad en la micción, sensación de vaciado incompleto de la vejiga, infección del
tracto urinario.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:
Frecuentes: disfunción eréctil (sólo en hombres), dolor en la eyaculación (sólo en hombres),
retraso en la eyaculación (sólo en hombres), dolor relacionado con trastornos primarios
testiculares (sólo en hombres).

Trastornos generales y en el lugar de administración:
Frecuentes: escalofríos

Adicionalmente, se registraron notificaciones espontáneas de comportamiento agresivo,
extremidades frías, náuseas, vómitos y dermatitis/rash alérgicos.

Por lo que respecta a la tolerancia a largo plazo, se dispone de un estudio controlado con placebo
de larga duración, en el que participaron 143 pacientes adultos tratados con reboxetina y 140
pacientes adultos tratados con placebo. Un 28% de los enfermos tratados con reboxetina y un
23% de los del grupo placebo presentaron acontecimientos adversos nuevos durante el tratamiento
prolongado, que motivaron el abandono en el 4% y 1% de los casos, respectivamente. El riesgo de
padecer cada uno de los acontecimientos fue similar con la reboxetina y con el placebo. En los
estudios de larga duración, no se detectó ningún efecto adverso que no se hubiera manifestado
durante los tratamientos cortos.
En los estudios controlados a corto plazo de pacientes con depresión, no se apreciaron diferencias
clínicamente significativas en cuanto al sexo, en la frecuencia de los síntomas derivados del
tratamiento, con la excepción de acontecimientos urológicos (como sensación de vaciado
incompleto de la vejiga, dificultad en la micción y frecuencia urinaria), los cuales fueron
notificados en un porcentaje más elevado de varones tratados con reboxetina (31,4% [143/456])
que de mujeres tratadas con reboxetina (7% [59/847]). En contraposición, la frecuencia de
acontecimientos urológicos fue similar entre los varones (5% [15/302]) y las mujeres (8,4%
[37/440]) que fueron tratados con placebo.

La frecuencia total e individual de los acontecimientos adversos en ancianos no excedió en ningún
caso a la indicada anteriormente.

Los signos y síntomas nuevos que aparecieron al suspender bruscamente la medicación fueron
poco frecuentes y se presentaron con menor frecuencia en los enfermos tratados con reboxetina
(4%) que en los que recibieron placebo (6%).

En los mencionados estudios a corto plazo en los que participaban pacientes con depresión, en los
que se evaluó la frecuencia cardíaca con ECG, la reboxetina, en comparación con placebo, se
asoció a incrementos medios de la frecuencia cardíaca de 6 a 12 latidos por minuto.

En todos los ensayos controlados a corto plazo en los que participaban pacientes con depresión, el
cambio medio del pulso (en latidos por minuto) en los pacientes tratados con reboxetina fue de
3,0, 6,4 y 2,9 en las posiciones erguida, sentada y supina, respectivamente, en comparación con
los valores de 0, 0 y -0,5 en pacientes tratados con placebo en las mismas posiciones. En estos
mismos ensayos, el 0,8% de los pacientes tratados con reboxetina suspendieron el tratamiento
debido a la aparición de taquicardias, en comparación con el 0,1% de los pacientes tratados con
placebo.

4.9. Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda realizados en animales indican que la toxicidad es muy baja y el
margen de seguridad amplio para la dosis con actividad farmacológica. Los signos clínicos y las
causas de muerte se relacionaron con estimulación del SNC (principalmente, convulsiones).

En muy pocos casos se han administrado a pacientes en ensayos clínicos dosis superiores a las
recomendadas (de 12 mg a 20 mg/día) durante periodos de tiempo que oscilan desde unos días
hasta varias semanas; en estos casos los acontecimientos adversos nuevos fueron hipotensión
postural, ansiedad e hipertensión. Los pacientes ancianos pueden ser particularmente vulnerables
a la sobredosificación.

En los estudios clínicos realizados con anterioridad a la comercialización, se comunicaron cinco
casos de sobredosificación de reboxetina administrada sola o en combinación con otros agentes
farmacológicos. La cantidad de reboxetina ingerida por 1 paciente fue de 52 mg como agente
único, mientras que la cantidad ingerida por un segundo paciente fue de 20 mg en combinación
con otros agentes. Los 3 pacientes restantes ingirieron cantidades desconocidas de reboxetina. En
la totalidad de los cinco casos la recuperación fue completa. No hubo notificaciones de
alteraciones del ECG, coma o convulsiones, después de la sobredosificación con reboxetina
ingerida como agente único.

En la experiencia post-comercialización, se han comunicado unos pocos casos de
sobredosificación en pacientes que tomaban reboxetina sola; en ninguno de estos casos se produjo
un desenlace fatal. No se han notificado casos de sobredosificación fatal en pacientes que han
tomado dosis de hasta 240 mg de reboxetina. Se informó de un caso de sobredosificación fatal en
un paciente que ingirió reboxetina en combinación con amitriptilina (dosis desconocidas).

Cuando se produzca sobredosificación por reboxetina se recomienda vigilar la función cardiaca y
las constantes vitales. Es posible que necesiten medidas sintomáticas de soporte y/o inducción del
vómito.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidepresivos.
Código ATC: NO6A X18.

La reboxetina es un inhibidor altamente selectivo y potente de la recaptación de noradrenalina.
Tiene sólo un efecto débil sobre la recaptación de 5-HT y no afecta a la captación de la
dopamina.

La inhibición de la recaptación de la noradrenalina, con el aumento consiguiente de su
disponibilidad en el espacio sináptico y la modificación de la transmisión noradrenérgica,
constituye uno de los mecanismos de acción más importantes de los antidepresivos conocidos.

En los estudios in vitro se ha demostrado que la reboxetina no posee afinidad significativa por los
receptores adrenérgicos (1, 2, ) ni muscarínicos; el antagonismo de estos receptores explica los
efectos cardiovasculares, anticolinérgicos y sedantes de los demás antidepresivos. La reboxetina
está desprovista de afinidad para unirse in vitro tanto con 1, como con 2, adrenoreceptores, sin
embargo, no se puede excluir una interferencia funcional in vivo con los -adrenoreceptores a
altas dosis.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Después de administrar una dosis única de 4 mg de reboxetina por vía oral a voluntarios sanos, se
alcanzaron niveles máximos de aproximadamente 130 ng/ml en las 2 primeras horas. Los datos
obtenidos indican que la biodisponibilidad absoluta llega, como mínimo, al 60%.

Los niveles plasmáticos de la reboxetina disminuyen de manera monoexponencial y la semivida
se aproxima a las 13 horas. El nivel estacionario se alcanza en 5 días. Se ha demostrado que la
farmacocinética de las dosis orales únicas es lineal en el intervalo posológico recomendado en
clínica.

Este medicamento se distribuye, en principio, en el agua corporal total. La reboxetina se une a las
proteínas del plasma humano en un 97% en jóvenes y en un 92% en ancianos (la afinidad por la
1-glucoproteína ácida es notablemente mayor que por la albúmina), sin que se observe una
dependencia significativa de la concentración del fármaco.

La reboxetina se metaboliza predominantemente in vitro por vía del citocromo P4503A
(CYP3A4). Los estudios in vitro han mostrado que la reboxetina no inhibe la actividad de los
siguientes isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. La
reboxetina inhibe los enzimas, CYP2D6 y CYP3A4, con una bajas afinidades de unión, pero no
ha mostrado ningún efecto sobre el aclaramiento in vivo de medicamentos metabolizados por

MINISTERIO
dichos enzimas. La reboxetina deberá ser prescrita con cuidado, si se prescribe en combinación
con potentes inhibidores de CYP3A4.

La cantidad de radioactividad excretada en la orina representa el 78% de la dosis. Aunque en la
circulación general se detecta fundamentalmente el medicamento intacto (70% de la radiactividad
total en términos de AUC), solamente un 10% de la dosis se excreta en la orina sin modificar.
Estos datos sugieren que la biotransformación gobierna el proceso general de eliminación de la
reboxetina y que la excreción de los metabolitos está limitada por su formación. Las vías
metabólicas principales conocidas son la 2-O-desalquilación, la hidroxilación del anillo
etoxifenoxi y la oxidación del anillo morfolínico, seguidas de la conjugación parcial o completa
con el ácido glucurónico o sulfúrico.

Este medicamento se encuentra en forma de mezcla racémica (ambos enantiómeros muestran
actividad en los modelos experimentales): no se ha observado ningún tipo de inversión quiral ni
tampoco interacciones farmacocinéticas recíprocas entre los enantiómeros. Los niveles
plasmáticos del enantiómero SS más potente son casi dos veces más bajos y la excreción urinaria
dos veces más alta que la del otro enantiómero. No se han apreciado diferencias significativas en
la semivida terminal de los dos enantiómeros.

La exposición sistémica y la semivida de reboxetina se incrementan aproximadamente al doble en
enfermos con insuficiencia renal e insuficiencia hepática. También se producen incrementos
similares o algo mayores (del triple) en la exposición sistémica en pacientes ancianos en
comparación con los voluntarios sanos jóvenes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos sobre seguridad no evidenciaron capacidad teratógena, genotóxica o
carcinógena de la reboxetina. Únicamente en estudios de toxicidad en ratas se comunicaron casos
de hemosiderosis.

Los estudios realizados en animales no han demostrado que la reboxetina sea teratógena ni tenga
efecto sobre la función reproductora en general. Las dosis que produjeron concentraciones
plasmáticas dentro de los márgenes terapéuticos para humanos, indujeron retrasos del crecimiento
y cambios de comportamiento a largo plazo en la descendencia de las ratas.

La reboxetina se excreta en la leche de las ratas.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Celulosa microcristalina
Fosfato cálcico dibásico dihidrato
Crospovidona
Silice, coloidal hidratado
Estearato magnésico

6.2. Incompatibilidades

No procede.

MINISTERIO
6.3. Periodo de validez

36 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos están envasados en frascos de vidrio ambarino tipo III con un tapón de rosca de
aluminio de seguridad revestido de polietileno en su cara inferior o bien en tiras blister opacas de
aluminio-PVDC/PVC-PVDC.

Cada envase contiene 10, 20, 50, 60, 100, 120 y 180 comprimidos en el caso de las tiras blister y
60 comprimidos en el de los frascos de vidrio.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase.

6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

No existe ninguna instrucción especial para la manipulación de este medicamento.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Pharmacia Spain, S.A.
Ctra. de Rubí, 90-100
08190 Sant Cugat del Vallés
Barcelona (ESPAÑA)

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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61.968

9. Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización

30 de julio de 2002

10. Fecha de revisión del texto

Febrero de 2004