NORVIR 80MG/ML 450ML SOLUCION (5ENVX 90ML)

---

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	RITONAVIR
Código Nacional:	675793
Código Registro:	96016001
Nombre de presentación:	NORVIR 80MG/ML 450ML SOLUCION (5ENVX 90ML)
Laboratorio:	ABBOTT LABORATORIES LTD.
Fecha de autorización:	1996-10-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1996-10-01

Prospecto del medicamento

---

Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

---

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

---

Norvir 80 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

---

Cada ml de solución oral contiene 80 mg de ritonavir.

Excipientes:
Alcohol (43% v/v)
aceite de ricino polioxil 35,
colorante amarillo ocaso (E 110)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

---

Solución oral.

La solución es una solución naranja, prácticamente transparente, para administración oral.

4. DATOS CLÍNICOS

---

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de
pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años y mayores).

4.2 Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Norvir solución se administra por vía oral y se debe tomar preferentemente con alimentos.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH han sido aprobados para utilizarse en combinación con
ritonavir como potenciador farmacocinético a las siguientes dosis.

Uso en adultos

Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.
Atazanavir 300 mg diarios con 100 mg diarios de ritonavir.
Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.
Lopinavir 400 mg co-formulado con 100 mg de ritonavir dos veces al día.
Saquinavir 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.
Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día.
Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Uso en pediatría

Se recomienda el uso de lopinavir co-formulado junto con ritonavir en niños a partir de 2 años de edad.

Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros
inhibidores de proteasa aprobados para la coadministración junto con ritonavir.

Insuficiencia renal

Como el ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se
administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del
inhibidor de proteasa específico que se le coadministre. Sin embargo, como el aclaramiento renal de
ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con
insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con
insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.

Insuficiencia hepática

No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético en aquellos pacientes que tengan
descompensada la función hepática. En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con
insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado
cuando el ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de
los niveles del inhibidor de la proteasa. Las recomendaciones específicas para el uso del ritonavir como
potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de
inhibidor de proteasa con el que se coadministre. Debe revisarse la ficha técnica del inhibidor de la
proteasa coadministrado para obtener información específica de la dosificación en esta población de
pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Uso en adultos

La dosis recomendada de Norvir solución es de 600 mg (7,5 ml) dos veces al día por vía oral.

Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la
tolerancia.Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3,75 ml) dos veces al día durante 3 días, aumentando
a incrementos de 100 mg (1,25 ml) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en
un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar mas de 3 días con un tratamiento de 300
mg dos veces al día.

Uso en pediatría (niños de 2 años en adelante)

La dosis recomendada de Norvir solución en niños es 350 mg/m2 dos veces al día, por vía oral, sin
sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con Norvir con 250 mg/m2 y aumentar
la dosis cada 2 ó 3 días a intervalos de 50 mg/m2 dos veces al día. Siempre que sea posible, se debe utilizar
una jeringa calibrada para la administración de la dosis.

Superficie corporal* (m2) Dosis de 250 mg/m2 Dosis de 300 mg/m2 Dosis de 350 mg/m2
0,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg)
0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg)
1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg)
1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg)
1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg)
* El área de la superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación.
ASC (m2) = (altura (cm) X peso (kg) / 3600)

Las dosis para las superficies corporales intermedias, que no están incluidas en la tabla anterior, se pueden
calcular según la siguiente ecuación:
Para calcular el volumen a administrar (en ml), multiplicar el área de la superficie corporal por un factor
de: 3,1 para una dosis de 250 mg/m2, 3,8 para una dosis de 300 mg/m2 y por 4,4 para una dosis de 350
mg/m2.

Insuficiencia renal

Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendar
una posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un
descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que ritonavir se liga en
elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o
diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que
no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado (ver apartado
5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver apartado 4.3).

Poblaciones especiales

Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de
edad avanzada (ver apartado 5.2).

El sabor amargo de Norvir solución puede enmascararse si se mezcla con un batido de chocolate.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultar
la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en
pacientes con la función hepática descompensada.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las
biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están
contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las
contraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento
coadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgo
de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.

El efecto modulador enzimático del ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las
contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el ritonavir se utiliza como agente
antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (ej. rifabutina y voriconazol):

Clase terapéutica Medicamento Motivo de la contraindicación
Aumento de los niveles del medicamento concomitante
Antagonista de adrenoreceptores 1 Alfuzosina Aumento de las concentraciones
Analgésicos Meperidina, piroxicam, Aumento de las concentraciones
Antiarrítmicos Amiodarona, bepridil, Aumento de las concentraciones
Antibiótico Ácido fusídico Aumento de las concentraciones

Antifúngicos Voriconazol El uso concomitante de ritonavir
Antihistamínicos Astemizol, terfenadina Aumento de las concentraciones

Antimicobacterianos Rifabutina Uso concomitante de ritonavir
Antipsicóticos/Neurolépticos Clozapina, pimocida Aumento de las concentraciones
Derivados del cornezuelo del centeno Dihidroergotamina, Aumento de las concentraciones
Agente que actúa sobre la motilidad Cisaprida Aumento de las concentraciones
gastrointestinal plasmáticas de cisaprida.
Inhibidores de la HMG CoA reductasa Lovastatina, simvastatina Aumento de las concentraciones
Sedantes, hipnóticos Clorazepato, diazepam, Aumento de las concentraciones
Descenso del nivel de ritonavir
Preparados a base de especies Hipérico Preparados vegetales que contengan
vegetales medicinales raíz de hipérico (Hypericum

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

6
Ritonavir no cura la infección por VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben ritonavir o cualquier otra
terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones
asociadas a la infección por VIH.

Los pacientes deben ser advertidos de que la actual terapia antirretroviral no ha demostrado prevenir el
riesgo de la transmisión del VIH a las personas a través de la sangre o relaciones sexuales. Se deben
continuar utilizando las precauciones adecuadas.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, deben
tenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidores
de proteasa, por lo que debe consultarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa específico.

Dosificación de ritonavir como agente retroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o síndrome de mala absorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente alta
de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido al
reducido cumplimiento) del ritonavir u otros tratamientos asociados. Vómitos persistentes e intensos y/o
diarrea asociados al uso de ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejable
monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia

Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis,
en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se
administró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento
con inhibidores de proteasa o se retomó en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relación
causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tanto
deben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

Diabetes mellitus e hiperglucemia

Se han notificado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes
mellitus ya existentes en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos de estos pacientes
se produjo hiperglucemia severa en algunos casos asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaron
factores clínicos de confusión, algunos de los cuales necesitaron tratamiento con agentes que estaban
asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Lipodistrofia

La terapia antirretroviral combinada está asociada con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia)
en pacientes con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos efectos se desconocen en la actualidad. El
conocimiento sobre el mecanismo de acción es incompleto. Existe la hipótesis de que puede existir una
conexión entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como la lipoatrofia y los
inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos. Se ha relacionado un alto riesgo de
lipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada, y con factores relativos al medicamento
tales como larga duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examen
médico debe incluir la evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Deben tenerse en
cuenta los niveles de lípidos séricos y la glucosa en ayunas. Las alteraciones lipídicas deben tratarse de
forma adecuada a su clínica (ver apartado 4.8).

7
Pancreatitis

Debe considerarse la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o
alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa),
que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados
y si se diagnostica pancreatitis deberá interrumpirse el tratamiento con Norvir (ver apartado 4.8).

Síndrome de Reactivación Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o
asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente
estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia
antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por
citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis
carinii. Deberá evaluarse cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Enfermedad hepática

No se debe administrar ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada. Para pacientes con
insuficiencia hepática grave estable (Child Plug Grado C) sin descompensación ver sección 4.2. Los
pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor
riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento
antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos
medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor
frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían
ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos
pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal

Como el aclaramiento renal del ritonavir es insignificante, no se espera un descenso del aclaramiento
corporal en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más detallada sobre la dosificación en
pacientes con insuficiencia renal, ver la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Ver
también la sección 4.2.

Ritonavir solución oral contiene aceite de ricino polioxil 35 que puede causar molestias de estómago y
diarrea. Ritonavir solución oral también contiene el colorante azoico amarillo ocaso (E 110) que puede
provocar reacciones alérgicas.

Ritonavir solución oral contiene alcohol (43% v/v), es decir, hasta 258 mg en la máxima dosis de 600 mg,
que equivalen a 65 ml de cerveza, 27 ml de vino por dosis. Cada 100 mg de dosis contienen hasta 43 mg
de alcohol y cada 200 mg de dosis contienen 86 mg de alcohol. Por lo tanto, deberá evitarse la
administración concomitante de Norvir con disulfiram o con medicamentos que produzcan reacciones
similares a las del disulfiram (e.j. metronidazol). También se deberá tener en cuenta al administrar Norvir
a embarazadas, mujeres en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo como son los pacientes con
insuficiencia hepática o epilepsia.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o
exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la
etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión
grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si
experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha observado que ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR en
algunos pacientes sanos. De forma rara se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º ó 3er
grado en pacientes en tratamiento con ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y
anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se
conoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Norvir se debe usar con precaución
en estos pacientes (ver apartado 5.1).

Interacciones con con otros medicamentos

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Las siguientes advertencias y precauciones deberán tenerse en cuenta cuando se utilice ritonavir como
agente antirretroviral. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y
200 mg estas advertencias y precauciones no serán aplicables. Cuando ritonavir se utiliza como
potenciador farmacocinético, deberán considerarse todas las advertencias y precauciones relevantes para
el inhibidor de la proteasa específico, por lo tanto se debe consultar la sección 4.4 de la ficha técnica del
particular inhibidor de la proteasa para determinar si es aplicable la siguiente información.

Inhibidores de la PDE5

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo en pacientes
que estén tomando ritonavir. De la coadministración de ritonavir con estos medicamentos se espera un
aumento sustancial de sus concentraciones y como resultado reacciones adversas asociadas tales como
hipotensión y erección prolongada (ver apartado 4.5).

Inhibidores de la HMG-Co A reductasa

Los inhibidores de la HMG-Co A reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes de
CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir con
simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolísis. También
se debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza ritonavir en combinación con
atorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A. Si está indicado el tratamiento con
Inhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina (ver apartado
4.5). Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en la
exposición a rosuvastatina cuando se administra de forma concomitante con ritonavir. El mecanismo de
esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se
utiliza ritonavir dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, se
deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y
fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con ritonavir.

Digoxina

Deberá prestarse especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de la
coadministración se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina
puede disminuir con el tiempo (ver apartado 4.5).
En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con ritonavir, la dosis de
digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal y debe realizarse un seguimiento mayor que el
habitual durante varias semanas después del inicio de la coadministración de ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, la
digoxina debe introducirse de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben ser
monitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis si
fuera necesario, basados en la clínica, la electrocardiografía y en los niveles de digoxina encontrados.

Etinil estradiol

Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, deberán considerarse métodos anticonceptivos
barrera u con otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se
coadministre ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfil
del sangrado uterino.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados
por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémico
corticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (ver apartado 4.5).

Trazodona

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona.
Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la coadministración con ritonavir que aumente los
niveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observado
reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope (ver apartado 4.5).

Dosificación de Ritonavir como potenciador farnacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa coadministrados con dosis bajas de ritonavir,
dependen del inhibidor de la protesasa VIH coadministrado en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil de
interacción de los inhibidores de proteasa, ver sección 4.5. Ver también la Ficha técnica del inhibidor de la
proteasa potenciado específico.

Saquinavir

No se deben utilizar dosis de ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis de
ritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas, la coadministración
de saquinavir y ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y
enfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ritonavir no se deben administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad
grave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tres
medicamentos juntos (ver apartado 4.5).

Tipranavir

Coadministrado con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y
descompensación hepática incluyendo algunas muertes. Debe garantizarse una vigilancia adicional en
pacientes con hepatitis B crónica o coinfección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un alto
riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfil
de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a
100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la
combinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de atazanavir y ritonavir a dosis superiores a 100 mg
diarios. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos
cardiacos, hiperbilirrubinemia) y por tanto, no está recomendado.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede
inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de
Norvir junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento
en las concentraciones plásmaticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y
la aparcicón de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (e.j. alprazolam) el efecto
inhibitorio del ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una
afinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir
(con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con el
tiempo (ej. digoxina y fexofenadina-ver la tabla que se muestra a continuación «Efectos del ritonavir sobre
medicamentos no antirretrovirales». Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante la
activación de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación
de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede producir una disminución en la
exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del
efecto terapeútico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con con otros medicamentos en la ficha
técnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciador
farmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir

Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones herbales que
contengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de
enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que
contengan hipérico en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debe
interrumpirse la administración de hipérico y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de
ritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar un
ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción del
tratamiento con Hipérico (ver apartado 4.3).
Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por la administración de determinados
medicamentos (e.j. delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en la
siguiente tabla.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir

Las interacciones entre ritonavir y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos a los
inhibidores de proteasa y con otros medicamentos no antirretrovirales se recogen en la siguiente tabla:

Interacciones con con otros medicamentos ­ Ritonavir con inhibidores de proteasa
Medicamento Dosis del medicamento Dosis de Fármaco
coadministrado coadministrado (mg) Norvir (mg) evaluado
Amprenavir 600/12 h 100/12 h Amprenavir 64% 5 veces
Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir como resultado de la inhibición
de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 600 mg
de amprenavir dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al
día. No debe administrarse Norvir solución oral junto con solución oral de
amprenavir a niños debido al riesgo de la toxicidad de los excipientes de ambas
formulaciones. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de
Agenerase.
Atazanavir 300/24 h 100/24 h Atazanavir 86% 11 veces
Ritonavir aumenta los niveles séricos de atazanavir como resultado de la inhibición
de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 300 mg
de atazanavir una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes con
tratamientos experimentados. . Para más información, los médicos deben consultar la
ficha técnica de Reyataz.

Darunavir 600, dosis única 100/12 h Darunavir 14 veces
Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de darunavir al inhibir el
CYP3A. Darunavir se debe administrar junto con ritonavir para asegurar su efecto
terapeútico. No se ha estudiado la administración conjuntade darunavir junto con
dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Para mayor información
consultar la ficha técnica de Prezista.

Fosamprenavir 700/12 h 100/12 h Amprenavir 2,4 veces 11 veces
Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir (a partir de fosamprenavir) como
resultado de la inhibición de CYP3A4. Debe administrarse ritonavir junto con
fosamprenavir para garantizar el efecto terapéutico. Los ensayos clínicos han
confirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día junto
con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se han estudiad los efectos de una dosis
superior a 100 mg de ritonavir dos veces al día con fosamprenavir. Para más
información, los médicos deben consultar la ficha técnica de Telzir.

Indinavir3
Indinavir 800/12 h 100/12 h 178% ND
Ritonavir aumenta los niveles séricos de indinavir como resultado de la inhibición de
CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación con respecto
a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación
farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día.
En casos de coadministración de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800
mg dos veces al día) debe garantizarse la precaución ya que puede aumentar el riesgo
de nefrolitiasis.
Nelfinavir 1250/12 h 100/12 h Nelfinavir 20 a 39% ND
Ritonavir aumenta los niveles séricos de nelfinavir como resultado de la inhibición de
CYP3A4. No se han establecido las dosis adecuadas para esta combinación con
respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la
potenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos
veces al día.
Interacciones con con otros medicamentos ­ Ritonavir con inhibidores de proteasa
Medicamento Dosis del medicamento Dosis de Fármaco
coadministrado coadministrado (mg) Norvir (mg) evaluado

Saquinavir4
Saquinavir 1000/12 h 100/12 h 15 veces 5 veces
Ritonavir aumenta los niveles séricos de saquinavir como resultado de la inhibición
de CYP3A4. Sólo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir. 100
mg de ritonavir dos veces al día en combinación con 1000 mg de saquinavir dos veces
al día proporciona una exposición sistémica a saquinavir de alrededor de 24 h que es
similar o mayor a aquella obtenida tras la administración de 1200 mg de saquinavir
tres veces al día y en ausencia de ritonavir.

En un ensayo clínico en el que se estudió la interacción de 600 mg de rifampicina
diarios y 1000 mg de saquinavir junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día en
voluntarios sanos, se detectó hepatotoxicidad celular grave con elevación de las
transaminasas hasta más de 20 veces el límite superior normal después de un periodo
de 1 a 5 días de administración conjunta. Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave,
no se debe administrar saquinavir/ritonavir junto con rifampicina.

Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de Invirase o
Fortovase.
Tipranavir 500/12 h 200/12 h Tipranavir 11 veces 29 veces
Ritonavir produce un aumento de los niveles plamáticos de tripanavir al inhibir el
CYP3A. Tipranavir debe administrarse en combinación con una dosis baja de
ritonavir para garantizar el efecto terapéutico. No se deben utilizar dosis de ritonavir
inferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir ya que pueden alterar la eficacia
de la combinación. Para más información, los médicos deben consultar la ficha
técnica de Aptivirus.
ND: No determinado.

Interacciones con con otros medicamentos- Ritonavir con agentes antirretrovirales distintos de los
Medicamento medicamento Dosis de
coadministrado coadministrado Norvir (mg)
Didanosina 200/12 h 600/12 h 2 h Didanosina 13%
Como se recomienda que ritonavir se tome con alimentos y didanosina debe tomarse
en ayunas, las dosis deben tomarse con una separación de 2,5 h. No debería ser
necesario realizar modificaciones de la dosis.
Delavirdina 400 mg/8 h 600/12 h
Basándonos en datos históricos, no parece que ritonavir modifique la farmacocinética
de la delavirdina. Cuando se utiliza en combinación con delavirdina, puede
considerarse una reducción de la dosis de ritonavir.
Efavirenz 600/24 h 500/12 h Efavirenz 21%
Se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas (e.j. mareo, náuseas,
parestesia) y de alteraciones analíticas (elevación de enzimas hepáticas) cuando se
coadministra efavirenz con ritonavir dosificado como agente antirretroviral.
Maraviroc 100/12 h 100/12 h Maraviroc 161% 28%

Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de maraviroc al inhibir el
CYP3A. Se puede administrar maraviroc junto con ritonavir para conseguir un
aumento en la exposición a maraviroc. Para mayor información, consultar la ficha
técnica de Celsentri.
Nevirapina 200/12 h 600/12 h Nevirapina
La coadministración de ritonavir y nevirapina no produce ningún cambio
clínicamente significativo en la farmacocinética de ninguno de ellos, nevirapina o
ritonavir..
Zidovudina 200/8 h 300/6 h Zidovudina 25% ND
Ritonavir puede inducir la glucuronidación de zidovudina, resultando en un ligero
descenso de los niveles de zidovudina. No debería ser necesario realizar
modificaciones en la dosis.

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto
Antagonistas adrenérgicos 1
Alfuzosina La coadmnistración con ritonavir es probable que aumente las

Derivados de la anfetamina
Anfetamina Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que

15
Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Analgésicos
Buprenorfina, 16/24 h 100/12 h 57% 77%
norbuprenorfina, 33% 108%
metabolitos del glucurónido
Meperidina, piroxicam, La coadministración con ritonavir probablemente resulte en un
propoxifeno aumento de las concentraciones plasmáticas de meperidina, piroxicam
Fentanilo Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como
Metadona1 5, dosis única 500/12 h36% 38%

Morfina los niveles de morfina pueden disminuir debido a inducción de la
Antiarrítmicos
Amiodarona, bepridil, encainida, La coadministración con ritonavir es probable que dé como resultado
flecainida, propafenona, un aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona,
quinidina bepridil, encainida, flecainida, propafenona y quinidina y por tanto

Digoxina 0,5 dosis única IV 300 86% ND

16
Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Antiasmáticos
Teofilina1 3 mg/kg/8 h 500/12 h 43% 32%
Agentes anticancerígenos
Vincristina, vinblastina Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden verse
Anticoagulantes
Warfarina 5 dosis única 400/12 h
S-warfarina 9% 9%
R-warfarina 33%
Anticonvulsivantes
Carbamazepina Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como
Divalproex, lamotrigina, Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como
fenitoína agente antirretroviral induce la oxidación mediante la activación de

Antidepresivos
Amitriptilina, fluoxetina, Cuando se administra ritonavir dosificado como agente antirretroviral
imipramina, nortriptilina, es probable que inhiba a CYP2D6 y como resultado se espera que
paroxetina, sertralina aumenten las concentraciones plasmáticas de desipramina,
Desipramina 100, dosis única oral 500/12 h 145% 22%

17
Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Trazodona 50, dosis única 200/12 h 2,4 veces 34%
Antihistamínicos
Astemizol, terfenadina La coadministración con ritonavir es probable que produzca un
Fexofenadina La administración de ritonavir dosificado como agente antirretroviral
Loratadina La administración de ritonavir dosificado como potenciador

Antiinfeccciosos
Ácido fusídico La coadministración con ritonavir puede aumentar las concentraciones
Rifabutina1 150 diarios 500/12 h 4 veces 2,5 veces

Metabolito 25-O-desacetil 38 veces 16 veces
rifabutina Debido al gran aumento de la AUC de la rifabutina producido cuando
Rifampicina Aunque la rifampicina puede inducir el metabolismo de ritonavir, la

18
Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Antiinfeccciosos
Voriconazol 200/12 h 400/12 h 82 % 66%
Atovacuona Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente
Claritromicina 500/12 h 200/8 h 77% 31%

metabolito de 14-OH- 100% 99%
claritromicina Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina no es
Eritromicina, itraconazol El ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente

Ketoconazol 200 diarios 500/12 h 3-4 veces 55%
Antiinfeccciosos
Sulfametoxazol/Trimetoprim2 800/160 dosis única 500/12 h 20%/20%

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Antipsicóticos/Neurolépticos
Clozapina, pimozida La coadministración con ritonavir es probable que produzca como
Haloperidol, risperidona, Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que
tioridazina inhiba CYP2D6 y como resultado se espera un aumento de las

Antagonistas de los canales de calcio
Amlodipina, diltiazem, nifedipina Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente
Derivados ergotamínicos
Dihidroergotamina, ergonovina, La coadministración con ritonavir es probable que produzca un
ergotamina, metilergonovina aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados
Agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal
Cisaprida La coadministración con ritonavir es probable que produzca un

Inhibidores de la HMG Co-reductasa
Atorvastatina, fluvastatina, Los inhibidores de la HMG-Co-reductasa, como lovastatina y
lovastatina, pravastatina, simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo por CYP3A,
rosuvastatina, simvastatina se espera que presenten un marcado aumento de las concentraciones

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Hormonas anticonceptivas
Etinil estradiol 50 µg dosis única 500/12 h 40% 32%

Inmunosupresores
Ciclosporina, tacrolimus, Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente
everolimus. antirretroviral inhibe CYP3A4 y resulta esperable el aumento de las
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Sildenafilo 100, dosis única 500/12 h 11 veces 4 veces
Tadalafilo 20, dosis única 200/12 h 124%

Vardenafilo 5, dosis única 600/12 h 49 veces 13 veces

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Sedantes/Hipnóticos

Clorazepato, diazepam, La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento
estazolam, flurazepam, de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam,
midazolam por vía oral y flurazepam y triazolam, por lo que está contraindicada (ver apartado 4.3).
parenteral, y triazolam Midazolam se metaboliza ampliamente por CYP3A4. La
Triazolam 0,125, dosis única 200, 4 dosis >20 veces 87%
Meperidina 50, dosis única 500/12 h 62% 59%

Metabolito normeperidina 47% 87%

Alprazolam 1, dosis única 200/12 h, 2 días 2,5 veces
Buspirona Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento coadministrado AUC del Cmax del mto

Inductores del sueño

22
Zolpidem 5 200,4 dosis 28% 22%

Zolpidem y ritonavir pueden co-administrarse con una monitorización
Medicamentos para dejar de fumar
Bupropion 150 mg 100 mg cada 12 horas 22% 21%

Esteroides
Pulverizador nasal acuoso de 200 µg cada vez 100/12h ~350 veces ~25 veces
fluticasona, propionato En pacientes que recibieron ritonavir con propionato de fluticasona

Dexametasona Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador
Prednisolona 20 200/12 h 28% 9%

23
Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazadona con ritonavir se han referido efectos cardiacos y
neurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas,
debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la
unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de la medicación concomitante.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavir
se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de hidrógeno: los inhibidores de la
bomba de protones y los antagonistas de los receptores de hidrógeno (p. ej. omeprazol o ranitidina)
pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma
conjunta con ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de
medicamentos antiácidos se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.
Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con ritonavir
(lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica
significativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero
cambio en la exposición (entre un 6 ­ 18%).

4.6 Embarazo y lactancia

Un número limitado de mujeres embarazadas (>800) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; un
número muy limitado (<300) fueron expuestas durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas de ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa. Estos datos limitados indican que el índice de alteraciones de nacimiento no aumenta en comparación a los índices observados en los sistemas de vigilancia de alteraciones de nacimiento de la población general. Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Sólo debe considerarse el uso de Norvir en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgo para el feto.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo que, durante el tratamiento,
deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. La excreción en la leche no se ha
medido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollo
de la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de ritonavir en la leche en
esta especie. Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin de
evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que la
somnolencia y los mareos son efectos adversos conocidos, deberán tenerse en cuenta cuando se conduzca
o se utilice maquinaria.

Norvir solución oral contiene alcohol (43 %).

4.8 Reacciones adversas

24
Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del
inhibidor de proteasa coadministrado. Para mayor información consultar las reacciones adversas de la
ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

En los ensayos clínicos originales (Fase II/III) se notificaron efectos adversos en una proporción > 2% de
1033 pacientes y cuya relación con ritonavir se estableció como posible, probable o desconocida.
Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada agrave con relación
posible o probable con ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad
dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a < 1/100): raras ( 1/10000 a < 1/1000).

Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de post-comercialización en pacientes adultos
Trastornos del sistema Frecuentes Reacciones alérgicas incluyendo
inmunológico urticaria, erupciones moderadas

Raras Anafilaxis y síndrome de Stevens
Trastornos de la sangre y del Frecuentes Descenso de glóbulos blancos,
sistema linfático descenso de hemoglobina,

Poco frecuentes Aumento de glóbulos blancos,

De frecuencia desconocida trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de Poco frecuentes Deshidratación, diabetes mellitus
la nutrición

De frecuencia desconocida Hipertrigliceridemia,
Trastornos del Sistema Nervioso Muy frecuentes alteración del gusto, parestesia

Frecuentes Mareo, parestesia, hiperestesia,

De frecuencia desconocida Convulsiones, síncope
Trastornos vasculares Frecuentes Vasodilatación

De frecuencia desconocida Hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos Frecuentes Faringitis, aumento de la tos
y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Dolor abdominal, náuseas,

Frecuentes Dispepsia, anorexia, irritación
Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes Hepatitis e ictericia
Trastornos musculoesqueléticos y Frecuentes Aumento de la
del tejido conectivo creatininfosfoquinasa, mialgia

Poco frecuentes Miositis, rabdomiolisis
Trastornos renales y urinarios De frecuencia desconocida Insuficiencia renal grave
Trastornos del aparato De frecuencia desconocida Menorragia
reproductor y de la mama

Trastornos generales y Muy frecuentes Astenia
alteraciones en el lugar de
administración Frecuentes Fiebre, dolor, pérdida de peso
Exploraciones complementarias Frecuentes Aumento de GGT, aumento de

Poco frecuentes Aumento de glucosa, descenso

Los efectos que tienen frecuencia desconocida se identificaron en estudios de farmacovigilancia post-
comercialización.
En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otros
antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el
límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

En pacientes con VIH, la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la
grasa corporal (lipodistrofia), incluyendo la pérdida de grasa facial subcutánea, aumento de grasa
visceral e intra-abdominal, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de
búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia
inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o
asintomáticas (véase apartado 4.4).

26
Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo
aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los
pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de
aparición de pancreatitis (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo
generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento
antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado
4.4).

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosificación aguda con ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido en
los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se
resolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad,
ataxia, disnea y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir. El tratamiento de la
sobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de los
signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y
a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación
podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo. Puesto que ritonavir se metaboliza
ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis
contribuya a una eliminación significativa del fármaco.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

---

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico. Código ATC: J05A E03.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor
potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la ruta
metabólica del inhibidor de proteasa coadministrado y el impacto de este inhibidor de proteasa
coadministrado sobre el metabolismo de ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición del
metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al
día de ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre los
efectos de ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la sección 4.5
y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-
2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la
poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son
incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH
y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

27
El ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un
ensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas del
ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros
inhibidores de proteasa (ver apartado 4.2).

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con
comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10
mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%)
en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día. La
exposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de
600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó una
prolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en
sujetos que recibían ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre
11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fue
de 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver apartado 4.4).

Resistencias

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes
tratados a dosis terapéuticas de ritonavir. La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia
principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y 184V. La acumulación de otras mutaciones
en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir
también a la resistencia a ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la
resistencia a ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la
resistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las continuas
actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa
relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos

En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de ritonavir (solo o combinado
con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como
el recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los más
importantes.

Uso en adultos

Un ensayo controlado finalizado en 1996, con ritonavir como terapia complementaria en pacientes
infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de
células CD4 100 células/µl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el
SIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue
de -0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 log10) en el grupo del ritonavir frente a -0,01 log10 en el
grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina,
estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996, en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio poco
avanzado (CD4 200-500 células/µl) sin terapia antirretroviral previa, ritonavir en combinación con

28
zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4.
El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de –
0,88 log10 en el grupo de ritonavir, frente a -0,66 log10 en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a –
0,42 log10 en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la
posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.

Uso en pediatría

En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998, en niños infectados por VIH clínicamente estables, hubo
una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple
(ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, naïve a
inhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 ó 450 mg/m2 de ritonavir cada 12 h
coadministrados con 160 mg/m2 de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En los
análisis por intención de tratar, el 72 % y el 36 % de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1
en plasma de 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectivamente. La respuesta fue similar en ambos
regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción
ni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios
infectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras una
dosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una
dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F). Las
concentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción
enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentración
máxima (Tmax) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media del
aclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios regímenes de dosis de ritonavir en monoterapia se
muestran en la siguiente tabla:

Régimen de dosis de ritonavir
Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cvalle(µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6
AUC12 ó 24
(µgh/ml)
t1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 a 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1
Los valores están expresados como medias geométricas. Nota: se administró ritonavir después de las
comidas en todos los regímenes de dosis.

Efecto de los alimentos produce una
exposición superior a ritonavir que la ingestión en ayunas.

29
Distribución

El volumen de distribución aparente (VB/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 ­ 40 l tras la
administración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas en
aproximadamente un 98-99 % y es constante en un rango de 1,0 ­ 100 µg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1-
ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con 14C en ratas mostraron que los tejidos que
presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas y riñones
y tiroides. El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que
sugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo
P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma
CYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos
indicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado 4 metabolitos
de ritonavir en el hombre. El metabolito isopro