RIMSTAR comprimidos, 500 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	PIRAZINAMIDA
Código Nacional:	635755
Código Registro:	65904
Nombre de presentación:	RIMSTAR comprimidos, 500 comprimidos
Laboratorio:	SANDOZ GMBH
Fecha de autorización:	2004-02-16
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	2004-02-16

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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Nombre del Medicamento

Rimstar®, comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de
pirazinamida y 275 mg de etambutol hidrocloruro.
Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película, marrón, ovalado y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticas
Tratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la
Organización Mundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso
adecuado de los agentes antituberculosos.

Posología y forma de administración
Rimstar deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de la
tuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimstar se basan en las
recomendaciones de la OMS:
– Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis;
OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999
– Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis
fija para el tratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial de
la Salud, 2001, 79:61-68.
– Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otras
recomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimstar es una asociación fija de agentes antituberculosos destinada al tratamiento
antituberculoso inicial. Rimstar deberá administrarse diariamente durante los 2 meses de
duración de esta fase inicial. Se pueden añadir otros fármacos antituberculosos como la
estreptomicina durante esta fase inicial de tratamiento, siempre que estén indicados.

Rimstar es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción de
150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida y 275 mg de
etambutol hidrocloruro permita el tratamiento de un paciente concreto de acuerdo a las
recomendaciones y la práctica clínica.

Los comprimidos de Rimstar se administran por vía oral. Deberán administrarse como
dosis única, en ayunas al menos 1 hora antes de la comida.

La OMS recomienda la siguiente posología para Rimstar:

Diariamente

Rifampicina 10 mg/Kg

Isoniazida 5 mg/Kg

Pirazinamida 25 mg/Kg

Etambutol hidrocloruro 15 mg/Kg

La dosis diaria es la siguiente:

Número de comprimidos Peso corporal del paciente (Kg)
2 comprimidos 30-37
3 comprimidos 38-54
4 comprimidos 55-70
5 comprimidos

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 Kg:
La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculoso
de pacientes con peso inferior a 30 Kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales
de empleo).

Uso en niños:
La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento de la tuberculosis
en niños con un peso inferior a 30 Kg. No se recomienda el uso de Rimstar en niños
menores de 8 años debido al posible riesgo de aspiración y la posible complicación en la
evaluación de los cambios de la agudeza visual (ver 4.4. Advertencias y precauciones
especiales de empleo).

Ancianos:
No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería
valorarse la posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración
de suplementos de piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepática
Se recomienda utilizar Rimstar con precaución y bajo estricto control médico en caso de
insuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Rimstar está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por
fármacos y en pacientes con enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3
Contraindicaciones).
MINISTERIO
DE SANIDAD
Y CONSUMO
Agencia Española de
Medicamentos y
Productos Sanitarios
Insuficiencia renal
Se recomienda utilizar Rimstar con precaución en pacientes con insuficiencia renal
moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y
precauciones especiales de empleo). Rimstar está contraindicado en pacientes con
insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones).

Interrupción del tratamiento
Si el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo el
incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del tratamiento
con productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimstar, está
contraindicada.
Se deben administrar los principios activos, rifampicina, isoniazida, pirazinamida y
etambutol hidrocloruro, por separado al reanudar el tratamiento, ya que la rifampicina
debe reintroducirse con dosis menores. Se debe hacer referencia a las
recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento con fármacos
antituberculosos.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida,
etambutol hidrocloruro y/o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas
independientemente de su origen.

Porfiria

Artritis gotosa aguda

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando
se administra una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.5 Interacción con
con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias
En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de
acetilación extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los tres
componentes por separado con objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimstar deberá interrumpirse inmediatamente si se produce alguna
reacción de hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemia
hemolítica, disnea y ataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que corresponden
a reacciones adversas asociadas excepcionalmente a rifampicina. Los pacientes que
presenten dichas complicaciones no deberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas,
deberá interrumpirse el tratamiento con Rimstar. Por motivos de seguridad, el
tratamiento con rifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimstar debe utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones visuales. Se
recomiendan exámenes oculares que incluyan agudeza, discriminación de los colores y
campo visual antes de empezar el tratamiento y periódicamente durante el mismo,
especialmente si se utilizan dosis elevadas. En cada visita se le debe preguntar al
paciente por su visión y aconsejarles la interrupción del tratamiento con Rimstar hasta
que se les examine clínicamente en caso de que aparezca cualquier molestia visual.

Rimstar no está recomendado en niños menores de 8 años, por el riesgo de aspiración y
debido al contenido en etambutol hidrocloruro. Es difícil diagnosticar las alteraciones
visuales producidas por etambutol, que requieren la inmediata interrupción del
tratamiento en niños.

La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculoso
de pacientes con peso inferior a 30 Kg.

Precauciones
Las precauciones de uso de Rimstar son las mismas que las asociadas a cada uno de
los componentes por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el
tratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismo
Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol se metabolizan vía hepática. Es
común la aparición de niveles anormalmente elevados de transaminasas. La posible
hepatotoxicidad que aparece durante las primeras semanas de tratamiento remite por lo
general de manera espontánea, habitualmente durante el tercer mes de tratamiento, sin
necesidad de suspender la medicación.
Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de los enzimas hepáticos, tanto
la ictericia clínica como la evidencia de hepatitis son raros. En pacientes tratados
simultáneamente con isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles
elevados de fosfatasa alcalina sugiere la rifampicina como agente causante, mientras
que un aumento en las transaminasas está originado por isoniazida o rifampicina o
pirazinamida o bien por la combinación de los tres fármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta
supervisión médica.

Se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática de estos pacientes,
especialmente las transaminasas séricas, glutámico-pirúvica (SGPT/ALAT) y glutámico-
oxaloacética (SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o
cada dos semanas. Si se observaran signos de daño hepatocelular, se deberá
interrumpir el tratamiento con Rimstar.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye en
sí mismo un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la
repetición de los análisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos
conjuntamente con el estado clínico del paciente.
Se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida cuando existe ictericia
clínica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior normal. En
estas circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimstar deberá sustituirse por cada
componente por separado con el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces
el límite superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina,
pirazinamida y etambutol. En estas circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimstar
deberá sustituirse por cada componente por separado con el fin de facilitar el
tratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con
insuficiencia hepática crónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses
de tratamiento, hepatitis grave y en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La
hepatotoxicidad asociada al tratamiento con isoniazida (debida presumiblemente al
metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menores de 20 años de edad, pero es
más común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientes por encima de 50
años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un control
exhaustivo de la función hepática. Deberá controlarse la aparición de síntomas
prodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos.
Si estos síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración hepática, se
deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimstar en
estos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en
pacientes desnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con
Rimstar frente a los posibles riesgos. Si el tratamiento antituberculoso se considerara
imprescindible, podría ser necesario modificar la dosificación de rifampicina, isoniazida,
pirazinamida y etambutol en cuyo caso no debería usarse Rimstar ya que la única forma
de ajustar la dosis es administrando rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol
por separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina
(vitamina B6), ya que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de la
vitamina.

Insuficiencia renal
En caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida, pirazinamida y
etambutol puede verse disminuida, lo que provocaría una mayor exposición sistémica y
un aumento de las reacciones adversas. Rimstar deberá utilizarse con precaución en
pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min).

Gota
La pirazinamida y el etambutol deberán utilizarse con precaución en pacientes con
antecedentes de gota. Los niveles séricos de ácido úrico deben monitorizarse
regularmente. Si apareciera artritis gotosa aguda, el tratamiento con Rimstar deberá
interrumpirse.

Hematología
Deberá controlarse el recuento sanguíneo durante el tratamiento prolongado y en los
pacientes con alteraciones hepáticas. Si apareciera trombocitopenia o púrpura, debería
interrumpirse el tratamiento con rifampicina permanentemente. En pacientes con
hemoptisis deberá tenerse en cuenta que la pirazinamida puede alterar el tiempo de
coagulación sanguínea o la integridad vascular.

Diabetes mellitus
Se ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en
diabéticos tratados con isoniazida.

Epilepsia
Debido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida y del etambutol hidrocloruro, los
pacientes con alteraciones convulsivas deberán ser controlados estrictamente durante el
tratamiento con Rimstar.

Neuropatía
Se recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica u óptica. Son necesarios
exámenes neurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de
abuso de alcohol. El uso de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la
neuropatía asociada a la isoniazida, especialmente en pacientes desnutridos o
ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendo las recomendaciones oficiales.

Contracepción
Deberán utilizarse otras medidas no hormonales de contracepción para evitar la
posibilidad de embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción con
con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Alcohol
Los pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén sometidos a
tratamiento con Rimstar.

Pruebas de laboratorio
Deberá realizarse un recuento sanguíneo, pruebas de funcionalidad hepática
(SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) y renal y control del ácido úrico sérico, antes del tratamiento
y a intervalos regulares durante el mismo. Se recomiendan exámenes oculares durante
el tratamiento con etambutol hidrocloruro.

Tratamientos concomitantes
La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentar
el metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar a
concentraciones plasmáticas subterapéuticas y una ausencia de efectividad. Los
fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán
concomitantemente con Rimstar si la concentración plasmática o la respuesta clínica/
reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente
(ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimstar:
nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis de
recuerdo, Rimstar puede producir una reducción marcada de la concentración
plasmática) (ver 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Influencia de con otros medicamentos sobre Rimstar
Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina, isoniazida y etambutol. Para
evitar esta interacción, Rimstar se debe tomar al menos 1 hora antes de los antiácidos.
Los corticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentando
el aclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimstar sobre con otros medicamentos
La rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450),
incluyendo las dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de los
isoenzimas de CYP450. Por tanto rifampicina puede aumentar el metabolismo de
numerosos fármacos que son metabolizados de forma parcial o total por estas dos
subfamilias de CYP450, si se administran de manera concomitante. Además, rifampicina
también induce la UDP-glucuroniltransferasa, otra enzima implicada en el metabolismo
de diversos medicamentos. Ello puede producir niveles plasmáticos subterapéuticos de
los medicamentos que se administren conjuntamente, y provocar un descenso o incluso
una pérdida de efecto. Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, lo
que se traduce en un aumento de las concentraciones plasmáticas de los mismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicina
e isoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto
neto y éste puede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán
concomitantemente con Rimstar si la concentración plasmática o la respuesta clínica/
reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente.
Durante el tratamiento con Rimstar se deberán realizar controles regulares, así como
durante las 2-3 semanas siguientes a la interrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10
días y disminuyen gradualmente durante un período de 2 ó más semanas tras la
interrupción del tratamiento con rifampicina, factor que se debe tener en cuenta si la
dosis de otros fármacos se ha aumentado durante el tratamiento con Rimstar.

Para considerar el impacto de Rimstar sobre las concentraciones de con otros medicamentos administrados de forma simultánea deberán tenerse en cuenta las
siguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicina
Está contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes con
Rimstar: voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir cuando se administra
una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante con
Rimstar: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como
dosis de recuerdo, Rimactazid puede producir una reducción marcada de la
concentración plasmática) (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cual
implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas del
calcio, antiarrítmicos clase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales,
antifúngicos azólicos (excepto voriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en
insuficiencia cardíaca y al reducido margen terapéutico de esta indicación),
inmunosupresores (tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina,
corticosteroides, gestrinona, estrógenos y progestágenos administrados como terapia
hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz,
propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina,
fenitoína, teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o
antidiabéticos orales del tipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se
metabolizan vía hepática tales como metoprolol, propranolol), cloranfenicol,
claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos, ácido p-aminosalicílico, cimetidina,
mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:
El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaución,
lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: anestésicos

MINISTERIO
halogenados volátiles, glucocorticoides, ketoconazol, fenitoína, pirazinamida,
estavudina, carbamazepina, benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

Interacciones con pirazinamida:
El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaución,
lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: probenecid,
sulfinpirazona.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y por tanto, los
pacientes tratados con Rimstar deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonal
adicional.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante con
antibióticos.

Se deben evitar los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La
isoniazida puede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de
alimentos que contienen tiramina (por ejemplo, queso, vino tinto) o histamina (por
ejemplo, atún) pueden ocasionar dolores de cabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante el
examen radiográfico de la vesícula biliar.

No pueden utilizarse los métodos microbiológicos que se utilizan para determinar las
concentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina (vitamina B12) durante
el tratamiento con rifampicina ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP.
Para evitar falsos positivos, debería llevarse a cabo el test de BSP por la mañana antes
de la administración de rifampicina.

Embarazo y lactancia
El tratamiento deberá considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de la
combinación de medicamentos. Rimstar no se debe administrar durante el embarazo a
menos que se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible
riesgo sobre el feto.

Rifampicina
En los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha hallado
aumento significativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la
placenta.
La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puede
causar hemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han
demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/Kg (ver 5.3. Datos
preclínicos de seguridad).

Isoniazida
En los escasos ensayos clínicos disponibles no se ha observado una mayor frecuencia
de malformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazida
atraviesa la placenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Los
estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datos
preclínicos de seguridad).

Pirazinamida
No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con pirazinamida.
Tampoco se conoce si la pirazinamida puede causar efectos dañinos sobre el feto
cuando se administra a una mujer embarazada.
Etambutol
El etambutol atraviesa la placenta y puede originar concentraciones plasmáticas fetales
de aproximadamente el 30% de los niveles plasmáticos maternos. Los datos clínicos
limitados en embarazadas expuestas no sugieren aumento en la tasa de
malformaciones fetales en humanos. Los estudios en animales han demostrado un
potencial teratogénico (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

– En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda la
administración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último trimestre
de embarazo, para contrarestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal
asociada a la rifampicina.
– Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo para
paliar los posibles efectos neutotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol pasan a la leche materna, pero no se
han observado efectos adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta
los teóricamente posibles efectos neurotóxicos asociados a la isoniazida y al etambutol,
no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
Rimstar puede afectar de mínima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizar
maquinaria.
Las reacciones adversas asociadas a etambutol, como confusión, desorientación,
alucinaciones, vértigo, malestar y alteraciones visuales (visión borrosa, ceguera de color
rojo-verde, pérdida de visión) pueden afectar la capacidad del paciente para conducir o
utilizar maquinaria.

Reacciones adversas
Frecuencias estimadas: > 1/100

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento
diario continuo o intermitente

Alteraciones de la Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia
sangre y sistema y púrpura trombocitopénica aparecen más
linfático: frecuentemente durante el tratamiento intermitente

Alteraciones Raro: Alteraciones menstruales (en casos extremos
endocrinas: amenorrea); inducción de crisis en pacientes con

Alteraciones Confusión mental
psiquiátricas

Alteraciones del Frecuente: Cansancio, somnolencia, dolores de cabeza, mareos,
sistema nervioso vértigos.
central

Alteraciones oculares Frecuente: Enrojecimiento de los ojos; coloración permanente de

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves como

Alteraciones Frecuente: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.
gastrointestinales:

Alteraciones de la piel y Frecuente: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea,
tejidos subcutáneos: urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves tales como reacciones

Alteraciones Frecuente: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (ver
hepatobiliares: 4.4. Advertencias y precauciones especiales de

Raro: Hepatitis o ictericia, inducción de porfiria (ver 4.3

Alteraciones renales/ Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógeno
urinarias: ureico en sangre) y del ácido úrico sérico. También se

Alteraciones generales Frecuente: Coloración rojiza de los fluidos y secreciones
y relacionadas con las corporales como orina, esputos, fluidos lagrimales,
condiciones de heces, saliva y sudor.
administración:

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir principalmente durante
el tratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una
interrupción temporal

MINISTERIO
En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el
tratamiento tras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome similar a una
gripe, muy probablemente de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre,
temblores y posiblemente dolor de cabeza, vértigos y dolor musculosquelético. En casos
raros este «síndrome pseudo-gripal» puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura,
disnea, ataques de tipo asmático, anemia hemolítica, shock e insuficiencia renal aguda.
Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer también de manera
repentina, sin estar precedidas por el «síndrome gripal», generalmente cuando el
tratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administra
rifampicina una sola vez a la semana en dosis altas ( 25 mg/Kg) (ver 4.4. Advertencias
y precauciones especiales de empleo)

Reacciones adversas de la isoniazida

Alteraciones de la Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica,
sangre y sistema sideroblástica)
linfático:

Alteraciones endocrinas Raro La isoniazida puede interferir el metabolismo

Alteraciones Raro Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio
psiquiátricas
Alteraciones del sistema Frecuente: Neuropatía periférica (dosis-dependiente y más
nervioso central: común en pacientes desnutridos, alcohólicos,

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y

Alteraciones Frecuente: Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.
gastrointestinales:
Alteraciones Frecuente: Alteraciones de la función hepática (generalmente
hepatobiliares: una ligera y transitoria elevación de los niveles de

MINISTERIO

Alteraciones generales y Frecuente: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como
relacionadas con las exantemas y fiebre
condiciones de
administración:

Reacciones adversas de la pirazinamida

Alteraciones de la Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efectos
sangre y sistema adversos sobre los mecanismos de coagulación
linfático: sanguínea, esplenomegalia

Alteraciones Frecuente: Náusea, vómitos, anorexia y dolor abdominal
gastrointestinales:
Alteraciones Frecuente: Aumentos moderados y transitorios en el nivel sérico
hepatobiliares: de transaminasas durante la fase inicial del

Raro: Hepatotoxicidad grave aparentemente relacionada

Alteraciones renales/ Frecuente: Hiperuricemia (a menudo asintomática), gota que
urinarias: precisa tratamiento (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4.

Raro: Nefritis intersticial, disuria

Alteraciones generales y Frecuente: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como artralgia y
relacionadas con las mialgia
condiciones de
administración:

Reacciones adversas del etambutol

Alteraciones de la Raro: Trombocitopenia, leucopenia
sangre y sistema
linfático:
Alteraciones Poco frecuente: Alucinaciones
psiquiátricas
Alteraciones del Poco frecuente: Vértigo, malestar, desorientación, confusión, dolor
sistema nervioso de cabeza
central:

Alteraciones oculares: Raro: Neuritis óptica retrobulbar dosis-dependiente (visión

Alteraciones Poco frecuente: Dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas y
gastrointestinales: vómitos, anorexia

Alteraciones de la piel Poco frecuente: Prurito, urticaria y rash
y tejidos subcutáneos:

Alteraciones renales/ Poco frecuente: Hiperuricemia que puede producir artritis gotosa
urinarias: aguda (escalofríos; dolor e hinchazón de las

Alteraciones Hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, dolor en
generales y las articulaciones), reacciones anafilácticas
relacionadas con las
condiciones de
administración:

Sobredosis
Rifampicina
Toxicidad: La administración de 100 mg/Kg a niños (1-4 años) originó síntomas
cutáneos típicos. La administración de 15 g a adultos originó una intoxicación letal, 12 g
a adultos originaron una intoxicación moderada y 60 g a adultos originaron una
intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, ataques, fallo renal,
afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloración
rojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado.
Tratamiento sintomático. Puede ser necesaria la diálisis en caso de fallo renal.

Isoniazida
Toxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/Kg de peso
corporal. La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad produjo una
intoxicación letal. La administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originó
una intoxicación moderada. La administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edad
originó una intoxicación grave. La administración de 3 g a un paciente de 15 años de
edad y de 5 – 7,5 g a adultos produjo una intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Los síntomas típicos son ataques, acidosis metabólica, cetonuria,
hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia,
parestesias, alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea,
taquicardia, arritmias, hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC,
hiperglucemia, hipercalemia. Afectación hepática.
Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/Kg pueden producir alteraciones del sistema
nervioso, p. ej. neuropatía periférica, y por tanto afectar la capacidad del paciente para
conducir o utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (asumiendo que el paciente no esté
experimentando ataques), carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangre
para la determinación inmediata en sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. En
caso de ataques y acidosis metabólica se administrará 1 g de piridoxina por cada gramo
de isoniazida. En el caso de que se produzcan ataques y que se desconozca la dosis,
se administrarán 5 g de piridoxina iv. En ausencia de ataques, se administrarán 2 – 3 g
de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para reducir la
irritación vascular y se administrará durante 30 minutos mediante una bomba de infusión
o jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de la
piridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración de
diazepam a dosis elevadas para combatir los ataques. En casos graves, se aplica
terapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de los
electrólitos. Se deberá garantizar una diuresis satisfactoria. Se aplicará hemodiálisis o
hemoperfusión en el caso de una intoxicación extremadamente grave. Tratamiento
sintomático.

Pirazinamida
Pruebas de función hepática anormales, hiperuricemia.

Etambutol
Pérdida de apetito, alteraciones gastrointestinales, fiebre, dolor de cabeza, vértigos,
confusión, alucinaciones.

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.
Código ATC: J04A M02.

La rifampicina es un antibiótico rifamicínico y la isoniazida, la pirazinamida y el etambutol
son agentes antituberculosos bactericidas.

Mecanismo de acción
La rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobre
Mycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras
especies atípicas de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en
los espacios extracelulares sino también en los intracelulares.
La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas
sensibles, sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de
Mycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismo
de acción se basa principalmente en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un
importante componente de la pared celular de la micobacteria.

Pirazinamida: El mecanismo exacto de acción es desconocido. Los estudios in vitro e in
vivo han demostrado que la pirazinamida solamente es activa a un pH ligeramente ácido
(pH 5,5).

Etambutol: El mecanismo de acción no se conoce completamente. Difunde en el interior
de la micobacteria y parece que suprime la multiplicación al interferir en la síntesis de
ARN. Únicamente es efectivo contra micobacterias en proceso de división activa.

Sensibilidad microbiológica

La rifampicina a concentraciones de 0,005 a 0,2 µg/ml inhibe el crecimiento de
M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y
la de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias «latentes» pero es
bactericida frente a los microorganismos en proceso de división activa. La concentración
mínima tuberculostática es de 0,025 a 0,05 µg/ml.

La CMI de la pirazinamida para M. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,5-
20 µg/ml.

La CMI del etambutol para M. tuberculosis determinada en varios tipos de medios de
cultivo líquidos y sólidos se ha establecido en el intervalo de 0,5 a 2 µg/ml. El efecto
antimicrobiano del etambutol se retrasa durante al menos 24 horas y el grado de
inhibición se atribuye más al tiempo de exposición que a las concentraciones crecientes
en el medio.

Una vez que la fase inicial intensiva del tratamiento se ha completado, el tratamiento
puede proseguirse con la combinación rifampicina-isoniazida administrada a diario.
Este régimen (fase inicial intensiva de tratamiento seguida de fase de seguimiento de
tratamiento), es apropiado en casos de nuevos pacientes tuberculosos, de recaídas, de
reinicio de tratamiento después de la interrupción o en caso de fracaso terapéutico.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca
tratados) en Europa central y del oeste (datos correspondientes al proyecto EuroTB,
Marzo 2002):

Agente Resistencia
Isoniazida 4,1% (rango: 0 – 9,3%)
Rifampicina 0,7% (rango: 0 ­ 2,1%)
Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco) 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)
Etambutol 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)
Pirazinamida Datos no proporcionados
Tuberculosis extrapulmonar
El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo está
recomendado por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales como la Sociedad
Torácica Americana aunque no existen ensayos clínicos cuidadosamente controlados
como los realizados en tuberculosis pulmonar.

Propiedades farmacocinéticas
Rifampicina
La rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La
velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra junto con alimentos.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente unas 2 h tras
la administración. La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La
concentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto
en los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a
proteínas es elevada (80%). La rifampicina se desacetila dando el metabolito activo
desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y la
rifampicina sufre ciclo enterohepático. Aproximadamente un 10% de la dosis se excreta
inalterada por orina.
La semivida de eliminación es inicialmente de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas
durante la administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante los
primeros 6 a 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas
microsomales hepáticas. Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta por
saturación de la excreción biliar.

Isoniazida
La isoniazida se absorbe rápidamente tras la administración oral. La velocidad y el grado
de absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. La
isoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El
volumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja,
aproximadamente de 0 a 10%. La isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa a
N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y a
monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a la
formación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está
determinada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta
de N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente un 50% de los caucásicos y
afroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos de
etnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rápidos.
La semivida de eliminación es generalmente de 1 – 4 horas, pero puede variar entre 0,5
a 6 horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente un 75-95% de
la dosis se excreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitos
inactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

Pirazinamida
La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no se ve
afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan aproximadamente tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas en
niños. La pirazinamida se distribuye rápidamente por todo el organismo. La pirazinamida
se hidroliza mediante una desaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolito
activo, el cual es posteriormente hidroxilado por la xantina oxidasa a 5-
hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta por vía renal, principalmente en forma de
metabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida
de eliminación es de unas 10 horas.

Etambutol
El etambutol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad es
de aproximadamente el 80%. La absorción no se ve afectada por la ingesta conjunta de
alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4 horas después de
la administración. El etambutol se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos.
No se distribuye en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, en pacientes con meningitis
tuberculosa la concentración en líquido cefalorraquídeo puede alcanzar niveles
terapéuticos. Las concentraciones en los eritrocitos son 2-3 veces superiores a las del
suero. La unión a proteínas es baja (20 a 30%). El volumen de distribución es de unos
20 L. El etambutol se metaboliza vía hepática, originando hasta un 15% de metabolitos
inactivos. La semivida de eliminación del etambutol es de 3 a 4 horas, pero aumenta
hasta 8 horas en pacientes con insuficiencia renal. Hasta un 80% se excreta por vía
renal en 24 horas (al menos un 50% en forma inalterada y un 15% como metabolitos
inactivos). Aproximadamente un 20% se excreta de forma inalterada en las heces.

Características en grupos de riesgo especiales

Rifampicina
En casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se ve prolongada con dosis
superiores a 600 mg diarios (10 mg/Kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por
hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y la
semivida de eliminación se ve prolongada. Para el tratamiento de los pacientes con
insuficiencia hepática, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Isoniazida
En los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación
de isoniazida. En tales casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizar
estrictamente y, si procede, reducir la dosis.

En presencia de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida se
prolonga. Para su uso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Pirazinamida
Los pacientes con insuficiencia hepática cirrótica presentan una marcada reducción del
aclaramiento de pirazinamida y un aumento de su semivida. El área bajo la curva del
ácido pirazinoico (el metabolito principal) aumenta tres veces (ver también 4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No se dispone de información sobre la farmacocinética de la pirazinamida en casos de
insuficiencia renal. La pirazinamida se elimina de la sangre por hemodiálisis.

Etambutol
La semivida de eliminación del etambutol aumenta en pacientes con insuficiencia renal,
pudiendo requerir un ajuste de la dosis. El etambutol no se elimina de la sangre por
hemodiálisis.

Datos preclínicos de seguridad
Rifampicina
En ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año de
tratamiento con rifampicina en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicas
máximas. En ratones de otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueron
negativos.
Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o en
ratones in vivo. Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando se
trataron cultivos de células sanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que la
rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas,
linfocitos humanos in vitro y en humanos.

Isoniazida
La isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénica
por formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina a través de la
activación metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos de
pacientes tratados con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la

MINISTERIO
frecuencia de los cambios cromosómicos relacionados con el tratamiento de
combinación.
Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectos
teratogénicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico.
No se han observado efectos sobre la fertilidad.
Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratones
tras varias formas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición en
humanos no sugieren que la isoniazida sea carcinogénica en humanos a las dosis de
tratamiento y profilaxis de la tuberculosis.

Pirazinamida
La pirazinamida no demostró ser carcinogénica en ratas o en ratones macho aunque no
se pudo concluir nada respecto a los ratones hembra. La pirazinamida no fue
mutagénica en el ensayo bacteriano de Ames, pero indujo aberraciones cromosómicas
en linfocitos humanos.

Etambutol
Existen datos conflictivos disponibles sobre la genotoxicidad (negativo en cultivos
celulares de linfocitos humanos, positivo en micronúcleo de ratón). En ratones, el
etambutol administrado junto a nitrito de sodio originó un aumento de la frecuencia de
linfomas y de tumores pulmonares, mientras que el etambutol solo, no causó ningún
aumento en la frecuencia de los tumores.
Se ha observado fisura palatina, exencefalia y malformaciones de la columna vertebral
en estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratones que recibieron dosis altas de
etambutol. Los estudios en ratas y conejos han demostrado que el etambutol a dosis
elevadas produce anormalidades menores de las vértebras cervicales y monoftalmia,
alteraciones con reducción de miembros, labio leporino y fisura palatina en la camada.

Datos farmacéuticos

Relación de excipientes
Núcleo del comprimido:
Almidón pregelatinizado
Almidón de maíz
Laurilsulfato sódico
Celulosa microcristalina
Povidona K 30
Crospovidona
Estearato de magnesio
Talco

Recubrimiento:
Copovidona
Hipromelosa
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Marrón Opadry 03B56510 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido
de hierro rojo (E172)]
Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

MINISTERIO
Incompatibilidades
No procede.

Periodo de validez
2 años

Precauciones especiales de conservación
Blisters: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.
Envase: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.

Naturaleza y contenido del envase
Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blisters de PVC/PE/PVDC-
aluminio.
Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blisters de aluminio-aluminio.
Envase blanco de polipropileno opaco con una tapa de polietileno conteniendo 500
comprimidos.

Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos.

No todos los formatos serán comercializados.

Instrucciones de uso y manipulación
No se requieren instrucciones especiales.

Titular de la autorización de comercialización

Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Austria

Número de registro de la autorización de comercialización

65.904
9 Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de Comercialización
Febrero 2004
10 Fecha de la Revisión (parcial) del Texto