TRISEQUENS comprimidos recubiertos, 28 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	NORETISTERONA
Código Nacional:	685818
Código Registro:	60706
Nombre de presentación:	TRISEQUENS comprimidos recubiertos, 28 comprimidos
Laboratorio:	ISDIN, S.A.
Fecha de autorización:	1998-11-01
Estado:	Autorizado
Fecha de estado:	1998-11-01

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Trisequens comprimidos recubiertos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Cada comprimido azul contiene: 2 mg de estradiol (en forma de hemihidrato).
Cada comprimido blanco contiene: 2 mg de estradiol (en forma de hemihidrato) y 1 mg de acetato
de noretisterona.
Cada comprimido rojo contiene: 1 mg de estradiol (en forma de hemihidrato).

Excipiente: Lactosa monohidrato 37,9 mg (comprimido recubierto azul), 37,4 mg (comprimido
recubierto blanco) y 38,4 mg (comprimido recubierto rojo)

Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos
Comprimidos biconvexos recubiertos de color azul, en los que aparece grabado NOVO 280.
Diámetro: 6 mm.
Comprimidos biconvexos recubiertos de color blanco, en los que aparece grabado NOVO 281.
Diámetro: 6 mm.
Comprimidos biconvexos recubiertos de color rojo, en los que aparece grabado NOVO 282.
Diámetro: 6 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) en mujeres con útero intacto para síntomas de deficiencia
estrogénica. y prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de
futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas
autorizadas para la prevención de osteoporosis.

La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

Trisequens es un preparado secuencial continuo para la terapia hormonal sustitutiva. El estrógeno
se administra de forma continua. El progestágeno se toma durante 10 días en cada ciclo de 28
días, de forma secuencial.
Debe tomar un comprimido al día, aproximadamente a la misma hora, empezando el tratamiento
con el estrógeno (comprimido recubierto azul) durante 12 días, seguido de 10 días de tratamiento
con estrógeno/ progestágeno (comprimidos recubiertos blancos) y 6 días de tratamiento con
estrógeno (comprimidos recubiertos rojos). En la fase de tratamiento con los comprimidos rojos,
suele producirse una hemorragia similar a la de la menstruación.

Tras tomar el último comprimido rojo, el tratamiento continúa al día siguiente con el primer
comprimido azul del nuevo envase. En mujeres con amenorrea que no reciben THS o en mujeres
con hemorragia irregular o mujeres que se han cambiado desde otras terapias THS continuas
combinadas, el tratamiento con Trisequens se puede iniciar cualquier día. Si la paciente se ha
cambiado desde otros regímenes THS secuenciales o todavía tiene ciclos menstruales, el
tratamiento debe comenzar el 5º día del período.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos se debe utilizar la mínima dosis eficaz. La
THS debe mantenerse sólo si los beneficios son superiores a los riesgos.

Puede pasarse a un producto combinado con dosis mayores en los casos en que la respuesta sea
insuficiente y no se consiga un alivio satisfactorio de los síntomas después de tres meses.

Si la paciente olvida tomar un comprimido, dicho comprimido debe ser desechado. El olvido de
una dosis puede aumentar el riesgo de hemorragia intermitente y manchado.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos
deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más
corto posible.

4.3 Contraindicaciones

– Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;
– Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (por ej. cáncer de
endometrio);
– Hemorragia vaginal no diagnosticada;
– Hiperplasia de endometrio no tratada;
– Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa
profunda, embolismo pulmonar);
– Alteración trombofílica conocida;
– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);
– Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas
de función hepática sigan alteradas;
– Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.
– Porfiria

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la
calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los

riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico/seguimiento
Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe realizarse una
historia clínica completa personal y familiar. La exploracion física (incluyendo pelvis y mamas)
debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la
THS. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y
frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres
acerca de cuáles son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su
médico o enfermera. (ver «cáncer de mama» más adelanante Las exploraciones, incluyendo
mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica
aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.
Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento
más corta.
Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir
tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

MINISTERIO
Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento
con Trisequens:
Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante
el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

– Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis
– Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)
– Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes, p. ej cáncer de mama en
familiares de primer grado
– Hipertensión arterial
– Trastornos hepáticos (por ej. adenoma hepático)
– Trastornos renales
– Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular
– Colelitiasis
– Migraña o cefalea (grave)
– Lupus eritematosos sistémico (LES)
– Antencedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)
– Epilepsia
– Asma
– Otoesclerosis
– Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha
su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de
la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Razones para una retirada inmediata del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes
situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión
arterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera
de las condiciones descritas en el apartado 4.3. Contraindicaciones

Cáncer de endometrio
El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben
estrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos
10-12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo
(ver apartado 4.8.).
Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares.
Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o
persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la
hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama
El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Milion Women Study (MWS)
y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en
mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona
como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento
de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del
tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de
suspender el mismo.
En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó
mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo
esto, independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre
distintas vías de administración.
En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y
acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y
también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las
imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso
La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es,
trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios
epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las
no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un
periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de
60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de
casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de
50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de
TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS
cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una
contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad
severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe
consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV
y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica
se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o
aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado
hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el
tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren
una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un
traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las
pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir
el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de
intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la
cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El
tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de
que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un

MINISTERIO
síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna,
dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular
No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el
tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona
(MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement
Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año
de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un
aumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamiento
continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se
estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5
años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69
años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el
número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas
de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados
randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente
vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de
acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con
Trisequens.

Cáncer de ovario
El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a10 años) con productos que contienen
estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer
de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS
combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones
Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los
estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las
pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios
activos circulantes de Trisequens es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el
tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de
elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de
pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el
metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio
del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que
no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un
incremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento continuo
combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65
años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a
otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados
de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteínas), los niveles de T4
(determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por
radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG.
Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras
proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a
corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una
elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos, respectivamente. Las
concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas
plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina,
pueden verse también incrementadas.

Deberá advertirse a las mujeres que Trisequens no es un anticonceptivo, ni restablecerá la
fertilidad.

Este medicamento contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso
concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos,
específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (por ejemplo,
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos
(p.e.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y
nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario,
muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas
esteroides.
Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse
en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

Los fármacos que inhiben la actividad de las enzimas microsomales hepáticas metabolizadoras de
fármacos, como ketoconazol, pueden aumentar las concentraciones circulantes de los principios
activos de Trisequens.

4.6 Embarazo y lactancia
Trisequens no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el
tratamiento con Trisequens, éste debe de interrumpirse inmediatamente.
Los datos clínicos disponibles en un número limitado de exposiciones durante el embarazo,
indican la aparición de efectos adversos de la noretisterona en el feto. Se ha observado, a dosis
más altas de las que se utilizan habitualmente en el CO y en el THS, masculinización de fetos del
sexo femenino. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la

MINISTERIO
fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos
teratogénicos o fetotóxicos.

Lactancia
Trisequens no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se conocen

4.8 Reacciones Adversas

Experiencia clínica:

Los efectos secundarios reportados con más frecuencia en los ensayos clínicos realizados con
Trisequens fueron hemorragias vaginales y dolor o molestias en las mamas, con una incidencia
aproximada de un 10% a un 20% de las pacientes. Las hemorragias vaginales suelen ocurrir
durante los primeros meses del tratamiento. El dolor de mamas desaparece habitualmente tras
unos meses de tratamiento. En la tabla siguiente se indican todos los efectos secundarios más
frecuentes observados en los ensayos clínicos aleatorizados en las pacientes tratadas con
Trisequens o productos similares para la THS comparado con el grupo placebo, y que podrían
estar relacionados con el tratamiento.

Clasificación por Muy Frecuente Poco frecuente Raro
sistemas y órganos frecuente 1/100; <1/10 1/1.000; <1/100 1/10.000; Infecciones e Candidiasis infestaciones vaginal o Trastornos del Hipersensibilidad, sistema inmune véase también Trastornos del Retención de metabolismo y la líquidos, véase nutrición también Trastornos Depresión o Nerviosismo psiquiátricos agravamiento de Trastornos del Cefalea, migraña Clasificación por Muy Frecuente Poco frecuente Raro sistemas y órganos frecuente 1/100; <1/10 1/1.000; <1/100 1/10.000; sistema nervioso o agravamiento de Trastornos Tromboflebitis Embolia pulmonar vasculares superficial Tromboflebitis Trastornos Náuseas Flatulencia o gastrointestinales Dolor abdominal, hinchazón Trastornos de la Alopecia, piel y el tejido hirsutismo o acné subcutáneo Prurito o urticaria

Trastornos Dolor de espalda
musculo- Calambres en las
esqueléticos, del piernas
tejido conectivo y
de los huesos

Trastornos del Dolor o Edema o aumento Hiperplasia
sistema molestias en de mamas endometrial
reproductor y de las mamas Agravamiento de Dismenorrea ver
las mamas fibromas uterinos también dolor de
Trastornos Edema periférico Ineficacia de
generales y fármacos
condiciones del
sitio de
administración

Exploraciones Aumento de peso
complementarias

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un
ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el
riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o
recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente
del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la
THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49),
estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30
(IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información
procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama
que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la
THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de
mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%:
1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%:
1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos
equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que
recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta a
continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países
desarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000
se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales
durante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:
– Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso
– Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en
combinación:
– Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso
– Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad
comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de
mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se ha
estimado lo siguiente:Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían
aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos
(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales
se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas
las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del
mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta
con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios
epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que
aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán
diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de
estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en
monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un
progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del
riesgo

Experiencia post-comercialización:

Además de las reacciones adversas antes mencionadas, se indican a continuación las reacciones
comunicadas de forma espontánea y posiblemente relacionadas con el tratamiento con Trisequens.
La tasa de notificación de estas reacciones adversas al medicamento es muy rara (<1/10.000 pacientes año).

-Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): Cáncer de endometrio.

-Trastornos psiquiátricos: Insomnio, ansiedad, disminución de la libido, aumento de la libido.

– Trastornos del sistema nervioso: Mareos, accidentes cerebrovasculares.

– Trastornos oculares: Alteraciones de la visión.

– Trastornos vasculares: Agravamiento de la hipertensión.

– Trastornos cardíacos: Infarto de miocardio.

– Trastornos gastrointestinales: Dispepsia, vómitos.

– Trastornos hepatobiliares: Enfermedad de la vesícula biliar, colelitiasis, agravamiento de
colelitiasis, recurrencia de colelitiasis.

– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Seborrea, exantemas, edema angioneurótico.

– Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Prurito vulvovaginal.

– Exploraciones complementarias: Pérdida de peso, aumento de la presión arterial.

Con relación a otros tratamientos con estrógenos/progestágenos, se han notificado las siguientes
reacciones adversas:
– Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema
nudoso, púrpura vascular.

4.9 Sobredosis
La sobredosis se puede manifestar en forma de náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser
sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades Farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: estrógenos asociados con progestágenos, código ATC G03F B05

Estrógeno y progestágeno, combinación secuencial para tratamiento continuo.

Estradiol: el principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol
endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la
menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa
ósea consecuencia de la menopausia o la ovariectomía.

Acetato de noretisterona: los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual
aumentan la incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.
De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo de
administración del estrógeno disminuye, aunque no elimina, el riesgo de hiperplasia de
endometrio, comparado con el tratamiento con estrógeno sólo en mujeres no histerectomizadas.

El alivio de los síntomas menopausicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento.

En el 93% de las mujeres se produjeron hemorragias periódicas de retirada con una duración
media de 3-4 días.

La deficiencia de estrógenos en la menopausia se asocia a un aumento del metabolismo óseo y a
una disminución de la masa ósea. Por ello, el tratamiento para prevenir la osteoporosis debe
comenzar tan pronto como sea posible tras el inicio de la menopausia en mujeres con mayor
riesgo de futuras fracturas osteoporóticas. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral
ósea es dosis-dependiente. La protección conseguida parece ser eficaz durante todo el tiempo que
se mantiene el tratamiento.

Los estudios basados en mediciones del contenido mineral óseo han demostrado que Trisequens
es eficaz para prevenir la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Después de dos años de
tratamiento, la densidad mineral ósea en la columna vertebral había aumentado un 5,14%, y en la
cadera un 3,21%.

5.2 Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral de 17-estradiol en forma micronizada, ocurre una rápida
absorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a través
del hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima en plasma de
aproximadamente 44 pg/ml (rango 30-53 pg/ml) a las 6 horas después de tomar 2 mg. La vida
media del 17-estradiol es de aproximadamente 18 horas. Circula unido a SHBG (37%) y a
albúmina (61%), mientras que sólo el 1-2% aproximadamente está sin unir. El metabolismo del
17-estradiol ocurre principalmente en el hígado e intestino, pero también en órganos diana,
formando metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo estrona, catecolestrógenos y diversos
sulfatos y glucurónidos de estrógenos. Los estrógenos se excretan parcialmente con la bilis, donde
se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y se eliminan principalmente por orina en
forma biológicamente inactiva.

Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y se
transforma en noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros
órganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aproximadamente 9 ng/ml
(rango 6-11 ng/ml), al cabo de 1 hora después de tomar 1 mg.
La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 10 horas. NET se une a SHBG
(36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5-dihidro-NET
y de tetrahidro-NET, los cuáles se excretan principalmente con la orina como sulfato o
glucurónidos conjugados.
No se ha estudiado la farmacocinética en personas mayores

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los perfiles de toxicidad de estradiol y acetato de noretisterona son ampliamente conocidos.
No hay datos preclínicos de interés distintos a los incluidos en otros apartados de la ficha técnica.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1 Lista de excipientes
Tanto los comprimidos azules, blancos como los rojos contienen:
Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Gelatina
Talco
Estearato magnésico

Recubrimiento:
Comprimidos recubiertos azules:
Hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E171), indigo carmín (E132) y macrogol 400
Comprimidos recubiertos blancos:
Hipromelosa, triacetina y talco
Comprimidos rojos: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172) y
propilenglicol.

6.2 Incompatibilidades
No procede
6.3 Período de validez
4 años

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. Mantener el envase en el embalaje
exterior.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
1 x 28 comprimidos ó 3 x 28 comprimidos en envases disco-calendario.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3 partes:
– la base, de polipropileno coloreado opaco
– la tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente
– el disco central, de poliestireno coloreado opaco

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

1. Colocar el indicador del día
Girar el disco interior y fijar el día de la semana frente a la apertura cerrada con una lengüeta.

2. Cómo extraer el primer comprimido
Romper la lengüeta de plástico y extraer el primer comprimido.

Fase 1: Se toman los comprimidos azules durante los primeros 12 días

Fase 2: Se toman los comprimidos blancos durante los 10 días siguientes.

Fase 2: Se toman los comprimidos rojos durante los últimos 6 días.

3. Cada día
Simplemente girar un espacio el disco transparente en la dirección de las agujas del reloj,
según indica la flecha.
Extraer el siguiente comprimido.

El disco central solamente se puede girar una vez que se ha extraído el primer
comprimido.

Cuando se termina el envase (un ciclo), se empieza el siguiente envase inmediatamente,
repitiendo las instrucciones.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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ISDIN, S.A.
Avda. Diagonal, 520
08006 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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60.706

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Noviembre 1998
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2007