SOLIFENACINA YAMANOUCHI 5 mg comprimidos; 30 comprimidos

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	SOLIFENACINA
Código Nacional:	824698
Código Registro:	66255
Nombre de presentación:	SOLIFENACINA YAMANOUCHI 5 mg comprimidos; 30 comprimidos
Laboratorio:	ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V.
Fecha de autorización:	2004-07-30
Estado:	Suspendido
Fecha de estado:	2008-02-05

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

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Solifenacina Astellas 5 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Solifenacina Astellas 5 mg comprimidos recubiertos con película:
El comprimido contiene 5 mg de succinato de solifenacina, equivalente a 3,8 mg de
solifenacina.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película

Solifenacina Astellas 5 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido de 5 mg es redondo, de color amarillo claro marcado con un logo
triangular y «150» en la misma cara.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o aumento de la frecuencia
urinaria y la urgencia que puede producirse en pacientes con síndrome de vejiga
hiperactiva.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Adultos, incluidos ancianos
La dosis recomendada es de 5 mg de succinato de solifenacina una vez al día. En caso
necesario, se puede aumentar la dosis a 10 mg de succinato de solifenacina una vez al
día.

Niños y adolescentes
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. Por tanto, Solifenacina Astellas no
debe ser usado en niños.

Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a
moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). Los pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) deben tratarse con precaución y no
deben recibir más de 5 mg una vez al día (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los
pacientes con insuficiencia hepática moderada (Puntuación de Child-Pugh de 7 a 9)
deben ser tratados con precaución y no deben recibir más de 5 mg una vez al día (ver
apartado 5.2).

Pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4
La dosis máxima de Solifenacina Astellas deberá limitarse a 5 mg cuando se administre
simultáneamente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros potentes inhibidores
del CYP3A4 por ejemplo ritonavir, nelfinavir, itraconazol (ver apartado 4.5).

Forma de administración
Solifenacina Astellas se debe tomar por vía oral y debe tragarse entero con líquidos.
Puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Solifenacina está contraindicada en pacientes con retención urinaria, trastornos
gastrointestinales graves (incluyendo megacolon tóxico), miastenia gravis o glaucoma
de ángulo estrecho y en pacientes que presentan riesgo de estas patologías.
– Pacientes hipersensibles al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
– Pacientes sometidos a hemodiálisis (Ver apartado 5.2).
– Pacientes con insuficiencia hepática grave (Ver apartado 5.2).
– Pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada en
tratamiento simultáneo con un inhibidor potente de CYP3A4, por ejemplo,
ketoconazol (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento con Solifenacina Astellas deben ser valoradas otras
causas de micción frecuente (insuficiencia cardíaca o enfermedad renal). Si se presenta
una infección del tracto urinario, se debe iniciar el tratamiento antibacteriano apropiado.

Solifenacina Astellas debe usarse con precaución en pacientes con:
– obstrucción clínicamente significativa de la salida vesical con riesgo de retención
urinaria.
– trastornos obstructivos gastrointestinales.
– riesgo de motilidad gastrointestinal disminuida.
– insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min; ver los
apartados 4.2 y 5.2); las dosis no deben exceder de 5 mg en estos pacientes.
– insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9; ver los
apartados 4.2 y 5.2); las dosis no deben exceder de 5 mg en estos pacientes.
– uso concomitante de un inhibidor potente de la CYP3A4, por ejemplo ketoconazol
(ver los apartados 4.2 y 4.5).
– hernia de hiato/reflujo gastro-esofágico y/o que estén en tratamiento con
fármacos (como bifosfonatos) que puedan causar o empeorar la esofagitis.
– neuropatía autonómica.

Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con hiperactividad del
detrusor por causa neurogénica.

No se deberá administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditarios
raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de
glucosa-galactosa.

MINISTERIO
El máximo efecto de Solifenacina Astellas puede alcanzarse a partir de las 4 semanas
de tratamiento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas
La medicación concomitante con con otros medicamentos con propiedades anticolinérgicas
puede dar lugar a efectos terapéuticos y efectos adversos más pronunciados. Debe
dejarse un intervalo de aproximadamente una semana después de interrumpir el
tratamiento con Solifenacina Astellas antes de comenzar con otro tratamiento
anticolinérgico. El efecto terapéutico de solifenacina puede verse reducido por la
administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos.
La solifenacina puede reducir el efecto de los medicamentos que estimulan la motilidad
del tubo digestivo, como metoclopramida y cisaprida.

Interacciones farmacocinéticas
Estudios in vitro han demostrado que a concentraciones terapéuticas, solifenacina no
inhibe las enzimas CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivadas de microsomas
hepáticos humanos. Por tanto, es improbable que solifenacina altere el aclaramiento de
los medicamentos metabolizados por dichas enzimas CYP.

Efecto de con otros medicamentos sobre la farmacocinética de solifenacina
Solifenacina es metabolizada por el CYP3A4. La administración simultánea de
ketoconazol (200 mg/día), un potente inhibidor del CYP3A4, duplicó el AUC de
solifenacina mientras que la administración de ketoconazol a dosis de 400 mg/día triplicó
el AUC de solifenacina. Por tanto, la dosis máxima de Solifenacina deberá limitarse a 5
mg, cuando se administre simultáneamente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de
otros potentes inhibidores del CYP3A4 (como ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (ver
apartado 4.2).

El tratamiento simultáneo de solifenacina y un inhibidor potente de CYP3A4 está
contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática
moderada.

No se han estudiado los efectos de la inducción enzimática sobre la farmacocinética de
la solifenacina y sus metabolitos ni el efecto de los sustratos con elevada afinidad por el
CYP3A4 sobre la exposición de solifenacina. Dado que la solifenacina es metabolizada
por el CYP3A4, son posibles las interacciones con otros sustratos con elevada afinidad
por el CYP3A4 ( Ej: verapamilo, diltiazem) e inductores del CYP3A4 (Ej: rifampicina,
fenitoina, carbamazepina)

Efecto de solifenacina sobre la farmacocinética de con otros medicamentos

Anticonceptivos orales
La administración de Solifenacina Astellas no mostró interacción farmacocinética de
solifenacina con los anticonceptivos orales de combinación
(etinilestradiol/levonorgestrel).

MINISTERIO
Warfarina
La administración de Solifenacina Astellas no alteró la farmacocinética de R-warfarina ni
de S-warfarina ni su efecto sobre el tiempo de protrombina.

Digoxina
La administración de Solifenacina Astellas no mostró efectos sobre la farmacocinética
de digoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo
No se dispone de datos clínicos sobre mujeres que se hayan quedado embarazadas en
tratamiento con solifenacina. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos
directos sobre la fertilidad, el desarrollo embrional/fetal ó el parto (ver apartado 5.3). Se
desconoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, debería prestarse atención en la
prescripción a mujeres embarazadas.

Lactancia
No se dispone de datos sobre la excreción de solifenacina en la leche materna. En
ratones, la solifenacina y/o sus metabolitos se excretaron en la leche y dieron lugar a un
insuficiente desarrollo dosis dependiente de los ratones neonatos (ver apartado 5.3). Por
consiguiente, debe evitarse el uso de Solifenacina Astellas durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Dado que solifenacina, al igual de otros anticolinérgicos puede provocar visión borrosa,
y de forma poco frecuente, somnolencia y fatiga (ver apartado 4.8. Reacciones
adversas), la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada
negativamente.

4.8 Reacciones adversas
Debido al efecto farmacológico de solifenacina, Solifenacina Astellas puede provocar
efectos adversos anticolinérgicos (en general) de intensidad leve o moderada. La
frecuencia de los efectos adversos anticolinérgicos está relacionada con la dosis.
La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia con Solifenacina Astellas fue
sequedad de boca. Se produjo en un 11% de los pacientes tratados con 5 mg una vez al
día, en un 22% de los pacientes tratados con 10 mg una vez al día y en un 4% de los
pacientes tratados con placebo. La intensidad de sequedad de boca fue generalmente
leve y sólo ocasionalmente dio lugar a la interrupción del tratamiento. En general, el
cumplimiento terapéutico fue muy elevado (aproximadamente el 99%) y
aproximadamente un 90% de los pacientes tratados con Solifenacina Astellas
completaron todo el periodo de estudio de 12 semanas de tratamiento.

La tabla que se incluye a continuación refleja los datos obtenidos en los ensayos clínicos con
Solifenacina Astellas.

Clasificación de órganos del Frecuentes Poco frecuentes Raras
Sistema MedDRA >1/1000, <1/100 > 1/10000, <1/1000 Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Infecciones e infestaciones Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos renales y urinarios

Durante el desarrollo clínico no se observaron reacciones alérgicas. Sin embargo, nunca
puede excluirse la posible aparición de reacciones alérgicas.

4.9 Sobredosis
La dosis más alta de succinato de solifenacina administrada a voluntarios fue de 100 mg
en una dosis única. A esta dosis, las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea
(leve), sequedad de boca (moderada), mareo (moderado), somnolencia (leve) y visión
borrosa (moderada).
No se comunicaron casos de sobredosis aguda. En caso de sobredosis con succinato
de solifenacina el paciente debe ser tratado con carbón activo. Puede efectuarse lavado
gástrico, pero no debe inducirse el vómito.

Como ocurre con otros anticolinérgicos, los síntomas pueden tratarse de la siguiente
manera:
– Efectos anticolinérgicos centrales graves como alucinaciones o excitación
pronunciada: debe tratarse con fisostigmina o carbacol.
– Convulsiones o excitación pronunciada: debe tratarse con benzodiacepinas.
– Insuficiencia respiratoria: debe tratarse con respiración artificial.
– Taquicardia: debe tratarse con betabloqueantes.
– Retención urinaria: debe tratarse con sondaje.
– Midriasis: debe tratarse con un colirio de pilocarpina y/o colocando al paciente en
una habitación oscura.

Al igual que con otros antimuscarínicos, en caso de sobredosis, se debe prestar
atención específica a pacientes con riesgo conocido de prolongación del intervalo QT
(es decir, hipokalemia, bradicardia y administración concomitante de fármacos que
prolongan el intervalo QT) y enfermedades cardiacas relevantes preexistentes (como,
isquemia miocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

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5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04B D08.

Mecanismo de acción:
Solifenacina es un antagonista competitivo específico del receptor colinérgico.

La vejiga urinaria está inervada por nervios colinérgicos parasimpáticos. La acetilcolina
contrae el músculo liso detrusor mediante los receptores muscarínicos, de los cuales, el
subtipo M3 está implicado de forma predominante. Los estudios farmacológicos in vitro e
in vivo indican que la solifenacina es un inhibidor competitivo de los receptores
muscarínicos subtipo M3. Además, la solifenacina ha demostrado ser un antagonista
específico de los receptores muscarínicos mostrando baja o ninguna afinidad por otros
diversos receptores y por los canales iónicos analizados.

Efectos farmacodinámicos:
El tratamiento con Solifenacina Astellas administrado en dosis de 5 mg y 10 mg al día se
estudió en varios ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados, realizados
en hombres y mujeres con vejiga hiperactiva.

Como se muestra en la tabla siguiente, tanto las dosis de 5 mg como las de 10 mg de
Solifenacina Astellas produjeron mejorías estadísticamente significativas en los
parámetros primarios y secundarios en comparación con placebo. Se observó eficacia a
partir de la primera semana tras comenzar con el tratamiento, estabilizándose durante
un periodo de 12 semanas. Un estudio abierto a largo plazo demostró que la eficacia se
mantenía durante al menos 12 meses. Después de 12 semanas de tratamiento
aproximadamente un 50% de los pacientes que padecían incontinencia antes del
tratamiento, dejaron de padecerla y, además, un 35% de los pacientes alcanzó una
frecuencia de micción de menos de 8 micciones por día. El tratamiento de los síntomas
de vejiga hiperactiva además produce un efecto beneficioso sobre varias medidas de
calidad de vida, como la percepción de salud general, impacto de la incontinencia,
limitaciones de funciones, limitaciones físicas, limitaciones sociales, emociones,
intensidad de los síntomas, medidas de gravedad y sueño/energía.

Resultados (datos agrupados) de cuatro estudios controlados fase III con una duración
de tratamiento de 12 semanas
Nº de micciones/24 h
Media basal 11,9 12,1 11,9 12,1
Reducción media desde el inicio 1,4 2,3 2,7 1,9
% cambio desde el inicio (12%) (19%) (23%) (16%)
n 1138 552 1158 250
Valor p* <0,001 <0,001 0,004 Nº de episodios de urgencia/24 h Media basal 6,3 5,9 6,2 5,4 Reducción media desde el inicio 2,0 2,9 3,4 2,1 % cambio desde el inicio (32%) (49%) (55%) (39%) n 1124 548 1151 250 Valor p* <0,001 <0,001 0,031 Nº de episodios de incontinencia/24 h Media basal 2,9 2,6 2,9 2,3 Reducción media desde el inicio 1,1 1,5 1,8 1,1 % cambio desde el inicio (38%) (58%) (62%) (48%) n 781 314 778 157 Valor p* <0,001 <0,001 0,009 Nº de episodios de nocturia/24 h Media basal 1,8 2,0 1,8 1,9 Reducción media desde el inicio 0,4 0,6 0,6 0,5 % cambio desde el inicio n Valor p* Volumen evacuado/micción Media basal 166 ml 146 ml 163 ml 147 ml Aumento medio desde el inicio 9 ml 32 ml 43 ml 24 ml % cambio desde el inicio (5%) (21%) (26%) (16%) n 1135 552 1156 250 Valor p* <0,001 <0,001 <0,001 Nº de compresas/24 h Media basal 3,0 2,8 2,7 2,7 Reducción media desde el inicio 0,8 1,3 1,3 1,0 % cambio desde el inicio (27%) (46%) (48%) (37%) n 238 236 242 250 Valor p* <0,001 <0,001 0,010

Nota: En 4 de los estudios fundamentales, se usó Solifenacina Astellas 10 mg y placebo. En 2 de
los 4 estudios se empleó además Solifenacina Astellas 5mg y en uno de estos estudios
incluyó tolterodina 2 mg dos veces/día.
No todos los parámetros ni grupos de tratamiento se evaluaron en cada estudio individual.
Por tanto, las cifras de pacientes que se indican pueden presentar desviaciones por
parámetro y grupo de tratamiento.
* Valor de p para la comparación por parejas frente a placebo

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generales
Absorción
Después de tomar Solifenacina Astellas comprimidos, las concentraciones plasmáticas
máximas de solifenacina (Cmáx) se alcanzan después de 3 a 8 horas. El tmáx es
independiente de la dosis. La Cmáx y el área bajo la curva (AUC) aumentan en

MINISTERIO
proporción a la dosis entre 5 y 40 mg. La biodisponibilidad absoluta es
aproximadamente del 90%.
La ingesta de alimentos no afecta a la Cmáx ni al AUC de solifenacina.

Distribución
El volumen de distribución aparente de solifenacina tras la administración intravenosa es
aproximadamente 600 litros. Solifenacina se une en gran medida (aproximadamente un
98%) a proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida 1.

Metabolismo
Solifenacina es ampliamente metabolizada por el hígado, principalmente por el
citocromo P450 3A4 (CYP3A4). No obstante, existen vías metabólicas alternativas que
pueden contribuir al metabolismo de solifenacina. El aclaramiento sistémico de
solifenacina es de alrededor de 9,5 l/h y la semivida terminal es de 45-68 horas.
Después de la dosificación oral, se ha identificado en el plasma un metabolito
farmacológicamente activo (4R-hidroxi solifenacina) y tres inactivos (N-glucurónido, N-
óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina), además de la solifenacina.

Los estudios in vitro han demostrado que a concentraciones terapéuticas la solifenacina
no inhibe el CYP1A1/2 (Ej. teofilina), 2C9 (Ej. tolbutamida, AINEs), 2C19 (Ej. propanolol,
imipramina), 2D6 (Ej. antidepresivos, neurolépticos, betabloqueantes) o 3A4 (Ej.
midazolam, benzodiazepinas, simvastatina, antagonistas del calcio). Por tanto, es
improbable que la solifenacina altere el aclaramiento de los principios activos
metabolizados por enzimas CYP.

Excreción
Después de una administración única de 10 mg de solifenacina [marcada con C14],
aproximadamente el 70% de la radiactividad se detectó en orina y un 23% en heces
durante 26 días. En orina, aproximadamente un 11% de la radiactividad se recuperó
como sustancia activa inalterada; alrededor de un 18% como el metabolito N-óxido, 9%
como el metabolito 4R-hidroxi-N-óxido y 8% como el metabolito 4R-hidroxi (metabolito
activo).

Proporcionalidad de la dosis
La farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis terapéutica.

Características en pacientes
Edad
No se precisa ajuste de la dosificación en función de la edad del paciente. Los estudios
en ancianos han demostrado que la exposición a solifenacina, expresada como el AUC,
después de la administración de succinato de solifenacina (5 mg y 10 mg una vez al día)
fue similar en sujetos ancianos sanos (edades entre 65 y 80 años) y en sujetos jóvenes
sanos (edad inferior a 55 años). La velocidad media de la absorción expresada como
tmáx fue ligeramente más lenta en los ancianos y la semivida terminal fue
aproximadamente un 20% más larga en los ancianos. Estas diferencias no se
consideraron clínicamente significativas.
No se ha establecido la farmacocinética de solifenacina en niños ni adolescentes.

Sexo
La farmacocinética de solifenacina no está influenciada por el sexo.

Raza
La farmacocinética de solifenacina no está influenciada por la raza.

Insuficiencia renal
El AUC y la Cmáx de solifenacina en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada,
no fue significativamente diferente de la observada en voluntarios sanos.
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) la
exposición a solifenacina fue significativamente mayor que en los controles con
incrementos de aproximadamente un 30% en la Cmáx, de más del 100% en el AUC y de
más del 60% en el t½. Se observó una relación estadísticamente significativa entre el
aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de solifenacina.
No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9)
la Cmáx no se vió afectada, el AUC aumentó un 60% y el t½ se duplicó. No se ha
estudiado la farmacocinética de solifenacina en pacientes con insuficiencia hepática
grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no muestran riegos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas,
fertilidad, desarrollo embriofetal, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En los
estudios de desarrollo pre- y postnatal en ratones, el tratamiento con solifenacina de la
madre durante la lactancia causó un índice de supervivencia postpartum inferior y dosis-
dependiente, disminución del peso de las crías y desarrollo físico más lento a niveles
clínicamente relevantes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

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6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:
Almidón de maíz
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:
Macrogol 8000
Talco
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Óxido férrico amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades
No procede.

6.3 Periodo de validez
3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no precisa condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Envase:
Los comprimidos se envasan en blísteres de PVC/Aluminio.

Tamaños del envase:
3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90 ó 100 comprimidos (posible comercialización solamente de
algunos tamaños de envases).

6.6 Instrucciones de uso y manipulación
Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Astellas Pharma Europe B.V.
Elisabethhof 19
2353 EW Leiderdorp
Holanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.255

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

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Julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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19 Febrero 2005