ZIDOVUDINA RATIOPHARM 100MG 100 CAPSULAS

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Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	ZIDOVUDINA
Código Nacional:	661082
Código Registro:	62035
Nombre de presentación:	ZIDOVUDINA RATIOPHARM 100MG 100 CAPSULAS
Laboratorio:	RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorización:	1998-04-01
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2007-01-29

Prospecto del medicamento

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Toda la información del medicamento:

NOMBRE DEL MEDICAMENTO | COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA | FORMA FARMACÉUTICA | DATOS CLÍNICOS | PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS | DATOS FARMACÉUTICOS | TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN | FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN | FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO |

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RESUMEN DE CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO – F I C H A T E C N I C A

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

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Zidovudina ratiopharm 100 mg, Cápsulas EFG
Zidovudina ratiopharm 250 mg, Cápsulas EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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Una cápsula de Zidovudina ratiopharm 100 mg contiene: 100 mg de zidovudina.
Una cápsula de Zidovudina ratiopharm 250 mg contiene: 250 mg de zidovudina.

3. FORMA FARMACEUTICA

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Cápsulas de gelatina dura

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones Terapeuticas

Zidovudina ratiopharm está indicada para el tratamiento de pacientes con enfermedad
avanzada por VIH, tales como pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA) o complejo relacionado con SIDA (CRS).

En pacientes adultos con infección por VIH, zidovudina ratiopharm está indicada también:
En pacientes con sintomatología inicial con número de células CD4 menor de 500/mm3.
En pacientes asintomáticos con indicadores de riesgo de progresión de la enfermedad
incluyendo recuentos repetidos CD4 menores de 200/mm3 o con recuentos DC4 entre
500/mm3 y 200/mm3 en descenso rápido.

Zidovudina ratiopharm, asimismo, está indicada en niños con infección por VIH que
presenten síntomas relacionados con el VIH, o bien asintomáticos con marcadores
indicativos de inmunosupresión significativa relacionada con el VIH.

Se deberá considerar el uso de Zidovudina ratiopharm en mujeres embarazadas VIH
positivas (pasadas las cuatro semanas de gestación) y en sus niños recién nacidos ya que se
ha demostrado que reduce la transmisión materno-fetal del VIH.

4.2 Posologia y Forma de Administracion

Zidovudina ratiopharm se administrará por vía oral.

Dosis en adultos
La dosis óptima no se ha establecido, pudiendo variar de un paciente a otro y según el
estadio de la enfermedad.

En pacientes asintomáticos:

Se ha utilizado una dosis diaria de 500 mg a 1500 mg. El tratamiento puede iniciarse con
500 mg diarios pero, si la patología progresa, se recomienda aumentar la dosis, siempre que
sea bien tolerada (ver a continuación).

En pacientes sintomáticos:
Se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis de 200 mg cada 4 horas (1200 mg
diarios), para un paciente de 70 kg. En aquellos pacientes con enfermedad avanzada que
toleren peor el tratamiento, puede utilizarse una dosis de mantenimiento de 100 mg cada 4
horas (600 mg/día). En pacientes con sintomatología inicial, no se conoce la eficacia de
dosis reducidas. Se desconoce, asimismo, la eficacia de dosis más bajas en el tratamiento
o prevención de alteraciones neurológicas y neoplasias asociadas al VIH.

En la práctica, la dosis diaria puede administrarse en 4 ó 5 tomas. No se ha establecido
todavía la eficacia de una dosificación menos frecuente (a intervalos superiores a 6 horas).

Dosis en niños
En niños mayores de 3 meses la dosis inicial recomendada es de 180 mg/m2 de área de
superficie corporal cada seis horas (720 mg/m2/día). La dosis máxima no deberá exceder
los 200 mg cada 6 horas.

El régimen óptimo de dosificación permanece sin determinar y puede variar de paciente a
paciente. Se ha utilizado un intervalo de dosis generalmente entre 120 y 180 mg/m2 de área
de superficie corporal cada 6 horas (entre 480 y 720 mg/m2/día). Se desconoce la eficacia
de dosis inferiores en el tratamiento o prevención de alteraciones neurológicas y neoplasias
asociadas al VIH. No se ha establecido todavía la eficacia de una dosificación menos
frecuente en niños.

En el caso de niños menores de 3 meses, los datos limitados de los que se dispone no son
suficientes para hacer recomendaciones posológicas específicas (ver Propiedades
Farmacocinéticas).

Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetal
Aunque no se ha identificado la posología óptima, el siguiente régimen de dosificación ha
demostrado ser eficaz. Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación)
deberán recibir 500 mg/día por vía oral (repartidos en varias dosis) hasta el parto, momento
en que deberá administrarse Zidovudina IV.

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas:
Puede ser necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con reacciones adversas
hematológicas, lo cual es más probable en pacientes con una reserva pobre de la médula
ósea antes del tratamiento, particularmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada.
Si el nivel de hemoglobina disminuye entre 9 g/dl (5,59 mmol/l) y 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) o
el recuento de neutrófilos disminuye entre 1,0×109/l y 0,75×109/l, la dosis diaria puede
reducirse hasta que exista evidencia de recuperación medular; alternativamente, la
recuperación puede incrementarse por interrupción, durante un breve espacio de tiempo (2 a
4 semanas), del tratamiento con Zidovudina. Si se considera una reducción de la dosis, la
dosis diaria puede, por ejemplo, reducirse a la mitad e incrementarse posteriormente hasta
la dosis original en función de la tolerancia del paciente.

El tratamiento con Zidovudina debe ser suspendido si el nivel de hemoglobina disminuye a
menos de 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) o el recuento de neutrófilos disminuye por debajo de
0,75×109/l. La recuperación medular se observa generalmente en las 2 semanas siguientes,
momento en el cual puede ser reinstituído el tratamiento con Zidovudina en dosis
reducidas. Después de otras 2 a 4 semanas se puede incrementar gradualmente la dosis,
dependiendo de la tolerancia del paciente, hasta que se alcance la dosis original.

Posología en ancianos
No se dispone de datos específicos; sin embargo, se recomienda cuidado especial en este
grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como un descenso en la
función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Posología en caso de función renal alterada
Los pacientes con alteración renal avanzada tienen una concentración plasmática máxima
de Zidovudina un 50% mayor comparada con la de sujetos sanos. La exposición sistémica
(medida como área bajo la curva de concentración-tiempo de Zidovudina) se incrementa un
100%. La semivida no se ve alterada de forma significativa. En los casos de alteración renal
existe una acumulación sustancial del metabolito principal, el glucurónido, pero no parece
que produzca toxicidad. Los pacientes con alteración renal avanzada deberán recibir el
menor rango de dosis de Zidovudina.

Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir sobre la necesidad de un
ajuste de dosis posterior.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen efecto significativo sobre la eliminación
de Zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido se ve aumentada.

Posología en caso de función hepática alterada
Los datos limitados de que se dispone en pacientes con cirrosis sugieren la posible
acumulación de Zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminución
de la glucuronidación. Puede ser necesario ajustar la dosis; sin embargo, no se pueden
realizar por el momento recomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización de
los niveles plasmáticos de Zidovudina, el médico debe prestar una especial atención a los
signos de intolerancia e incrementar los intervalos de dosis cuando sea apropiado.

4.3. Contraindicaciones

Zidovudina ratiopharm está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad a
Zidovudina o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Zidovudina ratiopharm no se debe administrar a pacientes con recuentos de neutrofilos
anormalmente bajos (menos de 0,75×109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos
(menos de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Zidovudina ratiopharm está contraindicada en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que
precisen otro tratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados de
transaminasas con un valor cinco veces el límite superior normal.

4.4. Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo

El tratamiento con Zidovudina no elimina la infección por VIH por lo cual los pacientes
corren el riesgo de desarrollar enfermedades asociadas a inmunosupresión, incluyendo
infecciones oportunistas y neoplasias. Aunque se ha demostrado que reduce el riesgo de
infecciones oportunistas, se dispone de datos limitados sobre su influencia en el desarrollo
de neoplasias, incluyendo linfomas. Los datos que se encuentran disponibles de pacientes
tratados por infección avanzada por VIH indican que el riesgo de desarrollo de linfomas es
consistente con el observado en pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo de desarrollo
de linfomas en pacientes con enfermedad inicial por VIH sometidos a tratamiento a largo
plazo.

Zidovudina debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el tratamiento
de pacientes con infección por VIH o SIDA/CRS. Para realizar un tratamiento adecuado se
requiere el acceso a equipos adecuados, por ejemplo poder realizar si fuera necesario
monitorizaciones hematológicas, incluyendo determinación de linfocitos CD4+ y
transfusiones sanguíneas.

Las mujeres embarazadas que consideren el uso de Zidovudina durante el embarazo para la
prevención de la transmisión de VIH a sus hijos deben ser informadas de que la transmisión
se puede producir en algunos casos, a pesar del tratamiento.

Reacciones adversas hematológicas
En pacientes con la enfermedad avanzada sintomática por VIH tratados con Zidovudina,
puede aparecer anemia (normalmente no se observa antes de las primeras 6 semanas de
tratamiento con Zidovudina, aunque ocasionalmente ocurre antes), neutropenia
(normalmente no se observa antes de las 4 semanas de tratamiento si bién, ocasionalmente,
aparece antes) y leucopenia (normalmente secundaria a la neutropenia), por lo que los
parámetros hematológicos deben ser cuidadosamente monitorizados. Para pacientes
con enfermedad avanzada sintomática por VIH, generalmente es recomendable hacer
recuentos hematológicos al menos cada dos semanas durante los 3 primeros meses de
tratamiento y después, por lo menos, una vez al mes.

Se debe tener particular cuidado en los pacientes con una reserva pobre de médula ósea pre-
existente, por ejemplo, nivel de hemoglobina menor de 9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de
neutrófilos menor de 1,0×109/l. Para tales pacientes puede ser apropiada la administración
de dosis diarias más bajas desde el comienzo del tratamiento.

En pacientes con infección inicial por VIH (donde la reserva de médula ósea es buena) son
pocos frecuentes las reacciones adversas hematológicas. En función del estado general del
paciente, las pruebas sanguíneas pueden ser realizadas menos frecuentemente, por ejemplo,
cada 1-3 meses. Disminuciones en el nivel de hemoglobina de más del 25% con respecto a
la línea de base y caídas en el recuento de neutrófilos de más del 50% con respecto a la
línea de base pueden precisar una monitorización más frecuente.

Se sugiere realizar ajustes de dosis si aparecen anemia grave o mielosupresión (ver
Posología y Forma de Administración). Tales alteraciones revierten rápidamente con la
suspensión del tratamiento. En pacientes con anemia significativa, los ajustes de dosis no
eliminan necesariamente la necesidad de transfusión.

Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis
Se han comunicado casos raros, potencialmente mortales, de acidosis láctica, en ausencia
de hipoxemia, así como casos de hepatomegalia grave con esteatosis. No se sabe si estos
efectos están etiológicamente relacionados con Zidovudina pero han sido comunicados por
pacientes VIH-positivos sin SIDA. Se debe suspender el tratamiento con Zidovudina si se
elevan rápidamente los niveles de aminotransferasa, si aparece hepatomegalia progresiva o
acidosis metabólica/láctica de etiología desconocida (ver Reacciones adversas).

Se debe tener precaución al administrar Zidovudina a cualquier paciente, en especial a las
mujeres obesas, con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de
enfermedad hepática. Debe realizarse un estrecho seguimiento de tales pacientes mientras
estén recibiendo tratamiento con Zidovudina.

Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta
(ver Interacción con con otros medicamentos).

Los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento con
Zidovudina prevenga la transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o
contaminación sanguínea.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dado que la experiencia de las interacciones medicamentosas con Zidovudina es limitada
todavía, se deberá tener cuidado cuando se combine con otros regímenes farmacológicos.
Las interacciones que se relacionan a continuación no deben ser consideradas exhaustivas,
aunque son representativas del tipo de sustancias con las que se debe poner especial
precaución.

Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes
tratados con Zidovudina, mientras que en un paciente se observó un nivel elevado. Estas
observaciones sugieren que los niveles sanguíneos de fenitoína deben ser cuidadosamente
monitorizados en pacientes que reciban conjuntamente ambas sustancias.

La administración de paracetamol durante el tratamiento con Zidovudina en un ensayo
controlado con placebo se asoció con una mayor incidencia de neutropenia, especialmente
tras un tratamiento crónico. De todas formas, los datos farmacocinéticos disponibles
indican que el paracetamol no incrementa los niveles plasmáticos de Zidovudina ni de su
metabolito glucurónido.

Otros fármacos (incluyendo, pero no sólo, ácido acetilsalicílico, codeína, morfina,
indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato,
dapsona e isoprinosina) pueden también alterar el metabolismo de Zidovudina al inhibir la
glucuronidación o directamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debe
prestar especial atención a las posibilidades de interacciones medicamentosas antes de
utilizar dichas sustancias, particularmente en tratamiento crónico, combinadas con
Zidovudina.

El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmente
nefrotóxicos o mielosupresores (dapsona, pentamidina sistémica, anfotericina,
pirimetamina, cotrimoxazol, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vinblastina y
doxorrubicina) pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas debidas a Zidovudina. Si
es necesario el tratamiento conjunto con cualquiera de estos fármacos, se deberá tener
precaución especial y se monitorizará la función renal y los parámetros hematológicos y, si
es necesario, se reducirá la dosis de uno o más fármacos.

Ribavirina, análogo de nucleósido, antagoniza la actividad antiviral in vitro de Zidovudina
y, por lo tanto, se deberá evitar el uso conjunto con este fármaco.

Los pacientes tratados con Zidovudina pueden continuar experimentando infecciones
oportunistas; por lo tanto, se deberá considerar el uso conjunto de un tratamiento
profiláctico antimicrobiano con sustancias tales como cotrimoxazol, pentamidina en
aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los datos limitados de los ensayos clínicos no indican un
riesgo significativamente aumentado de reacciones adversas a Zidovudina con estos
fármacos.

Datos limitados sugieren que probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva de la
concentración plasmática de Zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción
renal del glucurónido (y posiblemente la de Zidovudina) se reduce en presencia de
probenecid.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo
El uso de Zidovudina en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, con el
tratamiento subsiguiente a sus niños recién nacidos, ha demostrado reducir de forma
significativa la frecuencia de transmisión materno-fetal de VIH en base a cultivos virales en
niños.

El análisis provisional de un estudio piloto en USA controlado con placebo indicó que
Zidovudina reducía la transmisión materno-fetal en, aproximadamente, un 70%. En este
estudio, los hijos recién nacidos cuyas madres tuvieron recuentos de células CD4+ de 200 a
1818/mm3 (media 550/mm3) y que empezaron la terapia con Zidovudina entre las semanas
14 y 34 de gestación sin indicaciones clínicas para el tratamiento con Zidovudina,
recibieron Zidovudina hasta las 6 semanas de edad.

La decisión de reducir el riesgo de transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en el
equilibrio entre beneficio y riesgo potencial. Las embarazadas que consideren el uso de
Zidovudina durante el embarazo para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos,
deben ser informadas de que la transmisión todavía puede ocurrir en algunos casos a pesar
del tratamiento.

Se desconoce la eficacia de Zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal en
mujeres previamente sometidas a un tratamiento prolongado con Zidovudina u otros
agentes antiretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducida
a Zidovudina.

No se sabe si existen otras consecuencias en el útero y en el niño debidas a la
administración a largo plazo de Zidovudina. En base a los hallazgos de
carcinogenicidad/ mutagenicidad en animales, no se puede excluir un riesgo carcinogénico
en humanos (ver apartado 5.3). Zidovudina ha demostrado ser mutagénica en algunos, pero
no en todos, ensayos piloto in vitro e in vivo. Aunque el valor predictivo de los ensayos de
carcinogenicidad en roedores para humanos es incierto, se han visto tumores vaginales de
aparición tardía (que aparecen tras 19 semanas de dosificación diaria contínua) en roedores
tras un tratamiento de por vida con Zidovudina. Se desconoce la relevancia de estos
hallazgos con respecto tanto a niños infectados como no infectados expuestos a
Zidovudina. De todas formas, las embarazadas que consideren la utilización de Zidovudina
durante el embarazo deben ser conscientes de estos hallazgos.

Dada la existendia de datos limitados sobre el uso general de Zidovudina en el embarazo,
ésta debe utilizarse antes de la semana 14 de gestación sólo cuando el potencial beneficio
para la madre supere el riesgo para el feto.

MINISTERIO
Estudios en ratas y conejas preñadas tratadas con Zidovudina por vía oral, a niveles de
dosis de 450 y 500 mg/kg/día respectivamente, durante la fase principal de la organogénesis
no han revelado evidencia de teratogenicidad. Hubo, sin embargo, un incremento
estadísticamente significativo en las resorciones fetales en ratas tratadas con 150-450
mg/kg/día y en conejas tratadas con 500 mg/kg/día. Un estudio separado, comunicado
posteriormente, encontró que ratas tratadas con 3000 mg/kg/día, dosis muy cercana a la
dosis letal media por vía oral (3683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en la madre y
un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia de
teratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día o
inferiores).

Lactancia
Los datos limitados de que se dispone indican que Zidovudina se excreta en la leche
animal. Se desconoce si se excreta en la leche materna.

Dado que Zidovudina puede pasar a la leche materna, se recomienda a las madres tratadas
con Zidovudina que no alimenten a sus hijos mediante lactancia natural.

Fertilidad
Se desconoce si Zidovudina puede afectar la fertilidad humana. No se dispone de datos
relacionados con el efecto de Zidovudina sobre la fertilidad de la mujer. En el hombre,
Zidovudina no ha mostrado tener efecto sobre la cantidad, morfología o motilidad del
esperma humano.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios que investiguen el efecto de Zidovudina sobre la capacidad
para conducir y manejar maquinaria peligrosa. Es más, no se puede predecir un efecto en
detrimento de tales actividades a partir de la farmacología del producto. No obstante, se
deberá tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de
Zidovudina cuando se considere la capacidad para conducir y utilizar maquinaria del
paciente.

4.8. Reacciones adversas

Adultos
Las reacciones adversas más graves incluyen: anemia (pueden requerir transfusiones),
neutropenia y leucopenia. Estas reacciones se presentan con más frecuencia a las dosis más
altas (1200 a 1500 mg/día), en los pacientes con la enfermedad avanzada por VIH
(especialmente cuando hay una reserva pobre de la médula ósea antes del tratamiento) y
particularmente en pacientes con una proporción de células CD4+ menor de 100/mm3.
Puede ser necesaria la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento (ver Posología y
forma de administración).
La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyo recuento de
neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al
comenzar la terapia con Zidovudina, así como en aquellos pacientes que tomaron
paracetamol simultáneamente (ver Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de
interacción).

Otros efectos secundarios frecuentes comunicados en extensos ensayos clínicos controlados
con placebo han sido: náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, dolor de cabeza,
erupción, fiebre, mialgia, parestesia, insomnio, malestar, astenia y dispepsia. Excepto las
náuseas, que fueron más frecuentes en todos los estudios en pacientes tratados con
Zidovudina, el resto de los efectos adversos no fueron más comunes que en el grupo de
pacientes tratado con placebo. Dolor de cabeza severo, mialgia e insomnio fueron más
comunes en pacientes con enfermedad avanzada por VIH tratados con Zidovudina,
mientras que los vómitos, anorexia, malestar y astenia fueron más comunes en pacientes
tratados con Zidovudina con enfermedad inicial por VIH.

Otros efectos adversos registrados incluyeron somnolencia, diarrea, aturdimiento,
sudoración, disnea, flatulencia, alteración del sabor, dolor pectoral, pérdida de agudeza
mental, ansiedad, frecuencia urinaria, depresión, dolor generalizado, escalofríos, tos,
urticaria, prurito y síndrome semejante a influenza. La incidencia de éstos y otros efectos
adversos menos frecuentes fue similar en los grupos tratados bien con Zidovudina o con
placebo.

Los datos disponibles, procedentes de estudios controlados con placebo y abiertos, indican
que la incidencia de náuseas y otros efectos adversos clínicos frecuentemente notificados
disminuyen con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Zidovudina.

Los siguientes efectos secundarios han sido notificados en pacientes tratados con
Zidovudina, aunque también pueden ocurrir como parte del proceso de la enfermedad o
como resultado del amplio rango de fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad
por VIH. La relación entre estos efectos y el empleo de Zidovudina es difícil de evaluar,
particularmente en situaciones médicamente complicadas que se caracterizan por una
infección avanzada por VIH. Si la gravedad de los síntomas lo requiere, una reducción o
suspensión del tratamiento con Zidovudina puede ayudar a la evaluación y tratamiento de
estas alteraciones:

miopatía; pigmentación de la uñas, piel y mucosa oral; pancitopenia con hipoplasia medular
y trombocitopenia aislada; pancreatitis; acidosis láctica en ausencia de hipoxemia,
alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis, niveles elevados de
enzimas hepáticos y bilirrubina.

También se han comunicado convulsiones y otros efectos cerebrales en pacientes
recibiendo tratamiento abierto con Zidovudina. De todas formas, la relación entre estos
efectos y el tratamiento con Zidovudina es difícil de evaluar. Además, la evidencia indica
un beneficio general de Zidovudina sobre los desórdenes neurológicos asociados con el
VIH.
Niños
Debido a la ausencia de estudios controlados con placebo, sólo se dispone de datos
limitados de estudios abiertos-marcados en niños con infección sintomática por VIH.

Como en adultos, las reacciones adversas más graves incluyen anemia (pueden requerir
transfusiones), neutropenia y leucopenia. Pueden ser necesarios ajustes de dosis (ver
Posología y forma de administración). El perfil de efectos adversos en niños y en adultos
tratados con Zidovudina parece ser similar.

En un estudio controlado por placebo, las anomalías en las pruebas de laboratorio y los
efectos clínicos adversos en general fueron similares para las mujeres tratadas con
Zidovudina y para los grupos tratados con placebo. De todas formas, hubo una tendencia a
la aparición de anemia leve y moderada, observada más frecuentemente antes del parto en
las mujeres tratadas con Zidovudina.

MINISTERIO
En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a Zidovudina
para esta indicación fueron marginalmente menores a los de los niños en el grupo de
placebo, pero no se necesitó transfusión. La anemia se resolvió en las 6 semanas siguientes
a la terminación de la terapia con Zidovudina. Otros efectos adversos clínicos y alteraciones
en los ensayos de laboratorio fueron similares en los grupos de Zidovudina y de placebo.
Las consecuencias de la administración a largo plazo de Zidovudina en útero y en lactantes
son desconocidas aún.

4.9. Sobredosificacion

Síntomas y signos
Se dispone de datos limitados sobre la consecuencia de sobredosis aguda tanto en adultos
como en niños. No hubo muertes y todos los pacientes se recuperaron. El nivel sanguíneo
de Zidovudina más alto fue de 185 M (49,4 g/ml). No se han identificado síntomas o
signos específicos después de la sobredosificación

Dos pacientes con infección avanzada por VIH han recibido dosis tan altas como 1250 mg
de Zidovudina por vía oral, cada 4 horas durante 4 semanas; uno experimentó anemia y
neutropenia, mientras que el otro no manifestó ningún efecto secundario.

Tratamiento
Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad (ver
Efectos secundarios) y se les administrará el tratamiento soporte necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la
eliminación de Zidovudina; sin embargo, aumentan la eliminación del metabolito
glucurónido.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1. Propiedades farmacodinamicas

Zidovudina pertenece al grupo farmacoterapéutico de los fármacos antivirales. Es un agente
muy activo in vitro frente a los retrovirus, incluyendo el Virus de la Inmunodeficiencia
Humana (VIH).

Mecanismo de acción
La fosforilación de Zidovudina, análogo estructural de la timidina, es catalizada
intracelularmente por la timidina kinasa celular, originando el derivado monofosfato (MP),
tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato de
Zidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación subsiguiente de
trifosfato (TP) por kinasas no específicas. Zidovudina TP actúa como sustrato e inhibidor
de la transcriptasa inversa del virus, quedando bloqueada la formación del DNA proviral
por incorporación de Zidovudina TP a la cadena.

El efecto competitivo que ejerce Zidovudina TP sobre la transcriptasa inversa del VIH es
unas 100 veces mayor que para la -DNA polimerasa celular.

Microbiología

Se está investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a Zidovudina y la
respuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sido
normalizadas; por tanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada.

Se ha registrado una reducida sensibilidad in vitro a Zidovudina para aislados de VIH de
pacientes que han recibido regímenes prolongados de tratamiento con Zidovudina. La
información disponible indica que para la enfermedad inicial por VIH, la frecuencia y
grado de reducción de la sensibilidad in vitro es notablemente menor que para la
enfermedad avanzada.

5.2. Propiedades farmacocineticas

Farmacocinética en adultos
Zidovudina presenta una buena absorción intestinal con una biodisponibilidad del 60-70%
para todas las dosis estudiadas. En un estudio en Fase 1, las medias de la concentración
plasmática máxima en estado de equilibrio (CSSmax) y de la concentración plasmática
mínima en estado de equilibrio (CSSmin) presentan valores de 7,1 y 0,4 micromolar (M)
(equivalente a 1,9 y 0,1 g/ml) respectivamente, después de la administración oral de dosis
de 5 mg/kg de Zidovudina (en solución) cada 4 horas. A partir de un estudio de
bioequivalencia, se vió que los niveles medios de CSSmax y CSSmin tras la administración
por vía oral de cápsulas de Zidovudina cada 4 horas, a una dosis normalizada de 200 mg,
fueron de 4,5 M (1,2 g/ml) y 0,4 M (0,1 g/ml) respectivamente.
En estudios realizados con Zidovudina administrada por vía intravenosa, el valor de la
semivida plasmática terminal fue 1,1 h, el aclaramiento medio corporal total fue 1900
ml/min/70 kg (27,1 ml/min/kg) y el volumen de distribución aparente fue 1,6 l/kg. La
secreción tubular fue significativa como se deduce del valor del aclaramiento renal de
Zidovudina, que excede ampliamente el aclaramiento de creatinina.

El principal metabolito de Zidovudina en plasma y orina es el derivado 5′-glucurónido,
siendo el 50-80% de la dosis eliminada por excreción renal. Adicionalmente, tras la
administración intravenosa se ha identificado otro metabolito de Zidovudina.

Los datos farmacocinéticos de Zidovudina en pacientes con alteración renal o hepática son
limitados (ver Posología y Forma de Administración). También se dispone de datos
limitados sobre la farmacocinética de Zidovudina en mujeres embarazadas.

No se dispone de datos específicos sobre la farmacocinética de Zidovudina en ancianos.

Farmacocinética en niños
En niños mayores de 5-6 meses el perfil farmacocinético de Zidovudina es similar al de los
adultos.

Zidovudina presenta una buena absorción intestinal. La biodisponibilidad fue del 60-74% a
todos los niveles estudiados, con una media del 65%. Las CSSmax fueron 4,45 M (1,19
g/ml) tras la administración de una dosis de 120 mg de Zidovudina (en solución)/m2 y 7,7
M (2,06 g/ml) con dosis de 180 mg/m2 de área de superficie corporal.

La administración a niños de dosis de 180 mg/m2 cuatro veces al día dió lugar a un
comportamiento sistémico similar (AUC a las 24 horas = 40,0 hM ó 10,7 hg/ml) al de
dosis de 200 mg seis veces al día en adultos (40,7 hM ó 10,9 hg/ml).

Los datos recogidos tras la administración de Zidovudina intravenosa indican que la
semivida plasmática terminal y el aclaramiento corporal total fueron 1,5 h y 30,9 ml/min/kg
respectivamente. El principal metabolito es el 5′-glucurónido. Después de la administración
intravenosa, el 29% de la dosis administrada se recuperó inalterada por la orina y el 45% se
excretó como derivado glucurónido. La secreción tubular fue significativa como se deduce
del valor del aclaramiento renal de Zidovudina que excede ampliamente el aclaramiento de
creatinina.

Los datos limitados disponibles sobre la farmacocinética en neonatos y niños pequeños
indican que la glucuronidación de Zidovudina está reducida, con el consecuente incremento
en la biodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niños
menores de 14 días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada en
adultos.

Distribución
En adultos, la media de la relación entre la concentración de Zidovudina en el fluído
cerebroespinal/concentración en plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de
2-4 horas después de la administración de la dosis.
Los datos que indican que Zidovudina atraviesa la placenta y que aparece en el líquido
amniótico y sangre fetal, son limitados. También se ha detectado Zidovudina en el semen.

En niños, la media de la relación de la concentración de Zidovudina en el fluído
cerebroespinal/plasma presenta valores entre 0,52 y 0,85, determinados 0,5 a 4 horas
después de la dosificación. Cuando se determinó esta relación durante la terapia
intravenosa, entre 1-5 horas después de una infusión de 1 hora, alcanzó un valor de 0,87.
Durante la infusión intravenosa contínua, la media de la relación de la concentración en el
fluído cerebroespinal/plasma en el estado de equilibrio fue 0,24.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34-38%). No se han previsto
interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

5.3. Datos preclinicos de seguridad

Mutagenicidad
No se ha observado evidencia de mutagenicidad en el test de Ames. Sin embargo,
Zidovudina fue débilmente mutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positiva
en las pruebas de transformación celular in vitro. Los efectos clastogénicos (lesiones
cromosómicas) se observaron en los estudios in vitro en linfocitos humanos y en estudios in
vivo de micronúcleos, con dosis repetidas por vía oral, en ratas y ratones. Un estudio
citogenético in vivo en ratas no mostró daño cromosómico. Un estudio de los linfocitos en
la sangre periférica de 11 pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de daño
cromosómico en aquellos que habían recibido Zidovudina, en comparación con los que no
la habían recibido.

Carcinogenicidad
Se administró Zidovudina por vía oral en tres niveles de dosis a grupos separados de
ratones y ratas (60 hembras y 60 machos en cada grupo). Las dosis iniciales únicas diarias
fueron 30, 60 y 120 mg/kg/día y 80, 220 y 600 mg/kg/día en ratones y ratas
respectivamente. Las dosis en ratones se redujeron a 20, 30 y 40 mg/kg/día después del día
90 debido a la aparición de anemia relacionada con el tratamiento, mientras que en ratas
sólo se redujo la dosis más alta (a 450 y 300 mg/kg/día en los días 91 y 279,
respectivamente).
En ratones aparecieron a la dosis más alta 7 neoplasias vaginales (5 carcinomas escamosos,
un papiloma escamoso y un pólipo escamoso) de aparición tardía (después de 19 meses).
En la vagina de un animal tratado con la dosis intermedia apareció un papiloma escamoso
de aparición tardía. A la dosis más baja no se encontraron tumores vaginales.

En ratas, a las dosis más altas aparecieron dos carcinomas vaginales escamosos de
aparición tardía (después de 20 meses). No aparecieron tumores vaginales a las dosis
intermedias o bajas.

No se han observado otros tumores relacionados con el producto en ninguno de los dos
sexos de ninguna de las dos especies.

El valor predictivo de los estudios de carcinogenicidad en roedores para los humanos es
incierto. No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

Teratogenicidad
Ver Embarazo y Lactancia.

Fertilidad
Zidovudina no alteró la fertilidad de machos o hembras en ratas tratadas con dosis orales de
hasta 450 mg/kg/día.

6. DATOS FARMACEUTICOS

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6.1. Lista de excipientes

Almidón de maíz, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sodio, estearato
magnésico.
Cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E-171) y indigotina (E-132)

6.2. Incompatibilidades

Ninguna.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservacion

Conservar por debajo de 30ºC, en lugar seco y protegido de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Zidovudina ratiopharm 100 mg cápsulas se presenta en cápsulas de gelatina dura,
acondicionadas en blister de aluminio/PVC y envasadas en estuches de 60 y 100 cápsulas.

Zidovudina ratiopharm 250 mg cápsulas se presenta en cápsulas de gelatina dura,
acondicionadas en blister de aluminio/PVC y envasadas en estuches de 40 cápsulas.

MINISTERIO
6.6. Instrucciones de uso y manipulacion

No se requieren instrucciones especiales.

6.7. Nombre y domicilio del titular de la autorización de comercialización

ratiopharm España, S.A.
Avda. de Burgos, 16 D, 5ª Planta. 28036 Madrid.

7. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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Zidovudina ratiopharm 100 mg cápsulas: Nº Registro: 62.035
Zidovudina ratiopharm 250 mg cápsulas; Nº Registro: 62.036

8. FECHA DE LA APROBACION/REVISIÓN DEL RCP

Junio, 2000