APROVEL 150MG 28 COMPRIMIDOS

Información completa del medicamento:

Datos generales del medicamento

Principio activo:	SR 47436
Código Nacional:	665083
Código Registro:	97046004
Nombre de presentación:	APROVEL 150MG 28 COMPRIMIDOS
Laboratorio:	SANOFI PHARMA BRISTOL MYERS SQUIBB SNC
Fecha de autorización:	1998-01-01
Estado:	Anulado
Fecha de estado:	2006-08-10

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Prospecto del medicamento

Toda la información del medicamento:

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aprovel, 75 mg, comprimidos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 75 mg de irbesartan.

Excipiente: 15,37 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Blanco o blanquecino, biconvexo y de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y el
número 2771 grabado en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su
tratamiento antihipertensivo (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

La dosis habitual inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día,
con o sin alimentos. Aprovel a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas de
la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio de
la terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de
75 años.

En pacientes no adecuadamente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de Aprovel puede
incrementarse a 300 mg, o añadir otros agentes antihipertensivos. En concreto, la administración
concomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con
Aprovel (ver apartado 4.5).

En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg de
irbesartan una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimiento
recomendada para el tratamiento de la nefropatía. El beneficio renal del uso de Aprovel en estos
pacientes se demostró en dos ensayos clínicos en los que irbesartan se administró junto con otros
fármacos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver apartado 5.1).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función
renal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en hemodiálisis
(ver apartado 4.4).

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia
hepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia
hepática grave.

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Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de
iniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes
ancianos.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de irbesartan en niños y adolescentes ya que no hay
datos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación (ver apartado 6.1).
Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
Periodo de lactancia (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sodio y/o volumen por
tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirse
hipotensión sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis. Estas situaciones
deben corregirse antes de la administración de Aprovel.

Hipertensión renovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o
estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con medicamentos que afectan al
sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia
renal. Aunque este aspecto no se ha observado con Aprovel, puede presentarse un efecto similar con
los antagonistas de los receptores de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y trasplante renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos
de potasio y creatinina cuando Aprovel se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone
de experiencia con la administración de Aprovel en pacientes recientemente sometidos a trasplante
renal.

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía: en un análisis realizado en un ensayo que
incluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartan sobre los eventos
renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos
favorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver apartado 5.1).

Hiperkalemia: como con con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona,
puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con Aprovel, especialmente en presencia de
insuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. En
pacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver apartado 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de litio y Aprovel (ver apartado 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros
vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o
mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no
responden al tratamiento con los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del
sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de Aprovel.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad
del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave
o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II
que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones
con insuficiencia renal aguda.

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Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes
con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de
miocardio o un accidente cerebrovascular.
Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto
irbesartan como los otros antagonistas de la angiotensia son aparentemente menos efectivos en la
reducción de la presión arterial en los sujetos de raza negra, debido posiblemente a que en la población
de raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos (ver apartado 5.1).

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la
Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el
tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar
a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso
durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el
tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes pediátricos: aunque irbesartan se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edades
comprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión de
su uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar los
efectos hipotensores de irbesartan; sin embargo no se han observado interacciones al administrar
Aprovel con con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de los
canales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis
elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el
tratamiento con Aprovel (ver apartado 4.4).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan
sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el uso
concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal
que contengan potasio o de con otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de
potasio (ej: heparina) (ver apartado 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores del enzima conversor de la
angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectos
tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Por lo tanto, esta combinación
no está recomendada(ver apartado 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar un
control riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina II
simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-
2, ácido acetil salicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto
antihipertensivo.
Como con los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA), la administración
concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del
riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un
aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La
combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben
estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del
comienzo de la terapia concomitante y periódicamente después.

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Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazida
no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9
y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o
farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento
metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como
rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la
coadministración de irbesartan.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver apartado 4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del
embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la
ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede
excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el
riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII)
durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se
considere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse
embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de
seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá
interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento
alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad
humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y
toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (ver apartado 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda
realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados
por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia: Aprovel está contraindicado (ver apartado 4.3) durante el periodo de lactancia. Se desconoce
si irbesartan se excreta en la leche humana. Irbesartan se excreta en la leche de ratas lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios del efecto de irbesartan sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartan altere esta
capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento pueden
aparecer mareo o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia
global de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartan (56,2%) y el grupo placebo
(56,5%). La interrupción debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en el
grupo tratado con irbesartan (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversos
no se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración del
tratamiento.

En los pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó
hipotensión ortostática y mareo ortostático en el 0,5% (poco frecuentes) de los pacientes siendo
superior al grupo placebo.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frente
a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartan. Los términos marcados con un asterisco (*)

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se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en > 2% de los pacientes
diabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores al
grupo placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia,
en: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Exploraciones complementarias:
Muy frecuentes: se observó hiperkalemia* más frecuentemente en los pacientes diabéticos tratados
con irbesartan que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con
microalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia ( 5,5 mEq/l) en
el 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartan y en el 22% de los
pacientes del grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria
franca e insuficiencia renal crónica, se observó hiperkalemia ( 5,5 mEq/l) en el
46,3% de los pacientes tratados con irbesartan y en el 26,3% de los pacientes del
grupo placebo.
Frecuentes: en los pacientes tratados con irbesartan se observaron incrementos significativos
(1,7%) de creatina-cinasa plasmática. Ninguno de estos incrementos fue asociado
con alteraciones musculoesqueléticas clínicas.
Se ha observado un descenso de los niveles de hemoglobina*, que no fue
clínicamente significativo, en el 1,7% (frecuentes) de los pacientes hipertensos con
nefropatía diabética avanzada tratados con irbesartan.

Trastornos cardíacos:
Poco frecuentes: taquicardia

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: mareo, mareo ortostático*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Poco frecuentes: tos

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes: náuseas/vómitos
Poco frecuentes: diarrea, dispepsia/pirosis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuentes: dolor musculoesquelético*

Trastornos vasculares:
Frecuentes: hipotensión ortostática*
Poco frecuentes: rubor

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Frecuentes: fatiga
Poco frecuentes: dolor torácico.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuentes: disfunción sexual

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante la experiencia
post-comercialización; no se conoce su frecuencia ya que se derivan de notificaciones
espontáneas:

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Trastornos del sistema nervioso:
Cefalea

Trastornos del oído y del laberinto:
Tinnitus

Trastornos gastrointestinales:
Disgeusia

Trastornos renales y urinarios:
Insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver apartado 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Vasculitis leucocitoclástica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Artralgia, mialgia (en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos elevados de creatina-
cinasa), calambres musculares

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Hiperkalemia

Trastornos del sistema inmunológico:
Reacciones de hipersensibilidad como angioedema, rash y urticaria

Trastornos hepatobiliares:
Hepatitis, anomalías en la función hepática

Pacientes pediátricos: en un ensayo aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescentes
hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversas
durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%), hipotensión (2,2%),
mareo (1,9%), tos (0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, las
anormalidades de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los niveles de
creatinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló
toxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una
sobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de información específica para el tratamiento
de la sobredosis con Aprovel. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser
sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico.
El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartan no se elimina
por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina-II, monofármacos.
Código ATC: C09C A04.

Mecanismo de acción: Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II
(tipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por
el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo
selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasmáticos

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de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Los
niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan
en monoterapia. Irbesartan no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y
que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación
metabólica para ser activo.

Eficacia clínica:

Hipertensión
Irbesartan reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminución
de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una
meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión
arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un
promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo.
La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración y
el efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la
reducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido
a las dosis recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma
respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas.
El efecto reductor de la presión arterial con Aprovel es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el
efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se
mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial
retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote.
El efecto reductor sobre la presión arterial de irbesartan y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En
pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartan en monoterapia, la combinación con una
dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presión
arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).
La eficacia de Aprovel no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con con otros medicamentos
antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza
negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartan notablemente inferior. Cuando irbesartan se
administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la
respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca.
No se han observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción
urinaria de ácido úrico.

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo
(diabetes, historia familiar de hipertensión) conedades comprendidas entre 6 y 16 años la reducción de
la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartan de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y
4,5 mg/kg (alta). Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presión
arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de
11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 3,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias
significativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial
diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosis
media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes
fueron realeatorizados, bien al medicamento o al placebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la
PADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartan,
la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver apartado 4.2).

Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía
El ensayo IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) demostró que irbesartan reduce la progresión
de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es un
ensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon Aprovel, amlodipino y
placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de Aprovel sobre la progresión de
la nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2,
proteinuria 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se les
ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de Aprovel, desde 2,5 mg
hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los

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pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes,
alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido 135/85 mm Hg o una
reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg.
El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un
76% y 78% en los grupos tratados con irbesartan y amlodipino, respectivamente. Irbesartan redujo
significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de los
niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa.

Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartan presentó alguno de los eventos de
la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con
amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23%
de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron los
componentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre la
mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción del
ERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad,
duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción de
albúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni
en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un
26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observaron
diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos
cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia de
infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no
fatal en varones en el grupo tratado con irbesartan frente al grupo placebo. Asimismo, se observó un
incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal y de ictus en mujeres tratadas con
irbesartan frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia
cardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estos
hallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with
Type 2 Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartan retrasa la progresión a
proteinuria franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, doble
ciego, controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria
(30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de Aprovel sobre la progresión a proteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/día, y un incremento de la tasa de
excreción de albúmina en orina de, al menos, un 30% sobre el nivel basal). El objetivo de presión
arterial predefinido fue 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asociaron otros fármacos
antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II, calcio
antagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una
presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartan
300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartan (9,7%) presentó
proteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70%
frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG)
durante los tres primeros meses de tratamiento. El enlentecimiento en la progresión a proteinuria
franca fue evidente a los tres meses del inicio del tratamiento y continuó durante el seguimiento de
2 años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg de Aprovel (34%) que en el grupo placebo (21%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, irbesartan se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta
demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no
modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartan. La fijación a las proteínas plasmáticas
es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El
volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan

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marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan
inalterado. Irbesartan se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación.
El principal metabolito circulante es el irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios
in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el
isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a
600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada), se observó un
incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo.
La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral. El
aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de
eliminación terminal de irbesartan es de 11-15 horas. La concentración plasmática en estado
estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de
la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de
irbesartan (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartan algo más elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la semivida y en la acumulación de irbesartan. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos ( 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en pacientes ancianos.

Irbesartan y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV
de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el
resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado.

La farmacocinética de irbesartan ha sido evaluada en 23 niños hipertensos tras la administración de
una dosis única diaria y de dosis múltiples diarias de irbesartan (2 mg/kg) hasta un máximo de 150 mg
al día durante 4 semanas. De estos 23 niños, 21 fueron evaluados para comparar su farmacocinética
con la de adultos (doce niños eran mayores de 12 años, nueve niños tenían entre 6 y 12 años). Los
resultados mostraron que los valores de Cmax, AUC y los niveles de aclaramiento eran comparables a
los observados en pacientes adultos que recibieron 150 mg diarios de irbesartan. Con la administración
repetida de una sola dosis diaria, se observó una acumulación plasmática limitada de irbesartan (18%).

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente
en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por
hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican
significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en
pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente
significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan ( 250 mg/kg/día en
ratas y 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos
(eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores ( 500 mg/kg/día) en la rata y el
macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión
tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados
como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la
perfusión renal. Además, irbesartan induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en
ratas con 90 mg/kg/día, en macacos con 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron
relacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos,
la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

10
Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento
de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se
resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que
producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos
teratogénicos en rata o conejo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Sílice coloidal hidratada
Almidón de maiz pregelatinizado
Poloxamer 188

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Caja de 14 comprimidos: 1 blíster de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDC
Caja de 28 comprimidos: 2 blísters de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDC
Caja de 56 comprimidos: 4 blísters de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDC
Caja de 98 comprimidos: 7 blísters de 14 comprimidos de Aluminio/PVC/PVDC
Caja de 56 x 1 comprimidos: 7 blísters con 8×1 comprimido en cada blíster precortado unidosis de
Aluminio/PVC/PVDC

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC
174 avenue de France
F-75013 Paris – Francia

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/046/001-003
EU/1/97/046/010
EU/1/97/046/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 Agosto 1997
Fecha de la última renovación: 27 Agosto 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea
del Medicamento (EMEA) https://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aprovel, 150 mg, comprimidos.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de irbesartan.

Excipiente: 30,75 mg de lactosa monohidrato por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.
Blanco o blanquecino, biconvexo y de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y el
número 2772 grabado en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su
tratamiento antihipertensivo (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

13
Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de
iniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes
ancianos.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de irbesartan en niños y adolescentes ya que no hay
datos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Litio: no se recomienda la combinación de litio y Aprovel (ver apartado 4.5).

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Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes
con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de
miocardio o un accidente cerebrovascular.
Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto
irbesartan como los otros antagonistas de la angiotensia son aparentemente menos efectivos en la
reducción de la presión arterial en los sujetos de raza negra, debido posiblemente a que en la población
de raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos (ver apartado 5.1).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

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Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazida
no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9
y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o
farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento
metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como
rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la
coadministración de irbesartan.

4.6 Embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

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se refieren a las reacciones adversas que fueron adicionalmente notificadas en > 2% de los pacientes
diabéticos hipertensos con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca, y que fueron superiores al
grupo placebo.